自身免疫性肝病

自身免疫性肝病

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something自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AutoimmuneHepatitis)（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis)（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎(PrimarySclerosingCholangitis)（PSC）自身免疫性膽管炎(AutoimmuneCholangitits)（AIC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（AIH)是一種累及肝臟的實質(zhì)的慢性進展性炎癥性疾病，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體、高γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)特征性改變以及對免疫抑制治療應(yīng)答為特點。此病女性多見（男女比例為1：4），任何年齡均可發(fā)病。典型病理組織學(xué)特征為界面性肝炎，如未給予有效治療可逐漸發(fā)展為肝硬化，最終導(dǎo)致肝功能失代償引起死亡或需要進行肝臟移植。

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介導(dǎo)的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤

-球蛋白增高自身抗體女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-497一、病因自身免疫性肝炎的病因還不清楚，有以下幾種學(xué)說。1.自身免疫功能異常這是目前比較普遍認同的學(xué)說。AIH患者血清中可以檢測出多種自身抗體，血清中多克隆r-球蛋白水平顯著增高。這些自身免疫現(xiàn)象提示此病的發(fā)生與自身免疫功能障礙有密切關(guān)系。2.遺傳因素AIH有明顯的種族傾向。在北美和西歐人群中，AIH的發(fā)病率較高，在中國、日本等亞洲地區(qū)的人群中相對較低。在歐州國家中，比利時的發(fā)病率低于英國和北歐。本病患者的家族成員中，AIH相關(guān)的自身抗體的檢出率高于對照組。HLA抗原與AIH的臨床亞型之間有一定關(guān)系。AIH1型患者多為HLA-DR3和HLA-DR4陽性，分別占50%和40%左右。AIH2型患者中，以HLAB14和HLA-DR3較多見.3.病毒感染AIH的肝組織損傷的病理改變與病毒性慢性活動性肝炎非常相似，往往不易區(qū)別。病毒性肝炎患者可以伴發(fā)自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出現(xiàn)多種自身抗體。自身免疫性肝炎患者的淋巴細胞內(nèi)常見有麻疹病毒基因。有人報告有些親肝病毒(如EB病毒、巨細胞病毒)感染可以誘發(fā)AIH。二、AIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細胞碎屑樣壞死肝細胞玫瑰花樣改變小膽管病變AIH-InterfacehepatitisAIH-Plasmacellinfiltration4.藥物因素一些藥物作為一種半抗原，進人人體后，與體內(nèi)組織中的某種蛋白質(zhì)結(jié)合而形成復(fù)合物，后者即可成為抗原，與自身組織產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體而發(fā)生自身免疫反應(yīng)，誘發(fā)組織的損傷.三、AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗肝特異性細胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）ANAANA：是AIH最常見的自身抗體之一，約有75％的I型AIH患者（單獨陽性13％，和SMA同時陽性54％）。迄今還沒有哪一種肝病特異性ANA被證實對I型AIH有明顯的特異性。此ANA亞型對I型AIH的診斷價值有限。

SMA

SMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和ANA同時陽性54％）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴度較低時．抗F-肌動蛋白抗體陽性對I型AIH有更大的診斷價值SMA靶抗原是肌動蛋白?？笷-肌動蛋白抗體陽性的I型AIH患者往往發(fā)病年齡小，治療效果差。抗肝腎微粒體抗體

(抗LKM1)包括三種亞型，其中抗LKM一1抗體被認為是Ⅱ型AIH的特異性抗體，陽性率為70％一95％抗LKM-1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕。臨床表現(xiàn)較重。并且IgA缺陷抗LKM-1抗體還可見于超過10％的HCV感染患者，有研究表明抗LKM-1抗體高滴度陽性的HCV感染患者應(yīng)用干擾素后病情惡化抗肝特異性細胞質(zhì)I型抗原抗體

（LC-1抗體）是器官特異性而非種屬特異性抗體．在Ⅱ型AIH患者中的陽性率約為30％抗LC-1抗體為Ⅱ型AIH的特異性抗體在Ⅱ型AIH患者的血清中可與抗LKM-1抗體同時存在。也可作為唯一的自身抗體出現(xiàn)該抗體的滴度與疾病的活動度有關(guān)。說明它可能參與了疾病的發(fā)病過程?？箍扇苄愿?胰抗原抗體

（SLA/LP）兩者為同一抗原．是相對分子質(zhì)量為50000的細胞溶質(zhì)分子SLA是AIHⅢ的標(biāo)志性抗體，也是AIH中惟一特異的自身抗體，僅見于AIHⅢ型它與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)．參與了AIH的發(fā)病過程

抗唾液酸糖蛋白受體抗體（ASGP—R抗體）是I型AIH的又一特異性抗體．在I型AIH中的陽性率>8O％ASGP—R主要表達門靜脈周圍的肝細胞表面該抗體與疾病活動度密切相關(guān)．經(jīng)免疫抑制治療后抗體滴度下降．疾病復(fù)發(fā)時又重新出現(xiàn)可作為判斷疾病活動度、監(jiān)測治療反應(yīng)的指標(biāo)抗中性粒細胞核周抗體

（pANCA）pANCA在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標(biāo)，其診斷AIH的特異性和對預(yù)后評價的意義尚不明確。

四、自身免疫性肝炎的亞型分類根據(jù)血清中的自身抗體的不同，現(xiàn)在將AIH分為3種亞型。不過，這種分型方法的臨床意義還有爭議。1.AIH1型2.AIH2型3.AIH3型1.AIH1型AIH1型的特點是血清中的自身抗體主要為:抗核抗體(ANA)和/或抗平滑肌抗體(SMA)，同時可能伴有抗中性粒細胞胞漿抗體(pANCA)。此型在AIH中最為多見，約占全部AIH的80%左右。此型患者中，女性占70%，發(fā)病年齡高峰為16-30歲，但是30歲以上的患者仍占50%左右。大約48%的此型患者常伴有其他與自身免疫有一定關(guān)系的疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、滑膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。AIH1型起病常較緩慢，急性發(fā)病者很少見。大約有25%的此型患者在確診時已發(fā)展到肝硬化的階段。2.AIH2型AIH2型的特點是血清中的自身抗體主要為:抗肝腎微粒體抗體(KLM-1,KLM-3)和抗肝特異性細胞質(zhì)I型抗原抗體(LC1)。此型比較少見。在西歐的AIH患者中，此型約占20%，在美國AIH患者中，AIH2型很少見，大約只占4%左右。亦以女性患者為主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癱,潰瘍性結(jié)腸炎等肝外病變。起病年齡較小，多見于10歲左右的兒童。病情發(fā)展較快，暴發(fā)性肝炎比較多見，容易發(fā)展為肝硬化。3.AIH3型此型的特點是血清中的自身抗體主要為抗可溶性肝/胰抗原抗體（SLA/LP）。當(dāng)抗SLA/LP抗體陽性時，常伴有ANA,SMA和抗線粒體抗體，但不伴有抗LKM-1抗體。此型的患病率低于AIH2型，大約只有10%?；颊咭嘁耘詾橹?，約占90%左右。起病年齡常介于20-40歲之間。分型的意義分型的意義在于臨床觀察中總結(jié)相應(yīng)特征或血清學(xué)同質(zhì)性。建議常規(guī)檢測抗LKM-1，從而避免漏診2型AIH。2型AIH多見于兒童，而1型AIH可見于各年齡段。我國AIH患者以中老年女性為多，病情相對較輕。而年輕女性患者病情較重，治療應(yīng)答相對較差，病情進展較快，初診時肝硬化發(fā)病率較高。在上述三種亞型中，AIH1型和2型之間的區(qū)別比較顯著，除了標(biāo)記性抗體明顯不同，互相很少重疊外，2型患者的發(fā)病年齡小，病情進展快，發(fā)展成肝硬化的機會大，對腎上腺皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)不如1型明顯。然而，AIH3型的爭議較多，其主要原因是此型的臨床表現(xiàn)、血清中檢出的自身抗體譜以及對藥物治療的效果均與AIH1型基本相同。因此不少學(xué)者認為沒有必要列出AIH3型。AIH的分型特征I型II型III型自身抗體ANA，SMA抗LKM1（90％）抗SLA/LP（100％）相關(guān)自身抗體pANCA,抗ASGPR抗LC-1，抗ASGPRANA，SMA，抗ASGPR發(fā)病年齡30～452～14歲任何年齡共存免疫性疾病自身免疫性甲狀腺炎，扁平苔癬,I型糖尿病與I型一致潰瘍性結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素DRB1×0301，0401，HLA-B14,HLA-DR3不確定自身抗原不定P-450IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)SecP-450IA2(APS1)P-450IA6(APS1)治療糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體(antibodiestoasialoglycoproteinreceptor);抗LC1:抗肝細胞質(zhì)I型抗體(antibodiestolivercytosoltype1);抗SLA/LP:(antibodiestosolubleliverantigen/liverpancreas);APS1:自身免疫多腺性綜合征(autoimmunepolyglandularsyndrometype1)pANCA:核周抗中性粒細胞胞漿抗體(periunclearantineutrophilcytoplasmicantibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉(zhuǎn)換核糖核酸復(fù)合體(transferribonucleicacidcomplexforserprotein)五、AIH的臨床表現(xiàn)癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實驗室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等AIH診斷診斷依據(jù)：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，

ANA，SMA或抗LKM1成人

1：80,

兒童1：20。抗線粒體抗體（AMA)陰性組織學(xué)改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害，無結(jié)節(jié)等AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白，鐵蛋白，血清鐵排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入<25g/d排出藥物性肝病：無肝臟毒性藥物應(yīng)用史AASLD提出了通過檢測自身抗體協(xié)助診斷病因不明肝損傷的流程圖（圖2）。診斷那些臨床表現(xiàn)、實驗室生化、血清免疫學(xué)或肝組織學(xué)非典型的病例時，建議使用AIH診斷評分系統(tǒng)進行綜合評估AIH診斷的積分系統(tǒng)因素積分因素積分

性別+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指標(biāo)陽性-3

陰性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性藥物應(yīng)用陽性-4

陰性+1酒精攝入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝臟相關(guān)性抗體-2界面性肝炎+3漿細胞浸潤+1玫瑰花型肝細胞+1非特征性表現(xiàn)-5膽道病變-3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)）-3治療反應(yīng)完全+2復(fù)發(fā)+3

治療前：積分>15，確診；積分10～15，疑診。治療后：積分>17，確診；積分12～17，疑診。我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）

分型N性別年齡ALTASTγGloANALKM1積分

(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6

II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉(zhuǎn)氨酶明顯高于I型；趙景民等，中華實驗與臨床病毒學(xué)雜志2002，16：27－30六、治療指征

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AIH免疫抑制治療指征包括：①血清AST或ALT水平＞10倍正常上限（ULN）；②AST或ALT至少＞5ULN且γ-球蛋白至少＞2ULN；③肝組織學(xué)存在橋接樣壞死或多小葉壞死表現(xiàn)。2對于無癥狀、實驗室和組織學(xué)輕度異常的成人AIH患者可考慮行免疫抑制治療，但治療方案應(yīng)個體化并權(quán)衡潛在的治療風(fēng)險。建議治療前轉(zhuǎn)診至肝病?？?。3對于輕微或無疾病活動的AIH患者和非活動性肝硬化AIH患者，無需免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪（如每隔12～24周隨訪1次）。大多數(shù)AIH患者對免疫抑制治療應(yīng)答良好，而免疫抑制治療可顯著改善重度AIH患者的預(yù)后。治療指征4對于已存在嚴(yán)重伴發(fā)情況（椎體壓縮、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血壓）的AIH患者或已知不能耐受潑尼松者不應(yīng)給予免疫抑制治療。但上述AIH患者若肝病進程加劇、病情嚴(yán)重，則在控制伴發(fā)情況的前提下可給予免疫抑制治療。5硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治療前存在嚴(yán)重血細胞減少者（WBC＜2.5×109/L或血小板＜50×109/L），或已知有巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏者。6無論臨床癥狀嚴(yán)重與否，兒童AIH患者應(yīng)在確診后立即啟動免疫抑制治療。關(guān)于硫唑嘌呤使用后如何隨訪血細胞檢查尚未達成一致，臨床建議使用硫唑嘌呤后每周檢測血常規(guī)連續(xù)4次，每２周檢測血常規(guī)檢查連續(xù)4次，然后以每3～4周的間隔進行血常規(guī)監(jiān)測。七、治療方案

成人AIH患者治療方案：①潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療：其中，潑尼松初始劑量為30mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10mg/d；硫唑嘌呤為50mg/d或歐洲學(xué)者習(xí)慣按1～2mg/kg體重計算用量。優(yōu)先推薦聯(lián)合治療方案，特別適用于同時存在下述情況的AIH患者：絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者；②大劑量潑尼松單用：初始劑量為40～60mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至20mg/d。單藥治療適用于合并血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏、妊娠、惡性腫瘤以