雷珠單抗分子研發(fā)、機(jī)制、藥理、臨床

雷珠單抗分子研發(fā)機(jī)制藥理臨床血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF可以引發(fā)脈絡(luò)膜新生血管CNV刺激RPE細(xì)胞功能極向紊亂過(guò)度分泌VEGF老齡化：RPE細(xì)胞功能下降脂質(zhì)代謝產(chǎn)物堆積

影響營(yíng)養(yǎng)素傳遞運(yùn)輸視網(wǎng)膜光感受器凋亡氧化應(yīng)激：環(huán)境紫外線污染黃斑色素、抗氧化素減少基因缺陷：CFH突變補(bǔ)體高表達(dá)炎癥反應(yīng)攻擊宿主缺血缺氧：玻璃膜增厚脈絡(luò)膜血管減少細(xì)化血管收縮2VEGF發(fā)現(xiàn)的漫長(zhǎng)歷程1939年Ide等在兔上皮細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)促血管形成的“神秘因子”1948年Michaelson等發(fā)現(xiàn)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變中刺激新生血管形成的“X因子”1971年Folkman等首次提出通過(guò)抑制該促血管生成因子治療腫瘤新生血管1983年Senger等命名為血管滲透因子VPF1989年Ferrara等證實(shí)該因子具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，命名其為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF1990年后VEGF家族細(xì)胞因子VEGF-A、B、C、D、E及PLGF陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)3VEGF-A促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，新生血管形成，并維持新生血管的存活1,2VEGF-A是炎癥細(xì)胞

趨化因子1,2在手術(shù)剝離的wAMD新生血管膜樣本上檢測(cè)到VEGF-A的高表達(dá)5,6VEGF-A增加血管

滲透性3,4FerraraN,etal.ActaHaematol2001;106:148–156.CursiefenC,etal.JClinInvest2004;113:1040-1050.ShimaDT,etal.MolMed1995;1:182–193.AdamisAP,etal.BiochemBiophysResCommun1993;193:631–638DasA,etal.ProgRetinEyeRes2003;22:721–748.WitmerAN,etal.ProgRetinEyeRes2003;22:1–29..作為CNV形成和

進(jìn)展的主要因素，VEGF-A是wAMD的主要治療靶點(diǎn)VEGF-A是眼底新生血管疾病的重要靶點(diǎn)VEGFA和受體結(jié)合

觸發(fā)系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)4VEGF-A:血管形成和出血滲漏的主要因素

包括CNV類和黃斑水腫類眼底血管異常疾病Ferraraetal,NatMed2003;9:6695出血滲漏新生血管形成是wAMD的

主要病理機(jī)制脈絡(luò)膜新生血管病灶Oshinskie.OptomClin1996;5:25-536Campochiaroetal.,Ophthalmology2009;116:2158–2164在wAMD、RVO和DME中

VEGF水平均有顯著高表達(dá)7Nomaetal.,Eye(2008)22,42–48玻璃體內(nèi)VEGF水平和BRVO中

黃斑水腫的嚴(yán)重度相關(guān)8增高的VEGF水平和DME

的嚴(yán)重程度相關(guān)1–31.FunatsuHetal.Ophthalmology2005;112:8062.FunatsuHetal.Ophthalmology2006;113:2943.FunatsuHetal.Ophthalmology2003;110:1690DME病人玻璃體內(nèi)VEGF濃度(n=33)12003004005006007008009001000視網(wǎng)膜厚度(μm)1000200030004000500060007000VEGFconcentration(pg/ml)ρ=0.876;*P<0.00010和視網(wǎng)膜厚度相關(guān)ETDRS視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重度35434753和視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重度相關(guān)10000200030004000500060007000VEGFconcentration(pg/ml)ρ=0.792;*P<0.0001*Spearman’srankcorrelationcoefficients(ρ),calculated

bylinearregressionanalysis9PMCNV病人房水中VEGF濃度相對(duì)較低1,2

這可能是由于眼球腔隙的擴(kuò)大在CNV周圍可能存在高的VEGF局部濃度1)ChanWetal.,Retina,28(9),

October2008,

pp1308-13132)Sawadaoetal.,ActaOphthalmol.2011Aug;89(5):459-62CNV/PM經(jīng)抗VEGF治療后，

VEGF

水平下降10VEGF-A：眼底血管性疾病的主要原因和重要靶點(diǎn)11視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)糖尿病黃斑水腫（DME）Pe'eretal.Ophthalmology1997;104:1251-1258Pe'eretal.Ophthalmology1998;105:412-416Harris.Oncologist2000;5Suppl1:32-36Stittetal.JPathol1998;186:306-312VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子Otanietal.MicrovascRes2002;64:162-169Wilkinson-Berkaetal.JVascRes2001;38:527-535Funatsuetal.Ophthalmology2003;110:1690-1696年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）病理性近視(PM）新生血管類黃斑水腫類雷珠單抗研發(fā)25年-里程碑記錄1989年費(fèi)拉拉成功分離并命名血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF1992發(fā)現(xiàn)VEGF受體11993年制備了VEGF的鼠源性抗體2000年雷珠單抗開(kāi)始wAMD臨床試驗(yàn)2006年FDA批準(zhǔn)雷珠單抗上市并獲全球十大科學(xué)創(chuàng)新2010費(fèi)拉拉獲美國(guó)拉斯克

(Lasker)臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)1996費(fèi)拉拉將鼠源抗體的框架人源化貝伐/雷珠單抗Dr.NapoleoneFerraraMD12人源化過(guò)程保存并提高特異親和力13結(jié)合親和力

提高140倍最終親和力5-20倍差異諾適得?作用機(jī)制-高親和性靶向結(jié)合VEGF-A

------直擊脈絡(luò)膜新生血管形成和滲漏高親和力結(jié)合VEGF-A，阻斷VEGF-A與血管內(nèi)皮上的R1和R2結(jié)合產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)阻滯疾病的病理過(guò)程：抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管滲透和減少炎癥反應(yīng)，減少滲漏，進(jìn)而阻止CNV生成和黃斑水腫Krzystoliketal.ArchOphthalmol2002;120:338-346VEGF-A受體VEGF-A雷珠單抗14雷珠單抗可以和所有VEGFA亞型結(jié)合阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)Ferraraetal.NatMed2003;9:669-676人類表達(dá)最豐富的亞型在細(xì)胞外基質(zhì)隔離高擴(kuò)散性和生物活性亞型VEGF-A12186–89與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的最高分子量亞型雷珠單抗與VEGF受體結(jié)合位點(diǎn)VEGF-A20686–89VEGF-A18986–89VEGF-A16586–8915ＶＥＧＦ－Ａ介導(dǎo)血管新生雷珠單抗專為眼科使用設(shè)計(jì)安全有效設(shè)計(jì)成Fab片段具有高結(jié)合親和力和低分子量的最佳生物學(xué)活性嚴(yán)格遵守美國(guó)藥典關(guān)于玻璃體內(nèi)注射劑治療規(guī)范來(lái)制備

(USP789玻體,在1mL體積內(nèi)最多允許50個(gè)≥10μm的顆粒；USP788靜脈最多允許3000個(gè))Ferraraetal.Retina2006;26:859-870Mordentietal.ToxicolPathol1999;27:536-544特性優(yōu)勢(shì)利益人源化抗原結(jié)合片段Fab分子量小48kDa快速全層穿透視網(wǎng)膜到達(dá)治療區(qū)域快速系統(tǒng)清除經(jīng)過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性選擇和親和力突變比全長(zhǎng)抗體親和力提高5-20倍增加延長(zhǎng)療效不含可結(jié)晶片段Fc不與補(bǔ)體相互作用不會(huì)經(jīng)由FcR主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出眼更少補(bǔ)體調(diào)節(jié)的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)暴露少，全身安全性良好非糖基化系統(tǒng)清除快,半衰期僅2小時(shí)更少全身暴露引起的血栓栓塞事件16卒中出血心梗雷珠單抗具有更少全身嚴(yán)重不良事件CATT(n=1.2K),DUKE(n=41K),JHU(n=78K)17雷珠單抗

理想的眼用抗VEGFA生物抗體藥物VEGF-A在血管內(nèi)皮增殖和血管壁滲漏中具有關(guān)鍵作用，導(dǎo)致新生血管形成及組織水腫，帶來(lái)一系列眼底新生血管疾病雷珠單抗，基因重組人源化單克隆抗體片段，專為眼科應(yīng)用研發(fā)，在眼內(nèi)持續(xù)、高效抑制所有具生物學(xué)活性的VEGF-A亞型，阻斷病理反應(yīng)全球經(jīng)10年10000例標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)證明療效安全性。已累計(jì)逾1百萬(wàn)次7年病人眼內(nèi)注射，改善解剖結(jié)構(gòu)，提高中心視敏度,提升視覺(jué)功能和生活質(zhì)量20