胃粘膜相關(guān)淋巴組織型結(jié)外邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

胃粘膜相關(guān)淋巴組織型結(jié)外邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

1983年，iacon和wrry首次提出了與粘膜相關(guān)的淋巴氏病毒素瘤的概念。近年來(lái)，隨著其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制、組織特征和臨床特征的特點(diǎn)，這些疾病越來(lái)越受到重視。從最初用來(lái)描述原發(fā)性胃低度B細(xì)胞淋巴瘤和免疫增殖性小腸疾病,擴(kuò)展到現(xiàn)在人體多處發(fā)生的結(jié)外低度B細(xì)胞淋巴瘤。該淋巴瘤現(xiàn)已被認(rèn)為是一類獨(dú)立的臨床病理疾病,在1994年歐美淋巴組織腫瘤修訂分類及隨后的1997年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類中被命名為粘膜相關(guān)淋巴組織型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT-MZL)。分子生物學(xué)研究表明,MALT淋巴瘤起源細(xì)胞相當(dāng)于淋巴結(jié)邊緣區(qū)細(xì)胞,故有此名。MALT淋巴瘤是結(jié)外最常見的淋巴瘤,約占非霍奇金淋巴瘤的5%~10%,可發(fā)生于胃腸道、肺、胸腺、乳腺、腮腺、淚腺、結(jié)膜等多處解剖部位,其中胃是最常見、研究得最透徹的,代表了MALT淋巴瘤的特征。1胃粘膜malt和hp感染人體非對(duì)稱性器官中存在兩類粘膜相關(guān)淋巴組織,一類是生理狀態(tài)下存在于胃腸道的淋巴組織,如Peyer小結(jié);另一類是獲得性的MALT,是在感染(如Hp胃炎)或自身免疫(如Sjo¨o¨gren綜合征、Hashimoto甲狀腺炎)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。正常胃粘膜內(nèi)缺乏淋巴組織,胃MALT的獲得是胃壁發(fā)生淋巴瘤的基礎(chǔ),而Hp感染是前者的外部條件。Hp是一種螺旋狀微需氧菌,通過(guò)分泌尿素酶中和局部pH值,能夠在胃粘膜環(huán)境中生存下來(lái),導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),并可出現(xiàn)淋巴濾泡。這種獲得性的淋巴組織具有Peyer小結(jié)的形態(tài)學(xué)特征。胃MALT淋巴瘤起源于大多數(shù)由Hp感染后獲得的粘膜淋巴組織,多見于胃竇或胃體遠(yuǎn)端,常表現(xiàn)為惰性的臨床過(guò)程,組織學(xué)特征以中心細(xì)胞樣細(xì)胞為主,淋巴上皮病變,濾泡植入,漿細(xì)胞分化。胃MALT淋巴瘤常為多灶性,在遠(yuǎn)離主要病灶且肉眼觀察為正常胃粘膜的區(qū)域,通過(guò)單克隆重排檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)隱性微小瘤和散在分布的腫瘤細(xì)胞,母細(xì)胞成堆分布或融合成片預(yù)示著胃MALT淋巴瘤向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。2hp與malt腫瘤的關(guān)系有幾個(gè)證據(jù)支持Hp慢性胃炎與淋巴瘤密切相關(guān)。絕大多數(shù)胃MALT淋巴瘤病例的胃粘膜能檢出Hp,最早確認(rèn)兩者關(guān)系的研究中,感染率達(dá)90%以上。有人報(bào)道的發(fā)生率稍低,可能是因?yàn)槲刚衬ぴ馐苣[瘤浸潤(rùn)后微絨毛發(fā)生改變使細(xì)菌缺失所致。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,Hp感染是胃MALT淋巴瘤形成的危險(xiǎn)因素之一。更直接的證據(jù)證實(shí),Hp在胃淋巴瘤致病機(jī)制中的重要作用是來(lái)自于體外實(shí)驗(yàn),低度胃MALT淋巴瘤細(xì)胞在特異性Hp株的刺激下增殖,且其增殖依賴于特異性T細(xì)胞活化。Zucca等發(fā)現(xiàn)幾年后轉(zhuǎn)化為MALT淋巴瘤的Hp胃炎標(biāo)本中存在B細(xì)胞克隆。對(duì)Hp陽(yáng)性胃活檢標(biāo)本進(jìn)行B細(xì)胞抗原受體基因重排檢測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)MALT淋巴瘤。另外,抗生素根治Hp后胃MALT淋巴瘤消退達(dá)到接受治療病例的50%以上。種種實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Hp為淋巴瘤發(fā)生、生長(zhǎng)提供了抗原刺激。Hp感染導(dǎo)致低度MALT淋巴瘤的確切機(jī)制尚未明確,而且大多數(shù)Hp胃炎并沒(méi)有發(fā)生淋巴瘤,有的病例始終未曾有Hp感染,因而推斷仍有其他環(huán)境、微生物(如丙型肝炎病毒等)或宿主遺傳因素在胃淋巴瘤發(fā)生機(jī)制中起重要作用。3治療hp后malt腫瘤的臨床分類從認(rèn)識(shí)胃MALT淋巴瘤與Hp感染強(qiáng)相關(guān)及低度胃MALT淋巴瘤細(xì)胞在體外受Hp相關(guān)因素調(diào)控之后,1993年Wotherspoon等首先用抗生素對(duì)6例Hp陽(yáng)性低度胃MALT淋巴瘤進(jìn)行治療并嚴(yán)密隨訪。在Hp根除后9個(gè)月,經(jīng)內(nèi)鏡、組織學(xué)證實(shí)有5例淋巴瘤完全消退,從此確立了抗Hp療法在低度胃MALT淋巴瘤治療中的地位。到目前為止,已報(bào)道的200多例處于臨床早期的低度胃MALT淋巴瘤在根治Hp后完全消退率大約是77%(中位數(shù)),但需要確認(rèn)的是哪些因素可預(yù)測(cè)胃MALT淋巴瘤消退,哪類患者可從抗生素治療中獲益。各淋巴瘤分類的指標(biāo)及對(duì)治療方案的選擇主要依賴于組織病理學(xué)。胃MALT淋巴瘤很難分級(jí),病理學(xué)家之間意見分歧。伴有少量低度MALT淋巴瘤成分的彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤常表現(xiàn)為增快的臨床過(guò)程,縮短的生存期,且?guī)醉?xiàng)病例報(bào)告認(rèn)為根治Hp后高度胃MALT淋巴瘤通常不能消退。胃MALT淋巴瘤常為多灶性,因此有必要在不同粘膜部位采集足夠數(shù)目的活檢組織,經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的病理工作者閱片排除高度淋巴瘤的可能性。但是最近Chen等報(bào)道早期高度胃MALT淋巴瘤在根治Hp后達(dá)到完全消退的事實(shí)。因此尚需要更深入評(píng)價(jià)Hp根治法在高度胃MALT淋巴瘤中的作用。另一個(gè)不利于胃MALT淋巴瘤消退的因素是缺乏Hp感染。RuskonéFourmestraux等發(fā)現(xiàn)10例Hp陰性者無(wú)一例消退,占所有對(duì)Hp根治性治療無(wú)效病例的40%,但強(qiáng)調(diào)胃活檢組織學(xué)檢查陰性者并不能排除近期無(wú)Hp感染。因此組織學(xué)檢查陰性者需行血清學(xué)檢驗(yàn)。除有無(wú)Hp感染外,發(fā)生淋巴瘤的部位也影響胃MALT淋巴瘤的臨床治療過(guò)程,胃遠(yuǎn)端或彌漫浸潤(rùn)的MALT淋巴瘤有利于在根治Hp后達(dá)到腫瘤消退。伴有自身免疫病的Hp相關(guān)性淋巴瘤對(duì)抗生素治療無(wú)效。臨床腫瘤分期評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)胃壁深度、有無(wú)淋巴結(jié)受累,是根治Hp后胃MALT淋巴瘤能否消退的重要預(yù)測(cè)因素。內(nèi)鏡活檢組織可提供組織學(xué)診斷,但不能評(píng)估淋巴瘤浸潤(rùn)深度,超聲內(nèi)鏡(EUS)的臨床應(yīng)用為判斷淋巴瘤分期及隨訪帶來(lái)了方便。一般來(lái)講,Musshoff修訂的AnnArbor分期中ⅡE期及以上的胃MALT淋巴瘤在根治Hp后無(wú)法消退,累及肌層或漿膜層(IE2期)者比局限于粘膜、粘膜下層者(IE1期)有更高的失敗率。4體外hp抑制因子t細(xì)胞在腫瘤b細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)的作用MALT淋巴瘤的組織學(xué)特征如母細(xì)胞、漿細(xì)胞分化以及濾泡植入,說(shuō)明MALT淋巴瘤細(xì)胞維持了B細(xì)胞特性,其生長(zhǎng)部分是由抗原刺激所驅(qū)使。Hussell等將手術(shù)切除標(biāo)本的腫瘤細(xì)胞與13種熱處理后的Hp菌株共同培養(yǎng)在一起,結(jié)果是不同病例腫瘤細(xì)胞受各自特異的細(xì)菌株刺激增殖,合成腫瘤特異的免疫球蛋白(Ig),Hp也誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)IL-2受體。IL-2出現(xiàn)于培養(yǎng)基中,可能由T細(xì)胞分泌。當(dāng)腫瘤特異的T細(xì)胞從培養(yǎng)體系中撤除時(shí),以上所有反應(yīng)均消失,這意味著T細(xì)胞在MALT淋巴瘤B細(xì)胞增殖中是必需的。腫瘤表達(dá)的Ig不能識(shí)別Hp,但能識(shí)別自身抗原,可能是Hp誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。Hussell等后來(lái)的實(shí)驗(yàn)證明,對(duì)特異性Hp株的識(shí)別能力是由腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞提供的,腫瘤性B細(xì)胞不對(duì)Hp起免疫反應(yīng),但其增殖依賴于對(duì)Hp特異的T細(xì)胞。Hussell的研究說(shuō)明B細(xì)胞增殖依賴于非腫瘤性T細(xì)胞的存在,且這種增殖通過(guò)Hp活化T細(xì)胞的CD40與腫瘤B細(xì)胞CD40配體相互作用而引起細(xì)胞與細(xì)胞接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)的。淋巴瘤在Hp根治后消退也可能是由于去除細(xì)菌刺激后T細(xì)胞減少之故。Greiner等發(fā)現(xiàn)胃低度MALT淋巴瘤細(xì)胞活化增殖高度依賴于CD40及Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(IL-4或IL-10),但受Th1相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ)影響小;高度MALT淋巴瘤受Th2型、Th1型細(xì)胞因子及CD40刺激后均增殖。腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞在腫瘤B細(xì)胞生長(zhǎng)中的活性作用進(jìn)一步由胃MALT淋巴瘤中分離的T細(xì)胞克隆研究得到支持,對(duì)Hp刺激起反應(yīng)的T細(xì)胞是CD4+的輔助細(xì)胞,而不是CD8+的細(xì)胞毒性細(xì)胞,這些特異性的T細(xì)胞克隆呈劑量依賴性激活腫瘤B細(xì)胞;而且來(lái)自MALT淋巴瘤的T細(xì)胞不能在穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒和Fas介導(dǎo)的凋亡中發(fā)揮作用,但它們?nèi)员磉_(dá)正常量的Fas配體,可能是功能受阻,免疫反應(yīng)性仍存在。但是Guidoboni等發(fā)現(xiàn)高度胃MALT淋巴瘤中CD8+T細(xì)胞比低度胃MALT淋巴瘤中CD8+T細(xì)胞活性強(qiáng),能更有效地發(fā)揮對(duì)腫瘤性B細(xì)胞的凋亡作用,因此認(rèn)為與惡性淋巴瘤進(jìn)展后獲得更強(qiáng)的免疫原性有關(guān)。低度MALT淋巴瘤含有相當(dāng)數(shù)量的活化輔助T細(xì)胞,它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重要作用?，F(xiàn)在的證據(jù)認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞并不代表著宿主的免疫反應(yīng),而是體現(xiàn)出胃MALT淋巴瘤的形成對(duì)T細(xì)胞的依賴性。5細(xì)胞突變interpersonal對(duì)胃MALT淋巴瘤B細(xì)胞表達(dá)的Ig基因序列分析顯示,其重排的Ig基因發(fā)生過(guò)體細(xì)胞超突變,突變的特征提示腫瘤克隆經(jīng)歷了抗原選擇,這個(gè)證據(jù)支持MALT淋巴瘤的形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)結(jié)果:該腫瘤起源于邊緣區(qū)記憶性B細(xì)胞。在胃MALT淋巴瘤演變過(guò)程中,尤其是在早期階段,重排后的Ig基因常常發(fā)生進(jìn)一步的體細(xì)胞突變,通常稱為繼續(xù)突變(ongoingmutation)。因?yàn)轶w細(xì)胞突變只發(fā)生在生發(fā)中心反應(yīng)過(guò)程中,并依賴抗原和T細(xì)胞,而MALT淋巴瘤中出現(xiàn)IgV基因繼續(xù)突變,說(shuō)明腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)一部分是直接由抗原刺激驅(qū)使的。該抗原直接刺激淋巴瘤生長(zhǎng),這與該淋巴瘤起源于感染或自身免疫性疾病的觀點(diǎn)一致。另一個(gè)證據(jù)是Ig基因D片段的異常重排。V-D-J重排是造成抗體多樣性親和力增強(qiáng)的重要機(jī)制,Bertoni等分析了2例患者,盡管互補(bǔ)決定區(qū)3(CDR3)的DNA序列不同,但翻譯的