保肝藥物在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用

保肝藥物在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用

肝臟疾病的抗癲癇藥物的聯(lián)合應(yīng)用、免疫反應(yīng)、抗血小板聚集和抗壞死作用可以穩(wěn)定肝臟粘膜，從肝臟中去除多余的脂肪，幫助肝細(xì)胞解毒，改善肝組織的代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。在理論上，它是預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝?。╪afd）的有效方法。盡管許多藥物都有上述功能,但循證醫(yī)學(xué)資料顯示,目前已上市的保肝藥物僅起輔助和對(duì)癥治療的作用,尚無一種特效藥。由于氧化應(yīng)激是NAFLD主要發(fā)病機(jī)制之一,抗氧化劑如維生素E、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、甜菜堿等成為常用的保肝藥,其他類型的保肝藥還包括多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、硫普羅寧、甘草酸制劑等。本文參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南(下稱指南)和國(guó)外文獻(xiàn),介紹臨床使用較多的幾種藥物。1脂肪性肝損傷制劑是大豆提取物,含有人體必需磷脂,其側(cè)鏈為人體不能自身合成的多烯不飽和脂肪酸,進(jìn)入肝細(xì)胞后以完整的分子與生物膜相結(jié)合,修補(bǔ)受損的肝細(xì)胞膜。此外,它的水溶性磷脂雙極結(jié)構(gòu)有助于膽汁乳化作用,還可通過激活磷脂依賴性脂解酶活性促進(jìn)線粒體膜修復(fù),清除肝組織中沉積的脂肪。本藥以脂肪性肝病為主要適應(yīng)證,在歐洲國(guó)家已使用40多年,我國(guó)應(yīng)用也很廣泛。文獻(xiàn)指南中本藥是首位被推薦的藥物(循證醫(yī)學(xué)Ⅱ-1級(jí))。因其未在美國(guó)上市,故近年文獻(xiàn)多來自我國(guó)。本藥改善臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶的作用已被許多報(bào)道證實(shí),但欠缺組織學(xué)資料(見表1)。2抗氧化抑制劑單次給藥氧化應(yīng)激被認(rèn)為是促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的催化劑,抗氧化劑可抵抗自由基對(duì)肝臟的損傷,故常用于治療。維生素E具有抗脂質(zhì)過氧化作用,還可抑制單核細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞表達(dá)炎性因子,降低核因子-κB(NF-κB)活性,抑制肝膠原蛋白α1基因的表達(dá),有利于減輕氧化應(yīng)激和肝損傷,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道較多?？傮w說來,抗氧化劑對(duì)臨床癥狀、轉(zhuǎn)氨酶和病理組織學(xué)的療效均不確定,因是天然物質(zhì),常規(guī)劑量不良反應(yīng)少,但大劑量或長(zhǎng)期使用可增加病死率。本藥在指南排第二位(Ⅱ-2級(jí))(見表2)。3降血糖抑制劑ald水飛薊素是一種薊屬植物提取物,包含有4種黃酮木脂素異構(gòu)體,具有抗氧化、抗纖維化及膜穩(wěn)定作用,是臨床治療中常用的護(hù)肝藥物,被認(rèn)為是肝臟有效的“清潔劑”。其作用包括抗氧化、控制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)谷胱甘肽、穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)、肝細(xì)胞再生和改善胰島素抵抗等,從而減輕肝脂肪變性。Lieber等對(duì)酒精性肝病(ALD)的研究發(fā)現(xiàn),本藥能延緩狒狒ALD肝纖維化發(fā)展?？紤]到ALD與NAFLD有某些共同的發(fā)病機(jī)制,臨床也用于對(duì)NAFLD的治療,但目前這方面的系統(tǒng)研究尚欠缺。本藥在指南排第三位(Ⅲ級(jí))。4對(duì)肝臟疾病的治療UDCA是溶解膽固醇性膽結(jié)石的藥物,后被證明有減輕膽鹽毒性、促進(jìn)膽酸代謝、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)線粒體和抑制細(xì)胞凋亡等廣泛的藥理作用。兩項(xiàng)有肝活檢的臨床研究結(jié)果矛盾:一項(xiàng)19例患者服用UDCA1年,全部患者血清轉(zhuǎn)氨酶降低,12例肝組織脂肪變性改善(P<0.05),但炎癥和纖維化無改變;而另一項(xiàng)166例前瞻對(duì)照研究顯示,服藥2年,轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)的改善與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)無肝活檢的臨床研究均顯示UDCA有助于降低轉(zhuǎn)氨酶:13例NASH患者服藥6個(gè)月,血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)與對(duì)照組相比顯著下降;另一研究治療6個(gè)月,UDCA組16例中14例轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)為正常,而對(duì)照組中13例僅1例轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)為正常(P<0.05);有研究把30例患者分為兩組,療程3個(gè)月,治療組血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-GT明顯下降,但CT檢查肝臟脂肪含量無改變。還有研究顯示聯(lián)用UDCA和多烯磷脂酰膽堿可提高兩者的臨床療效。本藥在指南排第四位(Ⅲ級(jí))。5mttnf-表達(dá)GSH是體內(nèi)重要的抗氧化物之一,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡至關(guān)重要?？蓽p少活性氧對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)、降低bax、caspase-3蛋白表達(dá)、增加bcl-2、NF-κB、p65表達(dá)、抑制肝細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)肝功能恢復(fù)。有學(xué)者用N-乙酰半胱氨酸治療11例活檢確診為NASH的患者,12周后患者血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-GT顯著降低。6維持肝胰腺組織中谷胱甘肽水平硫普羅寧為含有活性巰基的甘氨酸衍生物,能降低肝細(xì)胞線粒體ATP酶活性,提高細(xì)胞內(nèi)ATP含量,抑制肝細(xì)胞線粒體過氧化脂質(zhì)體形成,從而改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能,保護(hù)肝細(xì)胞膜,促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生。本藥還參與肝細(xì)胞代謝,維持肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平,抑制肝細(xì)胞線粒體過氧化脂質(zhì)體形成。有報(bào)道給予146例NAFLD患者硫普羅寧治療3個(gè)月,結(jié)果139例(95.2%)血清ALT、γ-GT、三酰甘油(TG)均有下降,與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7基因發(fā)揮作用為中藥提取物,具有抗炎、抗過敏、保護(hù)細(xì)胞膜穩(wěn)定性、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗纖維化作用?？赏ㄟ^阻斷NF-κB激活所引起的各種細(xì)胞因子的生成,從而改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能,對(duì)各種肝病均有療效,文獻(xiàn)顯示本藥可改善臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶,但欠缺組織學(xué)資料(見表3)。8黃fig化合物TNF-α是多種類型肝臟損傷的原因之一,可誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成,破壞肝細(xì)胞,導(dǎo)致纖維化形成。磷酸二酯酶抑制劑PTX是甲基黃嘌呤化合物,具有抑制TNF-α生成的作用。國(guó)外臨床研究用PTX治療18例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)NASH患者6個(gè)月,結(jié)果血清轉(zhuǎn)氨酶在治療1個(gè)月后已顯著下降,6個(gè)月后60%恢復(fù)正常,患者的胰島素抵抗指數(shù)顯著改善,血清TNF-α顯著下降。另一組對(duì)9例組織病理學(xué)證實(shí)NASH伴轉(zhuǎn)氨酶升高患者治療12個(gè)月,ALT和AST顯著下降,55%患者肝活檢脂肪變性和炎癥減輕。9半胱氨酸水平甜菜堿是甲硫丁氨酸代謝循環(huán)中的一種成分,普遍存在于體內(nèi),可提高S-腺甘甲硫氨酸(SAMe)水平,降低半胱氨酸濃度,并具有抗氧化功能,具有“生命甲基化劑”之稱。應(yīng)用甜菜堿治療NAFLD患者9例12個(gè)月的研究顯示,其中6例肝穿刺顯示脂肪變性、壞死炎癥和肝纖維化的程度明顯減輕,ALT恢復(fù)正常。10保肝作用的作用益生菌非保肝藥物,但可調(diào)節(jié)腸道菌群,影響腸-肝軸功能起保肝作用。Lirussi等共檢索到4組非隨機(jī)研究報(bào)道,其中2組提示其可改善肝功能常規(guī)指標(biāo),降低脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物水平,由于缺少隨機(jī)臨床試驗(yàn),目前還不能下結(jié)論。11其他藥物11.1其他抗劑維生素C和A、綠茶、甘草、人參、微量元素硒和鋅等天然物質(zhì),除抗氧化作用外還有其他功能,它們均屬維生素或保健品,嚴(yán)格的臨床研究不多。11.2治療原則及原則清熱疏肝解郁,健脾化濕祛痰,活血化瘀是本病的治療原則。臨床報(bào)道顯示,不少中藥組方和單藥(如何首烏、草決明、酸棗仁等)均有療效,但尚欠缺足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。11.3保肝藥物的使用原則及適應(yīng)證如用TNF-α單抗、L-丙氨酸,祛鐵制劑等均在驗(yàn)證中?？偨Y(jié)上述,目前尚無一種特效保肝藥物,多數(shù)藥物可改善臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶甚至影像學(xué)結(jié)果,但尚欠缺“金標(biāo)準(zhǔn)”組織學(xué)的有效依據(jù)。因轉(zhuǎn)氨酶水平和組織學(xué)改變往往不平衡,故僅可作療效參考指標(biāo)之一,不能下結(jié)論。藥物選用常根據(jù)患者個(gè)體化情況和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。用藥適應(yīng)證為:NASH患者,表現(xiàn)為肝功能異常4周以上者、糖尿病等代謝綜合征明顯者或肝活檢顯示存在炎癥、壞死和纖維化者。經(jīng)過基礎(chǔ)治療無效,可選用1～2種保肝藥物治療,避免濫用藥和多用藥。療程半年至1年以上,或