冷凍球囊消融治療心房顫動的現(xiàn)狀和進展全文

冷凍球囊消融治療心房顫動的現(xiàn)狀與進展（全文）??心房顫動（簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常，約影響1％－2％的人口。隨著著人口老齡化的進展，在將來的50年里，房顫的患病率預(yù)計會增加一倍。房顫使人類生活質(zhì)量受損，惡化心臟功效，甚至增加死亡率。由于人口老齡化聯(lián)合慢性心血管疾病及危險因素的累積，房顫及房顫有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥如中風(fēng)、心力衰竭都成為了公共衛(wèi)生健康的核心問題[1]。在過去的數(shù)年中，對于房顫的治療管理方略發(fā)生了明顯地變化?，F(xiàn)在對于房顫的治療方略重要包涵五個方面：①對房顫患者急性并發(fā)癥的解決及穩(wěn)定血流動力學(xué)，②對潛在的心血管疾病的危險因素及防止治療（upstreamtherapy）的評定,③卒中風(fēng)險及防止卒中的評定,④心室率的控制，⑤心臟節(jié)律的控制[2]。與抗凝治療相結(jié)合的心率和節(jié)律控制是心房顫動的基本治療方略。對于心率和節(jié)律的治療方案應(yīng)當(dāng)是個體化的，它重要取決于①患者的年齡;②患者的癥狀③房顫的分型和病史；④與心功效的關(guān)系；⑤對于抗心律失常藥品的獲益、風(fēng)險以及療效；⑥患者的盼望；⑦心房的重塑?，F(xiàn)在，對于心房節(jié)律的控制性藥品重要涉及IC類及III類抗心律失常藥品。然而，在長久隨訪的過程中發(fā)現(xiàn)它們對恢復(fù)及維持竇性心律的作用是十分有限的。更重要的是，由于其致心律失常的副作用讓我們往往終止了抗心律失常藥品治療。Haissaguerre等[3]研究發(fā)現(xiàn)94％的房顫觸發(fā)灶源自肺靜脈，消融肺靜脈可治療房顫，開創(chuàng)了房顫的消融時代。導(dǎo)管消融作為節(jié)律控制的重要手段是基于肺靜脈前庭是房顫發(fā)生的最重要的觸發(fā)灶的理論基礎(chǔ)。與抗心律失常藥品治療相比，房顫的導(dǎo)管治療已經(jīng)被證明是更加有效的，近期，MarroucheNF等[4]研究發(fā)現(xiàn)對于合并心力衰竭的房顫患者，經(jīng)導(dǎo)管消融治療組的全因死亡率及因心功效惡化住院率要比抗心律失常藥品組明顯減少。在過去的數(shù)年中，發(fā)生發(fā)展出多個致力于提高竇性心率的維持及提高手術(shù)過程中的安全性的消融方略。現(xiàn)在，肺靜脈隔離仍然是房顫消融的基石及重要消融方略。1.冷凍球囊消融??在三維標(biāo)測系統(tǒng)引導(dǎo)下的射頻導(dǎo)管消融是房顫導(dǎo)管消融發(fā)展最為成熟的治療方式。然而，即使是經(jīng)驗豐富、操作純熟的醫(yī)師，在同側(cè)肺靜脈運用射頻導(dǎo)管以“連點成線”的方式造成持續(xù)且有效的環(huán)形損傷也是富有挑戰(zhàn)性的。拋開對于三位標(biāo)測系統(tǒng)及導(dǎo)管頂端壓力監(jiān)測等新技術(shù)的學(xué)習(xí)不說，對于房顫射頻消融的學(xué)習(xí)曲線也是非常漫長的。為了簡化房顫消融的手術(shù)過程且保持肺靜脈隔離的療效，數(shù)種“一次消融”的消融系統(tǒng)便應(yīng)運而生?，F(xiàn)在，其中最廣泛應(yīng)用的就是冷凍球囊消融系統(tǒng)。??1.1冷凍球囊系統(tǒng)的構(gòu)成及工作原理??冷凍消融系統(tǒng)重要涉及下列四個部分：①為冷凍導(dǎo)管頂端提供液態(tài)制冷劑的儲存有液態(tài)氮的氣罐倉，②可操縱的用于提供機械支撐及協(xié)助冷凍球囊錨定及肺靜脈封堵的FlexCath鞘，③用于標(biāo)測肺靜脈封堵及冷凍損傷的冷凍球囊導(dǎo)管，④用于統(tǒng)計肺靜脈電位及肺靜脈隔離時間的標(biāo)測導(dǎo)管。??1.2冷凍球囊消融的效能??第一代冷凍球囊消融消融（CryoballoonAblation，CBA）治療心房顫動的臨床效果優(yōu)于抗心律失常藥品(anti－arrhythmicdrug，AAD)已獲得臨床實驗證明。STOP－AF[5]是一種對第一代冷凍球囊消融技術(shù)的多中心的、前瞻性的、隨機對照的安全性及效能的研究，總共有245名患者（其中陣發(fā)性房顫占78％，持續(xù)性房顫占22％）以2:1的比例被隨機分派到CBA組（163例）及AAD組（82例），冷凍球囊消融即刻肺靜脈隔離成功率為98.2％，1年的術(shù)后隨訪成果提示，CBA組中有69.9％的患者術(shù)后恢復(fù)了竇性心律且無房性心律失常復(fù)發(fā)，而對比AAD組僅有7.3％的患者恢復(fù)并保持了竇性心律。其中，AAD組患者中有65例(79％)因藥品治療失敗或房顫復(fù)發(fā)而交叉到了CBA組。在安全性方面，CBA組36中共進行259次球囊消融手術(shù)，膈神經(jīng)麻痹(Phrenicnerveparalysis，PNP)發(fā)生率為11.2％（29/259），其中25例在術(shù)中或術(shù)后完全緩和，4例在一年后復(fù)查胸片仍有膈肌運動異常，有7例患者出現(xiàn)手術(shù)有關(guān)性肺靜脈狹窄。另外，CBA能顯著改善患者心悸、胸悶等癥狀。STOP－AF研究成果證明藥品治療失敗的陣發(fā)性房顫患者進行CBA是一種安全而有效地替代的治療辦法。與前代產(chǎn)品相比，第二代冷凍球囊在器械設(shè)計方面的重要改善為球囊表面有效冷源釋放面由赤道面改善為半球面，擴大了球囊與肺靜脈的有效冷凍接觸面積，提高冷凍效能，能造成大范疇均一性的損傷，因而第二代冷凍球囊導(dǎo)管消融能提供更高的即刻肺靜脈電隔離成功率，且手術(shù)時間更短，操作更簡便，X線曝光時間縮短，達(dá)成肺靜脈電隔離所需的時間亦縮短，長久維持竇性心律的時間更長。FürnkranzA等[6]報道第二代冷凍球囊術(shù)中即時肺靜脈隔離的成功率達(dá)成了100％，一年的隨訪成果所示，在未使用抗心律失常藥品的同時亦無房性心律失常復(fù)發(fā)達(dá)成了83.6％。AryanaA等[7]提出一項包含1196例房顫患者導(dǎo)管消融的多中心回想性研究，其中773例患者進行了第二代冷凍球囊治療，在7.6％的患者中發(fā)生了一過性的膈神經(jīng)麻痹，而在1.2％的患者中出現(xiàn)了持續(xù)的膈神經(jīng)麻痹，一年隨訪成果顯示，在第二代冷凍球囊單次消融且未服用抗心律失常藥品后有76.6％的患者一年內(nèi)無房性心律失常復(fù)發(fā)。近期,一項多中心的二代冷凍球囊消融回想性研究中提出，對452例經(jīng)藥品治療無效的陣發(fā)性房顫患者（平均年紀(jì)69歲，男性226例）進行第二代冷凍球囊消融治療，其中99.6％（450例）完畢了術(shù)中肺靜脈隔離，平均手術(shù)時間為128（82－260）min，平均X線曝光時間為17（1－19）min，其中發(fā)生率最高的并發(fā)癥為一過性的膈神經(jīng)麻痹，沒有栓塞、缺血性事件、心包填塞、心房食管瘺及死亡的發(fā)生。一年隨訪成果顯示，在一次消融手術(shù)過后，有87％（393/452）的患者沒有房性心律失常的復(fù)發(fā)[8]。HeegerCH等[9]對第三代冷凍球囊進行肺靜脈隔離的療效評價進行了初次報道。30例陣發(fā)性房顫或早期持續(xù)性房顫的患者進行了第三代冷凍球囊消融，對照組是30例患者運用第二代冷凍球囊消融。第三代冷凍消融球囊統(tǒng)計到肺靜脈隔離的實時電位比率較第二代冷凍球囊高。Aryana等發(fā)表一項總共包含355例患者（第三代冷凍球囊治療102人，第二代冷凍球囊治療253人）有關(guān)第三代冷凍球囊的肺靜脈隔離效果的多中心研究。其中第三代冷凍球囊的術(shù)中即時肺靜脈37隔離成功率為100％。第三代冷凍球囊組對于實時肺靜脈隔離電位統(tǒng)計的比例明顯高于第二代冷凍球囊組（89.2％VS60.2％）。而消融手術(shù)所帶來的不良反映在兩組之間無明顯差別[10]。而最新的研究表明，第三代冷凍球囊較第二代產(chǎn)品在手術(shù)時間、冷凍時間上有所減少，但兩者之間的成功率并沒有差別[11]。2.冷凍球囊消融對比射頻導(dǎo)管消融??年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了冷凍球囊消融與射頻導(dǎo)管消融治療陣發(fā)性房顫患者的多中心實驗研究(FIREANDICE)成果[12],共762例患者隨機分為CBA組［378例(第二代球囊/279例)］和RFCA組(384例)。平均隨訪18個月后成果顯示，單次消融術(shù)后無復(fù)發(fā)率相似(64.1％比65.4％，P=0.74)，整體并發(fā)癥(PNP、短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、房性心律失常、穿刺部位血腫、心臟填塞、心包積液、神經(jīng)功效損傷、心房食管瘺、消化道并發(fā)癥、死亡)發(fā)生率也無明顯差別(10.2％比12.8％，P=0.24)。提示冷凍球囊消融治療陣發(fā)性房顫的療效不劣于射頻消融，也不增加并發(fā)癥發(fā)生率。近期，一項包含16項研究總共7195例患者的meta分析中指出，冷凍球囊消融的中長久房顫無復(fù)發(fā)率及術(shù)中其它指標(biāo)不劣于射頻消融[13]。Murray等[14]通過對總共涉及1284例患者的研究進行meta分析，其研究成果顯示對于陣發(fā)性房顫患者的治療，冷凍球囊消融與原則射頻消融的療效是相等的，且冷凍球囊消融組有著不明顯的房顫無復(fù)發(fā)率及更短的手術(shù)時間。3.持續(xù)性房顫患者的冷凍球囊消融治療??KoektuerkB等對冷凍球囊消融治療持續(xù)性房顫肺靜脈隔離療效進行了研究隨訪，對100例癥狀性持續(xù)性房顫患者進行了第二代冷凍球囊消融，平均手術(shù)時間及X線曝光時間為96分鐘及20分鐘，3％的患者出現(xiàn)了膈神經(jīng)麻痹，在平均10.6±6.3月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，67％的患者無房性心律失常復(fù)發(fā)[15]。KivancYalin等對133例有癥狀的持續(xù)性房顫患者進行第二代冷凍球囊消融治療133例(100％)完畢了即刻肺靜脈隔離，12.6±5.4月的隨訪成果顯示，67％（89/133）的患者無房性心律失常復(fù)發(fā)[16]。Su等[17]運用冷凍球囊導(dǎo)管對持續(xù)性房顫及長程持續(xù)性房顫患者進行大面積心房基質(zhì)改良，通過12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)71％的持續(xù)性房顫患者無復(fù)發(fā)，55％的長程持續(xù)性房顫患者無復(fù)發(fā)。近期AkkayaE等[18]對持續(xù)性房顫患者進行冷凍球囊肺靜脈隔離聯(lián)合左房頂部劃線消融，37個月的無復(fù)發(fā)成功率為70.3％。OmranH等[19]對來自11項研究的917例持續(xù)性房顫患者進行了meta38分析。其研究成果提示PVI成功率為99.7％，總體的并發(fā)癥發(fā)生率為5.5％，一過性的膈神經(jīng)麻痹/損傷發(fā)生率為2.09％，而持續(xù)性的膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率僅為0.51％。通過16個月的隨訪，有68.9％的患者沒有房性心律失常的復(fù)發(fā)。4.術(shù)后復(fù)發(fā)房性心律失常的預(yù)測因子??有學(xué)者提出冷凍消融過程中的最低溫度可能是急性肺靜脈隔離成功率的預(yù)測因素，而對上側(cè)肺靜脈的最低球囊溫度≥－36℃及下側(cè)肺靜脈的最低球囊溫度≥－33℃可能是肺靜脈隔離失敗的預(yù)測因素[20]。一項有關(guān)冷凍球囊消融治療房顫的研究中指出，相比于異常的肺靜脈解剖構(gòu)造（如術(shù)前CT掃描發(fā)現(xiàn)的左側(cè)共干肺靜脈），正常解剖肺靜脈患者的復(fù)發(fā)率更低。Beiert等[21]指出存在左側(cè)共干肺靜脈的房顫患者經(jīng)第二代冷凍球囊消融后的房性心律失常發(fā)生率較正常肺靜脈解剖構(gòu)造房顫患者高。肺靜脈大小及肺靜脈封堵的程度與冷凍消融后肺靜脈重連有關(guān)，特別是更長的球囊復(fù)溫時間對持續(xù)的肺靜脈隔離的有較強的預(yù)測作用[22]。ChunKR等[23]指出肺靜脈隔離時間的延長是冷凍消融術(shù)后房顫失常復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。而近期，日本學(xué)者提出左房容積指數(shù)（LeftAtrialVolumeIndex，LAVI）是持續(xù)性房顫冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，而對于陣發(fā)性房顫冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)并沒有預(yù)測作用[24]。有研究報道稱對植入人工心臟起搏器的持續(xù)性房顫患者，其冷凍消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率是增高的[25]。5.消融方略的選擇??現(xiàn)在，考慮到抱負(fù)冷凍持續(xù)時間及冷凍復(fù)溫循環(huán)的的次數(shù)，對于冷凍球囊消融治療心房顫動適宜的消融時間及劑量仍缺少一致的共識。根據(jù)以往的經(jīng)驗來說，更建議使用持續(xù)240s的冷凍時間，進行2次循環(huán)。這種方式被證明通過細(xì)胞膜重復(fù)的冷凍復(fù)溫能夠?qū)π募‘a(chǎn)生更廣泛、更深的損傷。HeegerCH等[26]通過比較冷凍球囊消融bonus－freeze及non－bonusfreeze，non－bounsfreeze組手術(shù)時間及X線曝光時間明顯縮短，且2年隨訪成果提示房顫無復(fù)發(fā)率兩組間無明顯差別。CiconteG等[27]運用第二代冷凍消融球囊對143例患者進行了單次冷凍時間持續(xù)180s的導(dǎo)管消融。其研究成果顯示，在單次180s的冷凍消融后有94％的患者完畢了即刻肺靜脈隔離，而在平均1.1±0.4個冷凍周期后100％的患者完畢了肺靜脈隔離。一年的隨訪成果所示，其中80％的陣發(fā)性房顫患者及73％的持續(xù)性房顫患者無房性心律失常復(fù)發(fā)。近期，DeRegibusV等[28]在一項有關(guān)對比180s39及240s冷凍消融持續(xù)時間的研究中指出，無論是術(shù)中PVI成功率、并發(fā)癥的發(fā)生率還是復(fù)發(fā)率在180s組及240s組之間是沒有統(tǒng)計學(xué)差別的。ChunKR等在ICE－T研究中提出“timetoisolation”的消融方略。其中100例陣發(fā)性房顫患者被隨機分派到ICE－T組（如果肺靜脈隔離時間不大于75s則不作bonusfreeze）及對照組（在肺靜脈隔離成功后加做bonusfreeze），冷凍消融的時間持續(xù)240s。其研究成果提示，ICE－T組的手術(shù)時間及X線曝光時間明顯短于對照組，且手術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯低于對照組。通過一年的隨訪，兩組之間的復(fù)發(fā)率沒有統(tǒng)計學(xué)差別[23]。與之一致的是，AryanaA等[29]研究發(fā)現(xiàn)不大于60s的肺靜脈隔離時間與持久的肺靜脈隔離存在親密的關(guān)系。6.并發(fā)癥??整體來說，射頻導(dǎo)管消融的并發(fā)癥也會發(fā)生在冷凍球囊消融中，涉及了腹股溝區(qū)的損傷、血栓栓塞、出血、心包積液及心房食管瘺。與射頻消融相比，冷凍球囊消融所致的心臟穿孔較少。肺靜脈狹窄被認(rèn)為是罕見的冷凍球囊消融的后遺癥。研究顯示通過比較造影劑增強的CT對冷凍球囊消融治療前后肺靜脈的大小發(fā)現(xiàn)，輕、中及重度的肺靜脈狹窄的發(fā)生率為13.8％、4.7％及1％[30,31]。然而，肺靜脈狹窄造成患者出現(xiàn)癥狀或需要干預(yù)治療的只有0.17％。從解剖學(xué)研究角度來說，右側(cè)膈神經(jīng)上腔靜脈較近且位于右下肺靜脈的前下方，左側(cè)膈神經(jīng)則靠近左心耳。因此，導(dǎo)管消融肺靜脈的同時可能會使鄰近的膈神經(jīng)產(chǎn)生并行的損傷，這不僅僅是發(fā)生在冷凍球囊消融過程中，也會發(fā)生在射頻消融的過程中。運用冷凍球囊消融治療房顫，一過性膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生率大概在20％，而持續(xù)性的膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率在0－4％之間。更重要的是，由于更廣闊的消融面積或小直徑的冷凍球囊（23mm）的使用，膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生率在第二代冷凍球囊消融過程中的發(fā)生率被證明是更高的。在冷凍消融前，特別是對于右側(cè)肺靜脈的消融，必須用可調(diào)彎的導(dǎo)管以兩倍閾值的電壓起搏膈神經(jīng)以監(jiān)測膈神經(jīng)的功效。最抱負(fù)的膈神經(jīng)起搏位置位于上腔靜脈與右側(cè)鎖骨下靜脈交匯處或上腔靜脈靠近心房連接處的前外側(cè)。臨床上最慣用的監(jiān)測辦