冷球蛋白血癥

冷球蛋白血癥與腎損害1整理課件一、概述1933年Wintrobe等首先在1例多發(fā)性骨髓瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)一種在低體溫〔4℃〕發(fā)生沉淀，在37℃又溶解的蛋白質(zhì)。1947年Lerner等人命名為冷球蛋白。當血中冷球蛋白增高〔＞100mg/l〕可引起冷球蛋白血癥。2整理課件什么是冷球蛋白血癥？3整理課件冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性疾病，通過冷球蛋白的血管內(nèi)沉積和其形成的免疫復合物沉積，導致全身多系統(tǒng)性病變，通常表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征〔紫癜、無力、關(guān)節(jié)痛〕和一個或一個以上的器官受累如慢性肝炎、腎小球腎炎、周圍神經(jīng)病變、皮膚潰瘍及播散性血管炎。累及腎臟約占20%-60%。4整理課件分類和分型一、按發(fā)病原因：

原發(fā)性〔與丙型肝炎病毒感染相關(guān)〕冷球蛋白血癥60%-70%繼發(fā)性主要見于SLE、枯燥綜合癥、變應性血管炎、多發(fā)性骨髓瘤、慢淋、亞急性感染性心內(nèi)膜炎。5整理課件二、按免疫球蛋白種類：Ⅰ型：單克隆免疫球蛋白，多為IgM或IgG,少見IgA。多見于血液系統(tǒng)疾病。

Ⅱ型：一種單克隆(具有RF活性IgM)+一種多克隆〔IgG〕。Ⅲ型：2種或2種以上多克隆。Ⅱ型、Ⅲ型又稱為混合性冷球蛋白血癥〔MC〕，占60%-75%，更易引起腎損害，與慢性感染性疾病如EB病毒、丙型肝炎、自身免疫病、B淋巴細胞增殖性疾病有關(guān)。6整理課件發(fā)病機制B淋巴細胞的增生與克隆變異Ⅰ型與淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞性白血病有關(guān)。近年來更多資料說明Ⅱ、Ⅲ型與HCV感染有關(guān)。7整理課件HCV誘導淋巴細胞增生的機制不明

HCV感染〔t14,18〕異位bcl-2/Bax冷阻滯B細胞凋亡B細胞增生產(chǎn)生更多RF-IgM

Ⅱ、Ш型多克隆IgGIgG-IgM-RF抗復合物抗體沉淀在中小血管

皮膚激活補體彌漫性血管炎關(guān)節(jié)腎淋巴結(jié)神經(jīng)系統(tǒng)8整理課件臨床表現(xiàn)40-50歲，女多于男皮損：主要表現(xiàn)紫癜：兩手、兩足、耳廓、鼻尖等循環(huán)末端及暴露部位。①最常見為反復發(fā)作性可觸及紫癜，無瘙癢。②常分布于下肢尤其是踝周圍。③紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周多數(shù)病例可反復發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。9整理課件皮膚、黏膜潰瘍，常發(fā)生于下肢，以踝部尤其外踝多見，少數(shù)可發(fā)生肢端壞疽。指端動脈痙攣、網(wǎng)狀青斑、寒冷性蕁麻疹、潰瘍、壞死、雷諾氏現(xiàn)象、鼻、眼、視網(wǎng)膜血管出血。10整理課件無力關(guān)節(jié)痛：①以手、膝、踝關(guān)節(jié)最為常見，對稱或不對稱，偶有關(guān)節(jié)紅腫。②可伴有肌痛，甚至無關(guān)節(jié)病癥的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。③關(guān)節(jié)肌肉的病癥有時與整個病情不平行，可隨著病情的開展而消失④無明顯的晨僵現(xiàn)象。肝脾腫大周圍神經(jīng)病變11整理課件12整理課件13整理課件腎：蛋白尿、血尿、高血壓〔嚴重、不易控制〕或伴輕度腎功能減退。20%表現(xiàn)腎病綜合癥，20%-30%初期表現(xiàn)為急性腎炎綜合癥。腎功能進行性減退，5%可迅速進展，并可能開展為少尿性急性腎功衰。國外報道MC可導致嚴重肺功能受損至呼吸衰竭。14整理課件實驗室檢查貧血、血沉升高、高血壓〔80%患者〕。血尿、蛋白尿、腎功能異常。補體C3、C4下降，尤其C4，免疫球蛋白升高。RF(+)，HCV(+)。90%以上Ⅰ型以及80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/ml，80%以上Ⅲ型患者那么<1mg/ml。

15整理課件腎臟病理光鏡下：膜增生性腎小球腎炎

1、腎小球系膜細胞、系膜基質(zhì)彌漫中重度增生，伴嗜中性粒細胞和單核細胞浸潤。系膜細胞插入導致基底膜雙軌及多軌狀增厚。

2、少數(shù)基底膜增厚不明顯，呈毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎。

3、內(nèi)皮下、毛細血管腔內(nèi)嗜復紅蛋白沉積，并有微血栓樣結(jié)構(gòu)。16整理課件免疫熒光：

IgG、IgM、C3在內(nèi)皮下及系膜內(nèi)呈塊狀或顆粒狀沉積，C1q、C4常呈陽性。17整理課件電鏡〔對診斷具有重要意義〕腎小球內(nèi)的電子致密物形成多種有型結(jié)構(gòu)

纖維、微管、晶格及顆粒樣結(jié)構(gòu)，常以一種為根本形態(tài)，同時伴有其他結(jié)構(gòu)。18整理課件冷球蛋白

冷球蛋白血癥腎損害

19整理課件20整理課件21整理課件22整理課件23整理課件24整理課件25整理課件冷球蛋白血癥腎損害顯微觀察

26整理課件冷球蛋白血癥腎損害細胞像

27整理課件幾點說明：1、有型結(jié)構(gòu)的形態(tài)特征與腎組織沉積的免疫球蛋白種類尚未見相關(guān)性。2、有型結(jié)構(gòu)的形成量及分布與沉積的免疫球蛋白量具有相關(guān)性。3、血中冷球蛋白種類常與腎組織內(nèi)沉積的免疫球蛋白相同。28整理課件診斷：Tarantino關(guān)于冷球蛋白血癥性腎炎診斷標準：

1、血清中檢測出冷球蛋白。

2、腎活檢病理符合冷球蛋白血癥性腎炎特點。

3、其他臨床特點：皮損、關(guān)節(jié)痛、乏力、肝脾腫大、周圍神經(jīng)病變。

4、臨床有血尿、蛋白尿等腎損害表現(xiàn)。29整理課件鑒別診斷免疫觸須樣腎小球病、纖維樣腎小球?。汗餐c：電鏡下微管或纖維的形態(tài)特征相似。不同點：①分布更為彌漫廣泛，除電子致密物外，系膜基質(zhì)及基底膜可見彌漫沉積。②冷球蛋白陰性。③無腎外表現(xiàn)。④排除淋巴細胞增生性疾病、SLE、病毒感染、糖尿病腎病。30整理課件特別說明1、病理上表現(xiàn)為伴有白金耳或微血栓的膜增生性腎小球腎炎，臨床除外LN或HBVN后，高度疑心冷球蛋白血癥腎損害的可能2、已診斷為LN或HBVN的病例要防止冷球蛋白血癥腎損害的漏診。31整理課件治療一、病因治療：HCV感染者，抗病毒治療。利巴韋林〔注意其副作用：溶血性貧血〕+長效a-干擾素〔周圍神經(jīng)病癥患者禁用IFN-a〕二、對癥治療：⑴低抗原含量飲食、減少冷暴露。⑵高血壓者控制血壓，累及腎臟者應用ACEI、ARB等32整理課件三、免疫抑制治療：輕者：如僅有皮膚紫癜、虛弱、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎等，予小劑量激素治療。33整理課件重者：①突發(fā)腎病綜合癥合并腎功能減退和〔或〕嚴重皮膚、內(nèi)臟血管炎時，激素沖擊，甲基強的松龍0.5-1.0/d，連用3天，繼之口服強的松0.5mg/kg.d，并緩慢減至維持量0.1-0.2mg/kg.d直至MP停用3-6個月。如獲臨床緩解〔血肌酐穩(wěn)定或降低、尿管型消失、尿蛋白減少〕，停免疫抑制治療，繼續(xù)