妊娠早期負壓吸宮術(shù)前使用米非司酮和米索前列醇的臨床研究

妊娠早期負壓吸宮術(shù)前使用米非司酮和米索前列醇的臨床研究

真空吸宮術(shù)中使用器械擴張宮頸是一個痛苦的過程。為了避免患者在手術(shù)中受到影響，可以選擇在靜脈麻醉下進行手術(shù)，但靜脈麻醉對宮頸松弛沒有影響，尤其是對初發(fā)生妊娠的患者。而且,常規(guī)手術(shù)或靜脈麻醉下手術(shù)都有可能造成子宮損傷。為減少患者手術(shù)時的創(chuàng)傷和疼痛,應(yīng)在術(shù)前進行宮頸準備。米索前列醇是一種人工合成的前列腺素E1類似物,有抑制子宮頸膠原的合成、軟化和擴張子宮頸的作用,可興奮子宮平滑肌,誘導(dǎo)子宮收縮。米非司酮是孕酮的拮抗劑,通過抗孕激素作用和融解宮頸膠原作用,達到宮頸軟化的效果。國內(nèi)外有報道用米非司酮或米索前列醇促宮頸軟化,對給藥途徑(口服或陰道)和給藥時間均有一些研究,但這些研究均為小規(guī)模臨床觀察,有必要進一步探討促宮頸軟化更適宜的臨床給藥方案。本試驗應(yīng)用隨機雙盲安慰劑模擬對照多中心臨床研究,比較在術(shù)前12h或36h服用米非司酮、術(shù)前3h服用0.6mg或0.4mg米索前列醇對宮頸軟化的作用,探討米非司酮和米索前列醇促宮頸成熟的適宜時間與劑量。1對象和方法1.1研究主題1.2學(xué)習方法1.2.1研究時間和地點1.2.2關(guān)于藥物研究1.2.3盲基質(zhì)、組間和藥物治療1.2.4項目和評價指標的觀察1.3統(tǒng)計方法2結(jié)果2.1主要臨床特征共招募臨床符合納入標準的對象900例,發(fā)出研究藥物900份。完成研究的有863例,其中A組213例,B組214例,C組217例,D組219例。剔除37例的原因是未按要求服藥和主要觀察數(shù)據(jù)填寫不全。研究對象的主要臨床特征情況見表1,A組和B組間及C組和D組間各項指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。863例中有513例(59.44%)為常規(guī)手術(shù),350例(40.56%)為靜脈麻醉下手術(shù)。2.2宮頸軟化效果2.2.1組患者數(shù)據(jù)計量分析結(jié)果A組、B組宮頸擴張達到≥6mm者分別為140例、165例,有效率分別為65.73%和77.10%,兩者有效率相差11.37%(P=0.01)。2組數(shù)據(jù)計量分析結(jié)果見表2,宮頸擴張平均值A(chǔ)組為(6.21±1.08)mm,B組為(6.66±1.17)mm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。無論是初次妊娠還是有1次流產(chǎn)史,無論是否靜脈麻醉下手術(shù),均顯示與總體情況一致的趨勢,2組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在相同服藥條件下,靜脈麻醉下的宮頸擴張值略大于無麻醉組。2.2.2組患者初次妊娠對象數(shù)據(jù)計量分析結(jié)果C組、D組宮頸擴張達到≥6mm者分別為163例和154例,有效率分別為75.1%和70.3%,兩者有效率相差4.8%(P=0.261)。2組數(shù)據(jù)計量分析結(jié)果見表2,宮頸擴張平均值C組為(6.64±1.15)mm,D組為(6.41±1.15)mm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。初次妊娠對象顯示與總體情況一致的趨勢,2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;而有一次流產(chǎn)史、是否靜脈麻醉,2組差別無統(tǒng)計學(xué)意義。在相同服藥條件下,靜脈麻醉下的宮頸擴張值明顯大于無麻醉組,差別有統(tǒng)計學(xué)意義。2.2.3患者陰心及單位主要統(tǒng)計學(xué)處理及單因素方差分析為分析不同手術(shù)者判斷力是否對觀察結(jié)果產(chǎn)生影響,以各中心為單位分別統(tǒng)計各組宮頸擴張效果見表3。單因素方差分析結(jié)果顯示6個中心之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);而各中心內(nèi)數(shù)據(jù)的離散度不大,變異系數(shù)均小于0.2。2.3服藥后的其他副作用2.3.1出血發(fā)生率部分對象服藥后發(fā)生陰道出血,多數(shù)少于月經(jīng)量。服米非司酮后發(fā)生出血情況少于米索前列醇。A組16%(34/213)出現(xiàn)陰道出血,明顯少于B組的51.4%(110/214),差別有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=58.41,P=0.000);C組和D組情況相似,分別有56.7%(123/217)和54.8%(120/219)發(fā)生出血,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.09,P=0.764)。多于月經(jīng)量的出血在0.6mg組(C組)有1例(0.8%),在0.4mg組(D組)有3例(2.5%)。2.3.2組患者不合理主訴的對象,有3組共服藥后的不適主訴主要表現(xiàn)為惡心、腹脹腹痛、頭暈、腰酸和乏力等,有些對象同時出現(xiàn)2種不適主訴。出現(xiàn)不適主訴的對象中,A組有50例,B組有65例,2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.16);C組和D組各有120例。3討論3.1主要臨床效果的評價關(guān)于米非司酮或米索前列醇促宮頸軟化的作用,至今已經(jīng)有許多隨機對照研究報道,結(jié)果提示米非司酮與米索前列醇均有宮頸軟化效果,這兩種藥物用于吸宮術(shù)前宮頸準備已經(jīng)得到臨床的認同。目前存在的問題是,臨床醫(yī)生憑經(jīng)驗用藥,用藥劑量與時間方案眾多,各種用藥方案孰優(yōu)孰劣尚缺乏依據(jù)。因此,本研究不再設(shè)置空白對照以證明藥物的有效性,而采用隨機、雙盲、安慰劑模擬對照、多中心臨床研究方案,探討米非司酮和米索前列醇促宮頸成熟的適宜時間與劑量,避免臨床醫(yī)生和受術(shù)者的個人偏見影響,為建立適宜的臨床方案提供比較可靠的循證依據(jù)。研究結(jié)果顯示,各組對象的臨床基本特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義,體現(xiàn)出可比性。評判宮頸軟化擴張程度是用藥后效果評價的重要指標,目前公認的客觀評價指標是首次能無阻力通過的擴張棒序號,本研究將此作為主要觀察指標。作為妊娠早期負壓吸宮術(shù)前宮頸準備,宮頸軟化擴張程度不必過大,我們定義為首次無阻力通過的擴張棒序號≥6號為有效。為了減少操作者個人因素所致的偏倚,我們在6個中心同時開展,各中心固定由2位醫(yī)生操作。研究結(jié)果顯示,在6個中心之間宮頸軟化擴張的測量值確實存在差異,反映了用這種觀察方式難以避免地會受個人因素影響,因此,必須采用多中心研究才能使結(jié)果更加客觀公正。3.2不同給藥時間的選擇堅持關(guān)于米非司酮的用藥劑量,臨床觀察報道50~200mg米非司酮的各個劑量都有明顯的效果。也有報道認為,在服藥超過100mg時,可能由于血清中的特定攜帶糖蛋白有限,增加米非司酮劑量并不再顯著增加其血清濃度。鑒此,本次研究采用100mg米非司酮作為用藥劑量。藥代動力學(xué)資料顯示,米非司酮吸收快速,在服藥后1.5h達到血藥濃度高峰,12h內(nèi)保持穩(wěn)定濃度,半衰期為18h。根據(jù)藥物流產(chǎn)的經(jīng)驗,米非司酮的作用在36~48h最佳,但是服藥至手術(shù)的時間間隔越長,陰道出血的可能越大,如果術(shù)前出血量較多,將引起患者的緊張焦慮情緒。因此,如果可以縮短服藥至手術(shù)的時間間隔,臨床應(yīng)用將更加方便。本研究選擇術(shù)前36h與術(shù)前12h服藥相比較,即在手術(shù)前1d或前2d的晚上服藥,以尋求適當?shù)姆帟r間。晚上服藥可以避免飲食對藥物吸收的影響,也比較方便,還增加服藥的私密性和患者的依從性。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前36h服用米非司酮組的宮頸軟化效果明顯優(yōu)于術(shù)前12h組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而且是否為初次妊娠與是否靜脈麻醉均未影響用藥效果。這提示米非司酮促宮頸軟化的效果與作用時間有關(guān),如需獲得較好的宮頸準備效果,以術(shù)前36h為好,一定不能操之過急。3.3米索前醇是生育產(chǎn)業(yè)發(fā)展的劑量關(guān)于米索前列醇用藥時間的各報道比較一致的認為術(shù)前3h為宜。而關(guān)于米索前列醇的用藥劑量,有的臨床觀察報道顯示出0.4~0.8mg間的量效關(guān)系趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義;有的認為0.6mg與0.4mg效果相似但不良反應(yīng)較大,還是0.4mg更合適;這些報道雖然是隨機對照研究,但均存在樣本量不足因素。因此,本研究重點比較術(shù)前3h口服米索前列醇0.4mg與0.6mg的臨床效果與不良反應(yīng)。結(jié)果顯示,2種用藥劑量使宮頸擴張達到≥6mm的有效率均在70%以上,但術(shù)前3h服用米索前列醇0.6mg組的宮頸軟化效果優(yōu)于0.4mg組(P=0.04),而且對于初次妊娠者0.6mg組的宮頸軟化效果更明顯(P=0.01),這提示米索前列醇促宮頸軟化的效果具有劑量效應(yīng)。此外,本研究結(jié)果還提示,在相同劑量的米索前列醇作用下,靜脈麻醉條件下的宮頸擴張效果比常規(guī)手術(shù)更好。3.4給藥方案和研究對象米非司酮的不良反應(yīng)主要是陰道出血,其發(fā)生率在B組為51.4%,明顯高于A組的16%。陰道出血量通常少于月經(jīng)量,多于月經(jīng)量的出血2組間相似,在B組有4例(3.6%),術(shù)前12h服藥組有1例(2.9%)。因此,在給藥前應(yīng)進行適當解釋,以避免患者的不安情緒。其他不適如惡心、腹痛等的發(fā)生2組間也相似。有報道認為,術(shù)前3h口服0.4mg米索前列醇的不良反應(yīng)發(fā)生率總體較0.6mg低,也有報道認為0.4~0.8mg的不良反應(yīng)無顯著性差異,而本研究結(jié)果提示C、D組的不良反應(yīng)發(fā)生率總體相似,如陰道出血、惡心、腹脹腹痛、頭暈、腰酸、乏力等。陰道出血的發(fā)生率在0.6mg組和0.4mg組相似;本研究為隨機雙盲研究,不受人為因素影響,結(jié)果應(yīng)更具客觀性。作為負壓吸宮術(shù)前的宮頸準備,米非司酮的效果與作用時間有關(guān),米索前列醇的效果與作用劑量有關(guān);米非司酮100mg術(shù)前36h口服,或米索前列醇0.6mg術(shù)前3h口服均為較適宜的臨床給藥方案。兩種方案相比較,米非司酮可以讓預(yù)約手術(shù)的婦女在家服用,減少在醫(yī)院的術(shù)前等待時間,惡心、腹痛等不良反應(yīng)情況比米索前列醇較少較輕;米索前列醇則適于當日手術(shù)的婦女,比較快捷,而且對于初次妊娠者效果尤其顯著,因而更具有臨床實用性。研究對象納入標準為早期妊娠婦女,停經(jīng)時間在10周以內(nèi);初次妊娠或僅1次早期人工流產(chǎn)或自然流產(chǎn)史;準備接受負壓吸宮術(shù);術(shù)前常規(guī)檢查正常。是否施行靜脈麻醉完全根據(jù)研究對象的意愿。研究對象排除標準為經(jīng)產(chǎn)婦、有中期妊娠引產(chǎn)史、早期流產(chǎn)(人工或自然)史≥2次;停經(jīng)時間大于10周;帶器妊娠;有發(fā)熱、陰道出血或流產(chǎn)跡象;有陰道炎癥、血常規(guī)異常等手術(shù)禁忌證;有米非司酮或米索前列醇禁忌證。本研究為多中心合作,自2006年3月—2007年3月在6個市級?？坪途C合醫(yī)院進行。米非司酮為口服片劑,鋁箔包裝,表面無藥名標識,25mg/片。米非司酮安慰劑為包裝和外形與米非司酮相同的片劑。米索前列醇為口服片劑,鋁箔包裝,表面有藥名標識,0.2mg/片。米索前列醇安慰劑為包裝和外形與米索前列醇相同的片劑。所有藥物由上海醫(yī)藥集團原料藥事業(yè)部為研究特制,確保米非司酮及其安慰劑、米索前列醇及其安慰劑外觀完全一致。使用隨機數(shù)字表將900個編號分為等量的4組,由專人按隨機編號分裝藥物。臨床醫(yī)生和研究對象均不能分辨藥袋中的藥物,以達到雙盲目的。各醫(yī)院設(shè)專人接納對象,符合標準的對象簽署知情同意書后入組,按入組順序號發(fā)放相應(yīng)編號藥物。A組為術(shù)前12h口服100mg米非司酮,1號藥袋內(nèi)為4片安慰劑,2號藥袋內(nèi)為4片米非司酮(100mg);B組為術(shù)前36h口服100mg米非司酮,1號藥袋內(nèi)為4片米非司酮,2號藥袋內(nèi)為4片安慰劑。要求每例對象在術(shù)前36h和12h依次服用1號藥袋和2號藥袋的藥物。C組為術(shù)前3h口服0.6mg米索前列醇,藥袋內(nèi)為3片米索前列醇(0.6mg);D組為術(shù)前3h口服0.4mg米索前列醇,藥袋內(nèi)為2片米索前列醇(0.4mg)與1片安慰劑。要求每例對象在術(shù)前3h頓服藥袋內(nèi)的3片藥。記錄研究對象的一般情況、超聲測量孕囊徑線、血壓、脈搏、用藥后不適主訴和陰道出血情況。手術(shù)時,首先使用8號