膿皰瘡的診斷與治療

膿皰瘡的診斷與治療

膿皰通常被稱為“黃水傷口”。這是一種淺表皮膚感染疾病，通常伴有2至5歲的兒童。各個年齡段的發(fā)病率有明顯差異,0~4歲兒童每年的發(fā)病率為2.8%,5~15歲年齡段兒童發(fā)病率為1.6%。人群中的年發(fā)病率為0.017次/(人·年)~20/(1000·年)?；颊吆苋菀淄ㄟ^搔抓感染部位而將感染散布至自身或他人。其根據(jù)主要臨床表現(xiàn)分為三型:大皰性膿皰瘡、非大皰性膿皰瘡和葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征?，F(xiàn)將其病因、耐藥狀況及治療綜述如下。1.表皮松解毒素b型最常發(fā)生于新生兒,也可發(fā)生于年長的兒童和成人,為葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征的一種局限形式。皮損初起為米粒大小水皰或膿皰,迅速變?yōu)榇蟀?皰內(nèi)容物先澄清,后混濁,皰壁先緊張,后松弛,皰內(nèi)可見半月狀積膿,皰壁薄,易潰破形成糜爛結(jié)痂。好發(fā)于潮濕、易擦爛的部位,如尿布區(qū)域、腋下和頸項。系統(tǒng)癥狀并不常見,可能出現(xiàn)的系統(tǒng)癥狀有:虛弱、發(fā)燒和腹瀉。大多有自限性,數(shù)周內(nèi)創(chuàng)面可無疤痕性愈合。傳染性較非大皰性膿皰瘡小,其通常為偶發(fā)。該型膿皰瘡的病原菌主要為金黃色葡萄球菌和A組乙型溶血性鏈球菌,或二者混合感染,少數(shù)為其他細(xì)菌引起。但Sladden等發(fā)現(xiàn),大皰性膿皰瘡的致病菌都是由金黃色葡萄球菌引起。目前認(rèn)為,金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的表皮松解毒素(exfoliativetoxin,ET)是致病的主要原因。據(jù)統(tǒng)計從膿皰瘡患者皮損中分離出的金黃色葡萄球菌13.5%~100%可產(chǎn)生表皮松解毒素。產(chǎn)生的表皮松解毒素充當(dāng)著細(xì)菌的“分子剪刀”,攻擊皮膚的防御屏障,導(dǎo)致表皮淺層角質(zhì)細(xì)胞分離脫落,使表皮產(chǎn)生裂隙,從而引起皮膚損害。產(chǎn)表皮松解毒素的金葡菌菌株又以噬菌體Ⅱ型居多,其次是噬菌體Ⅲ型。體外實驗研究已證實,表皮松解毒素A型(ETA)和表皮松解毒素B型(ETB)可分解橋粒1(Dsg1),而且呈濃度依賴性。Hanakawa等進一步證實了ET的作用部位是Dsg1膜外蛋白的絲氨酸。最近,Nishifuji等研究發(fā)現(xiàn),ETs的三個亞型:即ETA,ETB和ETD都是谷氨酸-絲氨酸蛋白酶,它們特定而有效地劈開人、鼠橋粒1(Dsg1)胞外區(qū)單一肽鍵,即一個橋粒細(xì)胞間粘附分子被劈開。這一發(fā)現(xiàn)進一步印證了Hanakawa等的觀點。此外,Nishifuji等還發(fā)現(xiàn),金黃色葡萄球菌表皮松解毒素(ET)的四個亞型,即ExhA,ExhB,ExhC和ExhD劈開豬的Dsg1導(dǎo)致的表皮剝脫類似于皮炎滲出。但臨床試驗結(jié)果尚需進一步論證。2.球細(xì)胞炎與非大浚胞菌感染的關(guān)系該型傳染性強,常在托兒所和幼兒園中引起流行,又稱接觸傳染性膿皰瘡。約70%的膿皰瘡病例為非大皰性膿皰瘡。皮損開始表現(xiàn)為丘疹或紅斑,迅速形成水皰,且水皰易破潰,其內(nèi)容物干燥,可形成典型的黃痂,伴有瘙癢。感染往往為易遭受外傷的部位,如:手、足及面部。不經(jīng)治療,創(chuàng)面也能在數(shù)周內(nèi)自愈,且無疤痕形成。在熱帶地區(qū),此型膿皰瘡?fù)徒戬彶l(fā)。Steer等對斐濟兒童的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),小學(xué)生及嬰幼兒膿皰瘡發(fā)生率分別為25.6%和12.2%,疥瘡發(fā)生率分別為18.5%和14.0%,這種并行可能與疥瘡患兒因搔抓而導(dǎo)致皮膚破損,從而引起細(xì)菌感染有關(guān)。引起此型膿皰瘡的病原菌,文獻記載不一。Sladden等認(rèn)為,此型系金葡菌和化膿性鏈球菌或二者混合感染引起。但不同年代及不同地理位置,菌種存在較大差異。Henno等研究指出,20世紀(jì)80年代以前A組β-溶血性鏈球菌是導(dǎo)致非大皰性膿皰瘡最重要的病原菌。自80年代以來,金黃色葡萄球菌就成為了此型膿皰瘡的最主要致病菌,還同時指出,近20多年來,非大皰性膿皰瘡病損中80%存在金黃色葡萄球菌感染,其中50%膿皰瘡患者中,金葡菌是唯一的致病菌。病原菌培養(yǎng)結(jié)果也顯示,30%的患者為A組β-溶血性鏈球菌與金黃色葡萄球菌混合感染,僅3%的非大皰性膿皰瘡患者A組β-溶血性鏈球菌是唯一的致病原。對于鏈球菌性膿皰瘡,Adachi等認(rèn)為,它與特應(yīng)性皮炎密切相關(guān),且日益增多,研究發(fā)現(xiàn)引起此種情形的最常見病原菌為A組鏈球菌(化膿性鏈球菌,70.7%),其次是G組鏈球菌(19.5%)和B組鏈球菌(9.8%)。單獨由鏈球菌所致者占28.2%,鏈球菌與金葡菌混合感染者占71.8%。報告同時指出,鏈球菌性膿皰瘡,尤其A組鏈球菌引起的膿皰瘡,其臨床特征為有厚痂的非大皰性膿皰。并特別指出,G組或B組鏈球菌引起的膿皰瘡與A組鏈球菌引起者比較,其膿皰更小,數(shù)量更少。鏈球菌性膿皰瘡和特應(yīng)性皮炎的這種相關(guān)性的確切原因尚不十分明確,這可能與搔抓致皮膚破損而誘發(fā)感染有關(guān)。鏈球菌性膿皰瘡有可能并發(fā)腎炎。鏈球菌感染后發(fā)生急性鏈球菌后的腎小球腎炎的危險性高達1%~15%,是兒童患者重要的并發(fā)癥。急性鏈球菌后腎小球腎炎患者血液中可以檢測出循環(huán)免疫復(fù)合物,但尚未證實其在腎臟損害中起作用?？剐牧字贵w是各血管部位血栓形成危險因素,它們有時與腎小球血栓形成有關(guān)。Ardiles等分析了27例確診的急性鏈球菌后腎小球腎炎患者急性期血清中抗心磷脂抗體(IgG、IgA、IgM)的發(fā)生率,結(jié)果顯示12例IgG型抗體陽性,1例IgA型抗體陽性,無IgM型抗體陽性者。7個月后檢測的第2份血清樣本顯示,最初IgG型抗體陽性者中仍有9例持續(xù)陽性。對急性期和其后平均25個月間患者與這些抗體持續(xù)存在可能相關(guān)的各種臨床指標(biāo)進行了分析,但未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性?？剐牧字贵w陽性患者的腎臟病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)特異性改變,所有病例未發(fā)現(xiàn)有腎臟血栓形成。Ardiles等還對12例無腎臟損害的鏈球菌性膿皰瘡患者抗心磷脂抗體的情況進行分析,結(jié)果顯示,4例IgG型抗體陽性,1例IgM型抗體陽性,無IgA型抗體陽性者。其認(rèn)為急性鏈球菌后腎小球腎炎患者血清抗心磷脂抗體在的存在,可能是由鏈球菌感染觸發(fā)的邊緣免疫現(xiàn)象,而與腎小球疾病本身無關(guān)。3.新生兒金葡菌的產(chǎn)生葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征于1878年首先由Ritter報告,多累及出生后3個月內(nèi)的嬰兒。起病前常有上呼吸道感染或咽、鼻、耳和鼓膜等處的化膿性感染,皮損常由口周和眼周開始,迅速波及軀干和四肢,大片紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)松弛性水皰,尼氏征陽性。新近Li等的研究顯示,患兒皮損和患兒鼻腔的金葡菌有明顯的同源性,這表明鼻腔攜帶的金葡菌可能與膿皰瘡的發(fā)生密切相關(guān)。該病主要由凝固酶陽性噬菌體Ⅱ組71型或55型金葡菌引起,這種細(xì)菌產(chǎn)生的溶表皮毒素即表皮松解毒素A和B系外毒素,該毒素的編碼基因為eta和etb,血清分型為ETA和ETB。有證據(jù)表明,這些毒素是類同于胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶家族的成員,可能通過蛋白水解產(chǎn)生作用,作用部位主要在顆粒層內(nèi),其使顆粒層產(chǎn)生裂隙,臨床表現(xiàn)為松弛大皰。這種毒素不產(chǎn)生抗體,可以很快由腎臟排出,但嬰兒由于對此毒素的排泄慢,導(dǎo)致毒素在血清中的含量升高,從而引起皮膚損害及剝脫。Zollner等研究指出該毒素作為超抗原直接與MHCI類分子的非多肽區(qū)外側(cè)結(jié)合,而不是與肽結(jié)合,故沒有MHC限制性,所以能夠與多數(shù)T細(xì)胞(CD)結(jié)合,為T細(xì)胞活化提供信號,通過刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生補體和氧自由基及氧化氮,引起皮膚棘層和顆粒層分離而導(dǎo)致該病征候群的發(fā)生。4.外用藥物的安全性膿皰瘡?fù)ǔ？梢栽趦芍軆?nèi)無疤痕性自愈,但治療有助于減輕不適癥,改善外觀,防止病菌擴散。理想的治療應(yīng)是有效而經(jīng)濟,且不良反應(yīng)少。治療膿皰瘡沒有固定的模式,主要包括局部外用抗生素和口服抗生素以及系統(tǒng)用藥。外用抗生素和安慰劑的對照研究表明,如莫匹羅星和夫西地酸這兩種藥均有效,而且患者有很好的耐受性,應(yīng)作為首選的一線用藥。此外還可考慮應(yīng)用瑞他帕林(retapamulin),它是新近研發(fā)的一種抗生素,用以治療由金葡菌,尤其是耐甲氧西林金葡菌導(dǎo)致的無并發(fā)癥的皮膚感染,以及九月齡以上的化膿性鏈球菌感染者。在美國,瑞他帕林已被應(yīng)用于治療膿皰瘡患者。一項隨機、雙盲和多中心的研究顯示,外用1%的瑞他帕林軟膏(2次/d,連用5天)其療效優(yōu)于安慰劑,治愈率分別為85.6%和52.1%,但在瑞他帕林涂抹區(qū)的不良反應(yīng),如瘙癢則較安慰劑高,前者為6%,而后者僅為1%。對于病變廣泛或有系統(tǒng)癥狀者以及不能耐受外用抗生素者,建議應(yīng)用口服抗生素治療,如:耐葡萄球菌青霉素、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素,但不推薦使用青霉素V、阿莫西林、桿菌肽和新霉素。研究顯示,青霉素V和阿莫西林的療效不及頭孢菌素、鄰氯青霉素或阿莫西林/克拉維酸,紅霉素的療效不及頭孢呋辛,且紅霉素的耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢?？诜股卦谥委熌摪挴徤仙腥狈τ邪参縿φ盏某浞?jǐn)?shù)據(jù),但不同抗生素間的療效已有數(shù)項研究進行了比較。兩項系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果顯示,耐內(nèi)酰胺酶、窄譜青霉素、廣譜青霉素、頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,它們大體上有著相等的療效。對于外用抗生素和口服抗生素的利弊,多項回顧性調(diào)查分析結(jié)果顯示,外用藥莫匹羅星和口服抗生素(雙氯青霉素、頭孢氨芐和氨比西林)療效相當(dāng)。夫西地酸和頭孢呋辛的療效對比沒有區(qū)別,但莫匹羅星和夫西地酸比口服紅霉素有效。鑒于不同細(xì)菌對藥物敏感性的不同,無論外用還是口服或靜滴抗生素,一般都應(yīng)該做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗,才能有針對性地治療。此外,鑒于有可能發(fā)生連球菌性膿皰瘡后腎炎,系統(tǒng)應(yīng)用抗生素治療應(yīng)該受到相應(yīng)的重視,尤其細(xì)菌培養(yǎng)鑒定為鏈球菌感染時,宜系統(tǒng)應(yīng)用抗生素治療。5.細(xì)菌細(xì)胞中pahs的變化引起膿皰瘡的金黃色葡萄球菌對各類抗生素逐漸產(chǎn)生耐藥性。金黃色葡萄球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥有能量依賴的主動泵出和核糖體靶位改變兩種機制。前者是由msrA基因編碼,對大環(huán)內(nèi)酯及鏈霉素類耐藥;后者與erln基因相關(guān),由erln基因編碼產(chǎn)生的紅霉素核糖體甲基化酶導(dǎo)致23SrRNA甲基化,降低MLSb類抗生素對核糖體的結(jié)合,從而產(chǎn)生耐藥。由erm基因介導(dǎo)的耐藥有誘導(dǎo)型和結(jié)構(gòu)型兩種。誘導(dǎo)型通常的耐藥表型是對紅霉素耐藥,而對克林霉素敏感,必須進行D-試驗才能檢測出,結(jié)構(gòu)型耐藥表型對紅霉素和克林霉素同時耐藥。在耐甲氧西林金葡菌(MRSA)中,耐藥基因qacA和qacB是廣泛存在的,它們降低了抗菌劑的效能,但從膿皰瘡患者身上分離出的社區(qū)獲得性MRSA中,耐藥基因qacA和qacB卻很難找到。對質(zhì)粒pTZ2162qacB進行轉(zhuǎn)導(dǎo)試驗,結(jié)果顯示pTZ2126qacB被轉(zhuǎn)入金葡菌株(RN4220),此外還發(fā)現(xiàn),pTZ2162qacB也被轉(zhuǎn)入攜帶etb基因的MRSA,并且與質(zhì)粒etb基因共存。Noguchi等檢測了1999-2004年日本MRSA菌株的耐藥基因和抗菌劑敏感性,并對比來源于膿皰瘡患者的MRSA與來源于其它疾病MRSA的數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,前者MRSA對抗菌劑的敏感性較后者高,但膿皰瘡的MRSA菌株其qacA/B基因分布(1.3%,1/76)比其他疾病MRSA的qacA/B基因分布明顯低(45.9%,95/207)。葡萄球菌染色體盒mec(SCCmec)基因分型及脈沖凝膠電泳(PFGE)表明,來自膿皰瘡的MRSA菌株為IV型SCCmec,且64.5%的菌株有不同的PFGE分型。Nakaminami等新近的研究顯示,MRSA與MSSA(甲氧西林敏感金葡菌)對抗生素的敏感性是相似的(不包括β-內(nèi)酰胺),慶大霉素和克拉霉素耐藥株在MRSA和MSSA中都能經(jīng)常被發(fā)現(xiàn),同時,對氨基糖苷類耐藥基因aacA-aphD在97.3%的MRSA和85.4%MSSA菌株中可被發(fā)現(xiàn),此外,大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因erm