腎細(xì)胞癌預(yù)后的影響因素及分級(jí)

腎細(xì)胞癌預(yù)后的影響因素及分級(jí)

1關(guān)于腎腫瘤預(yù)后因素的研究1.1患者的生存率腫瘤分階段的預(yù)后評(píng)估應(yīng)指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估。同1997年出臺(tái)的TNM分期系統(tǒng)相比較,2002年修改的腎癌TNM分期系統(tǒng)能更好的指導(dǎo)腎癌患者的預(yù)后評(píng)估。依據(jù)2002年TNM分期系統(tǒng),T1a期患者的5年生存率為97%,而T4期患者5年生存率為20%。淋巴轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良,5年生存率為5%～30%,而10年18ScholfieldDP,SimmsMS,BishopMC.MUC1mucininurologicalmalignancy.BJUINT2003,91:560-566.生存率為0%～5%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者1年生存率為50%,5年生存率為5%～30%,10年生存率為0%～5%。1.1.1腎癌患者nss治療的臨床試驗(yàn)研究表明,不同腫瘤大小的患者其預(yù)后也不盡相同:腫瘤直徑小于5cm、直徑介于5cm～10cm之間和腫瘤直徑大于10cm患者的五年生存率分別為84%、50%和0%。Hafez等在研究保留腎單位的腎癌切除術(shù)(NephronSparingSurgery,NSS)適用的患者群時(shí)觀察到如下的現(xiàn)象,即相比于腫瘤更大的患者,腫瘤小于4cm的患者在進(jìn)行NSS治療后,有更好的預(yù)后,并且這種差異具顯著性。在過去的十年中,大量的臨床資料證實(shí)了小于4cm腎癌患者行NSS治療的有效性和安全性。也因此,在2002年TNM分期進(jìn)行修改時(shí),將T1期以4cm為界限進(jìn)一步細(xì)化為T1a和T1b期。1.1.2腫瘤內(nèi)徑iiic患者的長(zhǎng)期生存情況在新診斷的腎癌患者中,有4%～9%的病例存在腫瘤累及靜脈的情況。Moinzadeh和Libertino回顧了153例行腎切除及癌栓切除術(shù)的患者,經(jīng)過長(zhǎng)期生存調(diào)查分析得出如下的結(jié)論,即腫瘤累及腎靜脈(RV)患者的長(zhǎng)期生存情況要顯著優(yōu)于腫瘤累及下腔靜脈(IVC)的患者。Kim將266例行腎切除術(shù)及腎靜脈或下腔靜脈癌栓切除術(shù)的患者同654例僅行腎切除術(shù)而無靜脈累及的患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)局灶腎癌(N0M0)患者的預(yù)后同腎靜脈累及(T3b)以及膈以下下腔靜脈累及(T3b)的患者的預(yù)后情況相近,但是膈以上下腔靜脈累及(T3c)的患者預(yù)后情況則顯著惡化。無癌栓的腎癌、累及腎靜脈、累及膈以下下腔靜脈以及累及膈以上下腔靜脈的患者三年生存率分別為89%、76%、63%和23%。1.1.3腎癌病例的回顧性分析只有少數(shù)病人在診斷為腎癌時(shí)即發(fā)現(xiàn)同側(cè)腎上腺累及。依據(jù)TNM分期,腎上腺累及屬于T3a期,該期還包括腫瘤累及腎周脂肪但未突破Gerota筋膜的情況。Tsui等通過對(duì)643例腎癌患者(包括270例T3期患者)的回顧性分析,報(bào)道了T3期患者的五年生存率為42%;Ficarra通過對(duì)675例腎癌病例的回顧性分析亦報(bào)道了類似的結(jié)論,即T3a期及T3b期患者五年生存率分別為57%和47%。但是這兩項(xiàng)研究都沒能將腎上腺累及同腎周脂肪累及相比較。Han最近的研究發(fā)現(xiàn),27例行腎癌根治術(shù)并且存在腎上腺累及的患者的生存時(shí)間顯著差于187例累及腎周脂肪但無腎上腺累及的患者。累及腎上腺患者的中位生存時(shí)間為12.5個(gè)月,五年生存率為0%;而累及腎周脂肪但無腎上腺累及的患者中位生存時(shí)間為36個(gè)月,其5年生存率為36%。1.1.4用于淋巴結(jié)活檢的患者腎癌病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)約為20%,而已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人五年生存率為11%～35%。然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的風(fēng)險(xiǎn)還取決于腫瘤的大小、分期、腎靜脈累及與否、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況以及淋巴結(jié)清掃的范圍。同時(shí)既存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移又存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的五年生存率顯著低于只存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。兩者的五年生存率分別為15%和23%。根據(jù)Vasselli等的報(bào)道,手術(shù)前已證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人的中位生存時(shí)間顯著少于手術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人。兩者分別為8.5個(gè)月和14.7個(gè)月。歐洲癌癥研究治療組織進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究表明,在疾病的進(jìn)展和患者生存方面,行淋巴清掃的患者和未行淋巴清掃的患者并沒有顯著差異。1.2社會(huì)學(xué)水平1.2.1不同級(jí)別腎癌五年生存率比較Tsui等認(rèn)為腎癌分級(jí)和5年生存率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。對(duì)于T1期的腫瘤,Fuhrman1、2、3、4級(jí)的腎癌五年生存率分別為91%、83%、60%和0%。這也就論證了對(duì)于分期相同的腫瘤患者,腫瘤分級(jí)是獨(dú)立的預(yù)后因素。1.2.2細(xì)胞癌預(yù)后最近的國(guó)際性多中心研究表明,通過單變量分析發(fā)現(xiàn)嫌色細(xì)胞癌的預(yù)后要好于乳頭狀細(xì)胞癌,則乳頭狀細(xì)胞癌預(yù)后比透明細(xì)胞癌理想,三者的差異是顯著的;然而多變量分析認(rèn)為,與TNM分期、腫瘤分級(jí)和ECOG評(píng)分相比,組織學(xué)亞型并不是獨(dú)立的預(yù)后因素。集合管癌占的比例不到腎癌的1%,罕見卻侵襲性強(qiáng)。腎髓質(zhì)癌是集合管癌的亞群,并且?guī)缀踔话l(fā)生于患鐮刀狀紅細(xì)胞貧血的黑人青年,其預(yù)后很差。1.2.3病例選擇,為病例的病例與預(yù)后不良肉瘤樣改變不再被認(rèn)為是腎癌的一類組織學(xué)亞型。此種改變不到腎癌病例的5%,但預(yù)后不良。dePeralta-Venturina等回顧了101例具備肉瘤樣改變的腎癌病例,并報(bào)道此類病人的5年生存率和10年生存率分別為22%和13%。1.2.4腫瘤分期、分級(jí)、組織學(xué)被發(fā)現(xiàn)除細(xì)胞變性之外的其他任何程度的鏡下腫瘤壞死都屬于組織學(xué)腫瘤壞死,如透明樣變、出血和纖維化等。Amin等分析了405例存在組織學(xué)壞死的腎癌切片,并認(rèn)為腫瘤分期、分級(jí)以及組織學(xué)壞死同腎癌的預(yù)后相關(guān)。梅奧臨床中心(MayoClinic)的研究認(rèn)為,對(duì)于單側(cè)腎透明細(xì)胞癌患者而言,組織學(xué)壞死是獨(dú)立的預(yù)后因素,并且存在組織學(xué)壞死的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)兩倍于切片中未發(fā)現(xiàn)壞死的患者。加利福尼亞大學(xué)(UniversityofCalifornia,LosAngelesUCLA)的研究表明,對(duì)于局灶性腎癌而言,組織學(xué)壞死是獨(dú)立的預(yù)后因素,但是對(duì)于腎癌轉(zhuǎn)移病人,尚不能得出類似結(jié)論。1.2.5患者預(yù)后的相關(guān)性Uzzo等回顧了426例集合系統(tǒng)受累的病例,并得出如下結(jié)論。對(duì)于晚期腫瘤患者(T3及以上),集合系統(tǒng)累及同不良預(yù)后并無明顯的相關(guān)性;而對(duì)于早期腫瘤患者,集合系統(tǒng)累及和不良預(yù)后相關(guān)。Palapattu回顧了895例患者,認(rèn)為集合系統(tǒng)累及的患者3年生存率顯著低于未受累及的患者(前者為39%,后者62%)。這一差別對(duì)于T1期腫瘤患者尤其明顯。不但如此,多變量分析表明,集合系統(tǒng)累及是獨(dú)立的預(yù)后因素,并且受累及患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未受累及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.4倍。1.3臨床水平1.3.1腎癌患者預(yù)后因素Karnofskyscale和ECOG-PS是方便的評(píng)估患者客觀情況和主觀癥狀的工具。若干研究已經(jīng)論證了對(duì)于腎癌轉(zhuǎn)移病人,ECOG-PS是獨(dú)立的預(yù)后因素,高分?jǐn)?shù)提示不良預(yù)后。而最近的研究提示,對(duì)于各期腎癌,ECOG-PS都可看作預(yù)后因素。ECOG-PS1分及以上的患者5年生存率為51%,顯著低于0分患者的5年生存率(81%)。1.3.2血小板計(jì)數(shù)與腎癌tng分期、分級(jí)的關(guān)系腎癌病人的臨床特點(diǎn)也是重要的預(yù)后因素。Kim回顧了1046例行腎切除術(shù)的病人,并認(rèn)為惡液質(zhì)(cachexia)是提示不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。惡液質(zhì)是指低白蛋白血癥、體重下降、食欲減退和不舒適感。Bensalah等回顧了804例局灶腎癌和轉(zhuǎn)移腎癌病人并評(píng)估了血小板增多癥對(duì)于腎癌預(yù)后的意義,從而認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)同腎癌的TNM分期、分級(jí)有很強(qiáng)的相互關(guān)系。TNM分期、分級(jí)、腫瘤大小、ECOG-PS以及血小板計(jì)數(shù)是顯著的預(yù)后因素。Bensalah等在2006年再次證實(shí)了上述結(jié)論,并統(tǒng)計(jì)得到血小板計(jì)數(shù)低于450×109/L的患者5年生存率為70%,幾乎兩倍于血小板計(jì)數(shù)大于此數(shù)值的患者的5年生存率(38%)。研究認(rèn)為血小板增多可引發(fā)導(dǎo)致腫瘤侵襲力增高的級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)(cascade),另有學(xué)者認(rèn)為血小板增多癥和腫瘤的血管形成有關(guān)。Motzer等認(rèn)為腎癌不良預(yù)后的因素為低Karnofsky評(píng)分(低于80%)、高水平的血清乳酸脫氫酶(LDH)濃度(高于正常上限1.5倍以上)、低血紅蛋白(低于正常下限)和高水平的血清鈣離子校正濃度(大于10mg/dL)以及未進(jìn)行腎切除術(shù)。另有報(bào)道認(rèn)為紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清堿性磷酸酶濃度(AKP)以及血清肌酐濃度也是腎癌的預(yù)后因素。1.4腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的caix和kix在各級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療中的分子信息分析由于基因芯片及蛋白質(zhì)組等新技術(shù)的引進(jìn),使腎癌預(yù)后因素研究的前景格外樂觀。例如碳酸酐酶Ⅸ(carbonicanhydrase,CAIX)就是新發(fā)現(xiàn)的預(yù)后因素。該蛋白是由缺氧誘導(dǎo)因子α調(diào)節(jié)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,它的表達(dá)下調(diào)同腎癌的不良預(yù)后相關(guān)。Bui報(bào)道94%的腎透明細(xì)胞癌標(biāo)本為CAIX染色陽性。以CAIX染色率85%為界限,可以預(yù)測(cè)患者不同的生存情況:低CAIX染色率是提示不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。腫瘤原發(fā)灶CAIX染色率大于85%的病人,對(duì)白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療較為敏感。哈佛大學(xué)最新研究表明,CAIX高表達(dá)的病人對(duì)于白介素-2治療的敏感性兩倍于CAIX表達(dá)較低的病人。這些結(jié)論可以解釋如下現(xiàn)象,即組織學(xué)亞型為乳頭細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌的病人對(duì)于白介素-2的治療不敏感,因?yàn)檫@兩種亞型的腫瘤細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)CAIX;而透明細(xì)胞癌高表達(dá)CAIX,臨床上對(duì)白介素-2治療也相對(duì)敏感些。UCLA致力于將腫瘤組織基因芯片分析信息整合到UISS中,并建立分子水平的預(yù)后分期系統(tǒng)。使用318例腎透明細(xì)胞癌腫瘤組織基因芯片對(duì)Ki-67、p53、gelsolin、CAIX、CAXII、PTEN、EpCAM、vimentin等分子進(jìn)行免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)Ki-67、p53、vimentin和gelsolin的高表達(dá)提示不良預(yù)后,而高表達(dá)的CAIX、PTEN、CAXII和EpCAM則同良好預(yù)后相關(guān)。聯(lián)合臨床信息和分子標(biāo)志物的預(yù)后模型也已開發(fā)。通過多變量分析,證實(shí)了CAIX、vimentin和p53是獨(dú)立于TNM分期、分級(jí)和ECOG評(píng)分等臨床信息之外的顯著的預(yù)后因素。此外,其他分子水平標(biāo)志物作為獨(dú)立的腎癌預(yù)后因素也得到確認(rèn)。如B7-H1、Smac/DIABLO、Survivin、PTEN、p27、VEGF。克利夫蘭臨床中心(ClevelandClinic)發(fā)現(xiàn)EphA2在腎癌組織中高表達(dá),并且EphA2表達(dá)水平提示腎癌的復(fù)發(fā)時(shí)間。2評(píng)估腎腫瘤預(yù)后的分類體系和手術(shù)規(guī)則2.1uiss的觀點(diǎn)加利福尼亞大學(xué)(UniversityofCalifornia,LosAngelesUCLA)的科研人員開發(fā)了腎癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng),即UISS(UniversityofCalifornia,LosAngelesIntegratedStagingSystem)。依據(jù)腎癌TNM分期(1997)、腫瘤病理分級(jí)(FurhmanGrade)和ECOG生活質(zhì)量評(píng)分,UISS將腎癌分成5組,這5組患者的預(yù)后差異具有顯著性。而后,改良的UISS將腎癌術(shù)后病人分為低風(fēng)險(xiǎn)組、中度風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。UISS的缺點(diǎn)之一是它不能提供具體的可能性的值,而僅能將不同患者區(qū)分成低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組群。因此相比于其他系統(tǒng),對(duì)于指導(dǎo)治療而言,UISS提供的信息意義要小一些。如表7所例,將患者的各預(yù)后因素的情況在圖中相應(yīng)的軸上找到相應(yīng)的點(diǎn),然后將該點(diǎn)作垂直于橫軸的直線,該直線在分?jǐn)?shù)軸上的交點(diǎn)讀數(shù)即為該項(xiàng)預(yù)后因素的分?jǐn)?shù),將各項(xiàng)預(yù)后因素的分?jǐn)?shù)求和即為總分(103分),按照同樣的方法,將總分在5年無瘤生存可能性軸上讀數(shù),讀得分?jǐn)?shù)即為該病人5年內(nèi)腫瘤無復(fù)發(fā)生存的可能性(0.9)。。2.2ssaging評(píng)分2002年梅奧臨床中心(MayoClinic)回顧了超過1800個(gè)腎癌病例,開發(fā)出一套依據(jù)腫瘤分期(Staging)、腫瘤大小(Size)、腫瘤病理分級(jí)(Grade)以及腫瘤壞死(Necrosis)的評(píng)分系統(tǒng)(SSIGN)。根據(jù)SSIGN分?jǐn)?shù),可以估計(jì)患者的1～10年生存可能性。依據(jù)表6計(jì)算SSIGN總分,然后在表3上依據(jù)SSIGN總分即可查到1至10年的生存可能性。2.3腎癌術(shù)后預(yù)后諾摩圖(Nomogram)一詞來源于希臘語。Nomos指“法律”,而Gramma意思是“書寫”。制作諾摩圖旨在以繪圖的方法來闡述不同變量之間的關(guān)系。2001年,斯羅恩-凱特林紀(jì)念癌癥中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenterMSKCC)隨訪并回顧了601例腎癌術(shù)后病人,以此資料開發(fā)了評(píng)估腎癌術(shù)后預(yù)后的諾摩圖(POSTOPERATIVEPROGNOSTICNOMOGRAMFORRENALCELLCARCINOMA)。該圖用來預(yù)測(cè)新診斷的腎癌病人五年無瘤生存的可能性;2005年斯羅恩-凱特林紀(jì)念癌癥中心(MSKCC)在此基礎(chǔ)上將病人數(shù)量增加至833例,并分析制作了評(píng)估腎透明細(xì)胞癌復(fù)發(fā)諾摩圖(NOMOGRAMFORRECURRENCEOFCLEARCELLRENALCELLCARCINOMA)。該圖用來預(yù)測(cè)腎透