重癥感染的抗生素治療策略

重癥感染的抗生素治療策略南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院ICU王妍流行病學(xué)危險(xiǎn)因素感染途徑感染病原體臨床表現(xiàn)治療內(nèi)容簡(jiǎn)介膿毒病sepsis

SIRS

重癥膿毒病

Severesepsis膿毒性休克

Septicschock合并2項(xiàng)或以上：T:>38℃或<36℃HR:>90次/分R:>20次/分，或PaCO2<32mmHgWBC>12×109/L或<4×109/L或幼稚白細(xì)胞>10%合并2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：低氧血癥；少尿；血lac>2.4mmol/L；PLT<100×109/L，纖維蛋白原正常；神志興奮或嗜睡；FBG>6.4mmol/L；在sepsis基礎(chǔ)上休克，且無容量不足證據(jù)，SBP<90mmHg或較原血壓降低40mmHg感染SIRS、膿毒癥與感染、傷病的相互關(guān)系SeveresepsisSeveresepsisMODS一、流行病學(xué)發(fā)病率：美國(guó)：75萬例/年；全球：1800萬人/年；

＝心肌梗死發(fā)病率病死率：20%～63%；

每天大約有1400人死于嚴(yán)重感染費(fèi)用：美國(guó)：167億美元/年歐洲：94億美元/年二、危險(xiǎn)因素宿主因素－Hostfactor

免疫缺陷－Immunocompromized

病情危重－Criticallyill

病原體因素－Pathogenfactors

高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganismsHAZARDSINTHEICU

三、感染途徑：內(nèi)源性、外源性MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54四、感染病原體

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌Methicillin-ResistantSaureus01020304050601989199119931995199719992001YearPercentResistance

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.中樞神經(jīng)系統(tǒng)－CNS肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎－HAP

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎－VAP菌血癥－Bacteremia嚴(yán)重軟組織感染－Severesofttissue……五、臨床表現(xiàn)六、治療策略（一）.明確感染部位：

積極尋找感染源！

血尿痰液腦脊液引流液傷口糞便胸水腹水使用抗生素之前培養(yǎng)反復(fù)培養(yǎng)導(dǎo)管其他分泌物（二）、去除感染源：膿腫或局部感染灶的引流感染壞死組織的清創(chuàng)潛在感染器械的去除即將發(fā)生感染的微生物污染源的去除措施：（三）、器官功能監(jiān)測(cè)及管理循環(huán)系統(tǒng)RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73呼吸系統(tǒng)：微循環(huán)：腎功能：CVVH凝血功能：肝功能神經(jīng)系統(tǒng)血糖……

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防

抗生素治療時(shí)機(jī)：

重癥感染應(yīng)在入ICU1h內(nèi)使用抗生素！

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防PK/PD理論如何正確用藥？血藥濃度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE抗生素分類濃度依賴性：

氨基糖甙類喹諾酮類甲硝唑兩性霉素B 時(shí)間依賴性：?-內(nèi)酰胺類林可霉素大環(huán)內(nèi)酯類萬古霉素磺胺類Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30T>MIC（TaM）>給藥間隔的40-60％增加給藥濃度！血藥濃度001224110MIC濃度依賴性抗生素Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30時(shí)間依賴性抗生素增加給藥次數(shù)T>MIC（TaM）>給藥間隔的40-60％100.010.01.0MIC

g/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時(shí)間依賴性抗生素延長(zhǎng)給藥時(shí)間

（四）、積極抗生素治療何時(shí)使用怎樣使用如何選擇：充分治療？治療療程？單一vs聯(lián)合？真菌或其他特殊病原體？多藥耐藥：機(jī)理、治療、預(yù)防充分治療起始不適當(dāng)治療的定義抗生素不能覆蓋感染致病菌。致病菌對(duì)抗生素耐藥。劑量不足。進(jìn)一步考慮：需要聯(lián)合用藥時(shí)，而未使用。1KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.2IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.如果得到下列微生物學(xué)結(jié)果，則認(rèn)為起始治療是不適當(dāng)?shù)模篈dequacyofEarlyEmpiricAntibioticTreatmentandSurvivalinSevereSepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrialRodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288157centersinNorthAmerica2634patientsRodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288Results:EffectofadequacyofempirictherapyonmortalityKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJResp

CritCareMed1997;156:196-200.0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Harbarth,2003InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapy早期：－－充分“廣”（經(jīng)驗(yàn)性）

細(xì)菌（G＋、G－）、

真菌、

病毒

MDR？局部流行病學(xué)資料危險(xiǎn)因素

組織滲透性毒副作用2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）

30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388

經(jīng)驗(yàn)性治療

－－HAP、VAP、HCAP（晚發(fā)、有感染MDR病原體的危險(xiǎn)因素，包括不同的疾病嚴(yán)重度）的患者可能的病原體聯(lián)合抗生素治療*表3中的病原體以及MDR病原體綠膿桿菌肺炎克雷白桿菌（ESBL+）**不動(dòng)桿菌**MRSA嗜肺軍團(tuán)菌抗假單孢菌頭孢類（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗假單孢菌碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（派拉西林/他唑巴坦）聯(lián)合抗假單孢菌氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖甙類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）聯(lián)合利奈唑胺或萬古霉素***真菌感染

急性腎功能衰竭Gram’s陰性菌感染膿毒癥高齡病人顱腦外傷應(yīng)用廣譜抗生素惡性腫瘤燒傷病人多發(fā)創(chuàng)傷接受糖皮質(zhì)激素治療器官移植糖尿病機(jī)械通氣腸外營(yíng)養(yǎng)深靜脈置管胃腸道手術(shù)（尤多次手術(shù)）腹膜炎或腹腔膿腫深部真菌定植與感染的危險(xiǎn)因素經(jīng)驗(yàn)性早期治療的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)積極的抗細(xì)菌治療無反應(yīng)；伴有多器官功能不全或DIC的發(fā)生；伴有發(fā)燒>38.5℃或低體溫<36℃；或不明原因的較長(zhǎng)時(shí)間的低血壓(收縮壓<80mmHg，>2h)，且對(duì)容量復(fù)蘇無反應(yīng)；高危病人同時(shí)在≥兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌、菌絲；血、無菌體液培養(yǎng)得到陽性結(jié)果；高危病人發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎(眼底檢查有白色毛狀滲出物)特殊病原體：支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核、病毒……48-72h后：充分準(zhǔn)

（目標(biāo)性）據(jù)藥敏結(jié)果、臨床治療效果降階梯治療

減少耐藥減少費(fèi)用

治療時(shí)間VAP的短療程治療前瞻性,多中心、隨機(jī)研究：初始恰當(dāng)治療前提下，8天(n=197)vs15天(n=204)治療的臨床效果結(jié)論：28天病死率、復(fù)發(fā)率相似短程治療組：不用抗菌藥物時(shí)間長(zhǎng)(p<0.001)；

再感染者M(jìn)DR病原體少；

(42.1%vs.62%,p=0.04)

非發(fā)酵菌感染的細(xì)菌學(xué)失敗率高

(40.6%vs.25.4%,p=0.06)－Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.051015202530354045ABTCFD%MicroFailNF8DAYS15DAYS推薦：7-10d對(duì)感染灶未清除、或免疫缺陷者適當(dāng)延長(zhǎng)聯(lián)合vs單用聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用－－銅綠假單孢菌菌血癥，死亡率低補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？?-內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64隨機(jī)研究,非中性粒細(xì)胞缺乏者,7586病人結(jié)論：無差異－－病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性

（聯(lián)合：OR=0.87；單藥：0.86）在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(shì)(426病人)

單藥治療復(fù)合感染少

(OR=0.79,NS)

聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多(單藥：OR=0.36)

聯(lián)合用藥的價(jià)值有限----Pauletal.BMJ2004;328:668.是氨基糖苷類的問題嗎？肺臟穿透性差未達(dá)到最大有效劑量pH低時(shí)活性不佳腎臟毒性限制其應(yīng)用其它聯(lián)合：?－內(nèi)酰胺類＋喹諾酮類？？沒有證據(jù)表明,聯(lián)合使用抗生素比單一抗生素更為有效。如果綠膿桿菌肺炎明確，推薦采用聯(lián)合治療，主要是因?yàn)閱嗡幹委熌退幇l(fā)生率很高。雖然聯(lián)合治療不一定能預(yù)防耐藥發(fā)生，但聯(lián)合治療主要是為了避免不合理以及無效治療（II類證據(jù)）。對(duì)中性粒細(xì)胞減少者推薦聯(lián)合治療。－－ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388MDR病原體MDR病原體：對(duì)三類或三類以上的抗生素耐藥的病原菌。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制產(chǎn)生各種滅活酶有關(guān)抗菌藥物主要細(xì)菌

β－內(nèi)酰胺酶β－內(nèi)酰胺類GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷類GNR、葡萄球菌、腸球菌氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素GNR、葡萄球菌作用靶位改變

PBPs改變?chǔ)拢瓋?nèi)酰胺類MRS、PRSPDNA螺旋酶改變喹諾酮類GNRRNA多聚酶改變利福平GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬合成D丙氨酸D乳萬古霉素VRE

酸酶泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng)四環(huán)素/喹諾酮類GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少喹諾酮類GNR、生物被膜形成銅綠、表葡、大腸埃希菌結(jié)構(gòu)分類功能分類名稱 來源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 絲氨酸-LamC1 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶質(zhì)粒青霉素類＋ G+菌中青霉素酶（PC1）

2b 廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-1，2、SHV-1

頭孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/單環(huán)

2br 耐酶抑制劑廣譜酶質(zhì)粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧芐青霉素酶質(zhì)粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羥芐西林BRO-1,-22e 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素＋ 頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase2f 非金屬碳青霉烯酶染色體PC/頭孢菌素＋I(xiàn)MI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶質(zhì)粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色體青霉素－ Zinc-LamB3 金屬酶染色體全部B內(nèi)酰胺類－ IMP-1,CcrA,L-1?-

內(nèi)酰胺酶分類及其特性G-產(chǎn)生

大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、其他腸桿菌科菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌…Bush類2b組>100種以上底物親和性不同TEM,SHV,CTX，ToHo1，ToHo2等質(zhì)粒介導(dǎo)，可傳播；對(duì)所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥；被酶抑制劑所抑制，碳青霉烯類敏感；ExtendedSpectrum?-Lactamases(ESBLs)G-產(chǎn)生：

銅綠假單胞菌、腸桿菌屬(陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌)、弗勞地枸櫞酸桿菌屬吲哚陽性變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、變形桿菌、摩根摩根菌、普羅威登斯菌Bush分類1組（c類）；分為：染色體介導(dǎo)－－誘導(dǎo)型、去阻遏持續(xù)高產(chǎn)型質(zhì)粒型（可傳播）；

AmpC酶（頭孢菌素酶）染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)基因阻遏子細(xì)菌DNA

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被暫時(shí)去抑制

-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)誘導(dǎo)型：－內(nèi)酰胺類抗生素

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被抑制敏感菌株暫時(shí)失活的基因阻遏子染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)ampD基因發(fā)生突變細(xì)菌DNA

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產(chǎn)

-內(nèi)酰胺酶突變結(jié)構(gòu)型:能水解青霉素類，一代、二代和三代頭孢菌素類和單環(huán)類，不被克拉維酸抑制；

四代頭孢菌素(馬斯平)、碳青霉烯類抗生素敏感

AmpC酶（頭孢菌素酶）如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報(bào)告中判定

高產(chǎn)AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感頭孢吡肟

敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感常見G-細(xì)菌耐藥機(jī)制及對(duì)策大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、沙雷氏菌：質(zhì)粒介導(dǎo)ESBL（90％）染色體編碼Apmc

頭孢、氨曲南耐藥；碳青霉類敏感質(zhì)粒介導(dǎo)Ampc

膜通透性下降：碳青霉類耐藥避免三代頭孢選擇碳青霉素類或酶抑制劑銅綠假單胞菌：

ESBL、Ampc酶

IMP-1（質(zhì)粒介導(dǎo)）－－－－碳青霉素類耐藥膜孔蛋白降低－－－碳青霉素類耐藥

PBP改變