新輔助與輔助治療的臨床研究進(jìn)展

新輔助與輔助治療的臨床研究進(jìn)展

乳腺癌是一種全身疾病，早期可廣泛傳播。在術(shù)后的系統(tǒng)輔助治療中，可以去除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的微轉(zhuǎn)移灶，提高患者的無(wú)病生存率和總生存率。新輔助化療又稱術(shù)前化療、首次化療和誘導(dǎo)化療,是在指局部治療前(手術(shù)或放療)進(jìn)行的化學(xué)藥物治療。本文對(duì)近幾年來(lái)新輔助化療在臨床的發(fā)展進(jìn)行綜述和探討。1聯(lián)合化療措施Gunduz等在動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn),切除乳腺癌原發(fā)病灶后,其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)增高。Fisher等也發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除后外周血循環(huán)中生長(zhǎng)因子的水平增高,從而促進(jìn)了轉(zhuǎn)移腫瘤的快速增長(zhǎng);而術(shù)前應(yīng)用環(huán)磷酰胺(CTX)可阻斷轉(zhuǎn)移灶增殖活性的增加,從而有效抑制殘存腫瘤的生長(zhǎng)。Brock等在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)了術(shù)前使用細(xì)胞毒性藥物可提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率。因此在手術(shù)前微小轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞尚未出現(xiàn)加速增殖狀態(tài)時(shí),即開(kāi)始給予全身的藥物治療(新輔助化療),可以防止微小轉(zhuǎn)移病灶的癌細(xì)胞出現(xiàn)加速增殖。Goldie-Coldman假說(shuō)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的耐藥性源于其基因的自發(fā)突變,耐藥細(xì)胞的數(shù)量隨腫瘤細(xì)胞總體數(shù)量的增多而增加。據(jù)此假說(shuō)推理:盡可能早地使用無(wú)交叉耐藥的聯(lián)合化療方案,減小原發(fā)癌灶中腫瘤細(xì)胞的總體數(shù)量可使腫瘤發(fā)生耐藥的概率降至最低限度。這兩種假說(shuō)是相互統(tǒng)一的,采用適當(dāng)?shù)男g(shù)前治療不僅可以遏制腫瘤的增長(zhǎng),而且能及時(shí)防止耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生,這為新輔助化療奠定了理論基礎(chǔ)。2早期臨床試驗(yàn)2.1新輔助化療方案療效評(píng)價(jià)早期的一些非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示腫塊較大的可手術(shù)或者不可手術(shù)的乳腺癌患者經(jīng)過(guò)新輔助治療可達(dá)到較高的臨床緩解率,部分患者獲得保乳機(jī)會(huì)。不同的新輔助化療方案臨床試驗(yàn)報(bào)道臨床完全緩解率為17%~66%,病理完全緩解率(pCR)為4%~30%[6~9]。但是,這些臨床試驗(yàn)樣本量較小,非隨機(jī)性,入組的病例分期不同,并采用了不同的聯(lián)合化療方案,較難得到有意義的結(jié)論,隨后大樣本量的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在多個(gè)研究中心中進(jìn)行。2.2新輔助化療的優(yōu)勢(shì)早期的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了相同方案在新輔助化療和術(shù)后輔助化療間的療效,主要觀察終點(diǎn)是無(wú)病生存率(DFS)和總生存率(OS)。NSABPB-18[10~12]是其中的一個(gè)重要的臨床試驗(yàn),1523例T1~3N0~1M0患者隨機(jī)分成多柔比星+環(huán)磷酰胺(AC)×4后手術(shù)組和手術(shù)后AC×4化療組,結(jié)果顯示接受新輔助化療組的保乳率顯著高于輔助化療組(67%vs.60%,P=0.002)。16年的隨訪結(jié)果顯示兩組DFS(P=0.27),OS(P=0.90)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而達(dá)到pCR者比未達(dá)到pCR患者具有較佳的DFS(75%vs.52%,P<0.0001)和OS(86%vs.66%,P<0.0001)。另一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)———EORTC10902試驗(yàn)采用4個(gè)周期新輔助氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺(FEC)方案,在經(jīng)過(guò)56個(gè)月中位隨訪后,兩組在OS(P=0.38),無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(P=0.27),局部復(fù)發(fā)率(P=0.61)方面均無(wú)顯著性差異,同樣達(dá)到pCR者具有生存優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)包括了3946例患者、9項(xiàng)隨機(jī)研究的Meta分析顯示新輔助化療組和同樣方案的輔助化療組在死亡率(RR=1.00,95%CI:0.90~1.12)、疾病進(jìn)展率(RR=0.94,95%CI:0.83~1.06),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(RR=0.94,95%CI:0.83~1.06)上并沒(méi)有顯著性差異,新輔助化療的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在保乳手術(shù)比例上。從這些早期的臨床試驗(yàn)我們可以得出:新輔助化療至少是同常規(guī)輔助化療等效的,其通過(guò)降低腫瘤分期可以達(dá)到更高的保乳率,同時(shí)達(dá)到病理完全緩解的患者具有較好的預(yù)后(DFS和OS),因此在新一代的臨床研究目標(biāo)主要集中在pCR的提高上,通過(guò)加入新的抗癌藥物、分子靶向治療藥物、不同給藥模式以及延長(zhǎng)化療周期等以求進(jìn)一步提高pCR。3新科技同源化療的隨機(jī)試驗(yàn)新一代新輔助臨床試驗(yàn)進(jìn)行了不同聯(lián)合化療方案的比較,并以腫瘤病理完全緩解率(pCR)作為評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)。3.1accog試驗(yàn)NSABPB-27試驗(yàn)將2411例可手術(shù)的乳腺癌患者隨機(jī)分成三組:AC×4→手術(shù)、AC×4→多西他賽(Doctaxel,D)×4→手術(shù)和AC×4→手術(shù)→D×4。結(jié)果顯示AC-D組比新輔助化療僅用AC者,提高了臨床緩解率(cRR)(91%vs.85%,P<0.001),臨床完全緩解率(cCR)(64%vs.40%,P<0.001)和pCR(13.7%vs.25.6%,P<0.001)。但是8年隨訪結(jié)果顯示新輔助AC組與AC-D組相比,DFS(P=0.29)和OS(P=0.46)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Aberdeen試驗(yàn)[17~19]是在4周期環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星和強(qiáng)的松(CVAP)×4后,達(dá)到臨床緩解者隨機(jī)分成D×4或者繼續(xù)CVAP×4,未達(dá)到者改用D×4。結(jié)果顯示在達(dá)到緩解者中,CVAP×4→D×4組比CVAP×8提高了cRR(94%vs.66%,P=0.001)、pCR(34%vs.16%,P=0.04)和保乳治療(BCT)(67%vs.48%,P=0.01),5年DFS(90%vs.72%,P=0.04)和OS(97%vs.78%,P=0.04)均是CVAP×4→D×4優(yōu)于CVAP×8,而且在CVAP×4后未達(dá)到緩解的患者改用D后cRR為47%(CR為11%,PR為36%)。GEPAR-DUO也顯示了4周期AC每3周一次(q3w)序貫4周期Dq3w比4周期AD方案每2周一次(q2w)具有更高的cRR(85.0%vs.75.2%,P<0.001),pCR(14.3%vs.7.0%,P<0.001)和BCT(63.4%vs.58.1%,P=0.05)。以上臨床試驗(yàn)顯示新輔助化療中加入紫杉類可以明顯提高pCR,并且一些試驗(yàn)報(bào)道提高了DFS和OS,這些試驗(yàn)均是序貫使用紫杉類。而ACCOG試驗(yàn)采用多柔比星+多西他賽(AD)與AC方案作為新輔助化療,隨訪32個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD和AC組在客觀緩解率(61%vs.70%),cCR(17%vs.20%)和BCT(20%vs.20%),pCR(24%vs.21%)和復(fù)發(fā)率(31%vs.25%)均無(wú)顯著性差異。這提示紫杉類藥物整合的化療方案應(yīng)該作為一個(gè)整體評(píng)價(jià),需考慮不同藥物間可能具有不同程度的協(xié)同效應(yīng)。3.2fac方案的比較和序貫12周期紫杉醇pAGO試驗(yàn)是將631例患者隨機(jī)分成表柔比星(E)q2w序貫紫杉醇(P)q2w(ddE×3→ddP×3)和4周期表柔比星+紫杉醇(EP)q3w后行手術(shù)治療,術(shù)后兩組均再給予環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶(CMF)×3。結(jié)果顯示ddE→ddP組比EP組具有更高的pCR(18%vs.10%,P=0.03)和BCT(66%vs.55%,P=0.016),55個(gè)月隨訪結(jié)果提示ddE→ddP組比EP組提高了DFS(3年DFS為76%vs.68%,5年為70%vs.59%,P<0.05)及OS(3年OS為90%vs.85%,5年為83%vs.77%,P<0.05)。Green等比較了在FAC方案后序貫12周期紫杉醇(P)每周或每3周的療效,結(jié)果顯示每周方案具有更高的pCR(28.2%vs.15.7%,P=0.02)和BCT(P=0.05)。這兩個(gè)臨床試驗(yàn)說(shuō)明了采用密集劑量療法可以進(jìn)一步提高pCR。3.3gepar-t區(qū)域選擇最合適的新輔助化療給藥周期一直沒(méi)有定論。ABCSG-14試驗(yàn)顯示6周期表柔比星+多西他賽(ED)比3周期ED提高了pCR(18.6%vs.7.7%,P=0.0045),提示延長(zhǎng)化療周期可提高pCR。GEPAR-TRIO試驗(yàn)將2050例患者在接受多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺(TAC)×2后達(dá)到臨床緩解者隨機(jī)分成TAC×4或TAC×6,無(wú)緩解者分成TAC×4或長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱(NX)×4。初步關(guān)于627例在TAC×2后無(wú)緩解者的報(bào)道顯示TAC×4和NX×4組的pCR均很低(7%vs.6%),而TAC×2達(dá)到緩解者的分組未有報(bào)道。3.4分子靶向藥物在新輔助化療中的應(yīng)用人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(humanepidermalgrowthreceptor-2,HER-2)是表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)家族中的一員,其在15%~30%新發(fā)乳腺癌中過(guò)度表達(dá)。赫塞汀(herceptin,H)是人源化HER-2胞外受體的單克隆抗體,HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中,其化療聯(lián)合比單用化療能提高疾病緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。赫塞汀在HER-2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療中也顯示了巨大的治療潛能[29~31]。在新輔助化療中,紫杉類序貫或聯(lián)合赫塞汀的pCR在18%~47%[32~35]。Buzdar等比較了新輔助紫杉醇(P)×4→FEC×4和同樣化療方案中加入每周赫塞汀(H)的療效,在入組42例患者后未使用赫塞汀組中止入組,因加入赫塞汀具有顯著高的pCR(65.2%vs.26.3%,P=0.016),而后再入赫塞汀組的22例pCR達(dá)到54.5%。經(jīng)過(guò)47.6個(gè)月隨訪,加入赫塞汀組DFS明顯改善(P=0.04)。這些結(jié)果提示HER-2過(guò)表達(dá)的患者在新輔助化療中加入分子靶向藥物可以較大程度提高pCR,進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。除了赫塞汀外,lapatinib、bevacizumab也在臨床研究中,Makhoul等觀察到預(yù)后較差的乳腺癌新輔助化療加入bevacizumab后能提高pCR,更多試驗(yàn)的結(jié)果將進(jìn)一步明確分子靶向藥物在新輔助化療中的地位。4pcr與乳腺癌亞型的關(guān)系在幾個(gè)大型的臨床試驗(yàn)中對(duì)pCR的定義不同,目前主要有三種:(1)乳腺原發(fā)灶及腋下淋巴結(jié)未檢測(cè)到惡性腫瘤細(xì)胞;(2)乳腺原發(fā)灶(允許有DCIS)及腋下淋巴結(jié)未檢測(cè)到浸潤(rùn)性癌灶;(3)乳腺原發(fā)灶中未檢測(cè)到浸潤(rùn)性癌灶。Mazouni等比較了殘留DCIS與未殘留者的兩種pCR在OS及DFS上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此支持將殘留DCIS定義為pCR。以上多個(gè)臨床研究證明達(dá)到pCR患者比未達(dá)到pCR患者具有更好的預(yù)后(DFS和OS),但是AGO試驗(yàn)55個(gè)月隨訪的生存分析中,無(wú)論單因素和多因素分析pCR與非pCR者在DFS和OS上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此,對(duì)于真正從新輔助化療中獲得生存優(yōu)勢(shì)的可能不一定都是達(dá)到pCR的患者,而還需考慮不同生物學(xué)行為的乳腺癌亞型。Kaufmann等比較了幾個(gè)較大臨床試驗(yàn),提示ER缺失/陰性、高級(jí)別分化、增殖指數(shù)高的腫瘤均具有較高的pCR和臨床緩解率,但是卻具有更高的復(fù)發(fā)率。根據(jù)基因表達(dá)不同,Lisa等將乳腺癌分成HER-2+/ER-型、基底細(xì)胞樣型(basal-like)和腺腔上皮細(xì)胞型(luminal),HER-2+/ER-和基底細(xì)胞樣型比腺腔上皮細(xì)胞型更容易達(dá)到pCR(P<0.0001和P=0.01),但是兩者預(yù)后卻較差,因此對(duì)于新輔助化療的反應(yīng)性(pCR)和療效(OS)關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。個(gè)體對(duì)新輔助化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)及進(jìn)一步預(yù)后預(yù)測(cè),目前仍缺乏較為敏感的病理學(xué)指標(biāo)或者分子標(biāo)記物,因