抗藥性惡性瘧的聯(lián)合用藥方案

抗藥性惡性瘧的聯(lián)合用藥方案

自20世紀60年代初以來，氯苯胺對抗癲癇藥物產(chǎn)生了抗性，并產(chǎn)生了一些抗癲癇藥物，但抗癲癇藥物的使用仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。研制有效地治療抗藥性惡性瘧的藥物及配方成為瘧疾防治研究的重要內(nèi)容。按2001年4月WHO“遏制瘧疾”技術(shù)咨詢會提出的“今后任何國家改變抗瘧藥政策時,都應改成以青蒿素為主的復方,青蒿素衍生物應包括在所有抗瘧藥的合并用藥中”的原則,以及2001年11月WHO在上海召開的“抗瘧藥開發(fā)會議”的共識,提出了青蒿素衍生物應與其他抗瘧藥組成復方應用,以發(fā)揮療程短、高效、安全的優(yōu)勢,有利于延緩抗性的產(chǎn)生,并優(yōu)先開發(fā)此類產(chǎn)品。因此,作者開展雙氫青蒿素與咯萘啶伍用治療抗藥性惡性瘧的研究,以期提供一個更為理想的治療抗藥性惡性瘧的用藥方案。材料和方法1研究現(xiàn)場選擇惡性瘧發(fā)病率較高的海南省三亞市雅亮鄉(xiāng),已證明當?shù)貝盒辕懺x對氯喹、哌喹及法西大(乙胺嘧啶+磺胺多辛復方)等多種抗瘧藥產(chǎn)生抗性。2樣品與試劑雙氫青蒿素片每片含雙氫青蒿素20mg,購自北京科泰新技術(shù)公司。磷酸咯萘啶片每片含咯萘啶(基質(zhì))100mg,購自杭州賽諾菲-圣德拉堡-民生制藥有限公司。另備有安慰劑片。3血檢試驗觀察對象2001年7～9月在鄉(xiāng)衛(wèi)生院選擇1～70歲因發(fā)熱就診、血檢確診為單純惡性瘧原蟲感染,本次發(fā)病僅2～3d,近2wk內(nèi)未服抗瘧藥或有抗瘧作用的藥物,血中無性體原蟲密度≥500個/μl血的現(xiàn)癥惡性瘧患者為觀察對象。4每次給藥劑量為將81例現(xiàn)癥惡性瘧患者隨機分成3組,第1組32例為雙氫青蒿素與咯萘啶伍用治療組(雙/咯),3d療程,即第1天頓服雙氫青蒿素100mg和咯萘啶400mg,第2天和第3天各頓服雙氫青蒿素100mg和咯萘啶200mg,總劑量為雙氫青蒿素300mg和咯萘啶800mg。第2組24例為雙氫青蒿素標準劑量治療組(雙),7天療程,每天頓服雙氫青蒿素80mg,第1天服藥2次,總劑量為640mg。第3組25例為咯萘啶標準劑量治療組(咯),3天療程,每天頓服咯萘啶400mg,第1天服藥2次,總劑量為1600mg。5不同停藥時間所有觀察對象均免費住院治療7d,由醫(yī)務人員親自送藥,服藥后每8h測體溫及血檢。出院后,分別于停藥后第14、21及28天隨訪,測體溫和血檢。以退熱時間、無性體原蟲消失時間、治愈率、復燃率、配子體攜帶率及藥物副反應發(fā)生率等為指標,以雙氫青蒿素、咯萘啶標準療法為對照,按照WHO的“無并發(fā)癥惡性瘧藥物治療效果考核方案”進行療效評價。6外微量法測血所有觀察對象在服藥前均采用WHO推薦的體外微量法取血測定對氯喹、哌喹、咯萘啶及青蒿琥酯的敏感性,所用涂藥板及培養(yǎng)基由中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所制作。結(jié)果1血中無性體原蟲轉(zhuǎn)陰時間和配子體密度結(jié)果雙/咯伍用共治療現(xiàn)癥惡性瘧患者32例,退熱時間為藥后4.5～119h,平均為35.7±24.7h。血中無性體原蟲轉(zhuǎn)陰時間為藥后15～45h,平均為23.8±10.1h。藥后配子體出現(xiàn)率為20.0%,平均配子體攜帶時間為5.7d,平均配子體密度為4個/μl血。藥后隨訪28d,未發(fā)現(xiàn)無性體原蟲復燃或再次發(fā)熱的患者,32例患者全部治愈。2藥后原蟲轉(zhuǎn)陰時間用雙氫青蒿素標準劑量共治療現(xiàn)癥惡性瘧患者24例,退熱時間為藥后2～119h,多數(shù)患者于藥后48h后退熱,低熱(37.2℃～37.5℃)持續(xù)時間較長,平均退熱時間為52.6±38.9h。血中無性體原蟲轉(zhuǎn)陰時間為藥后15～45h,平均為22.9±6.5h。藥后配子體出現(xiàn)率為16.7%,平均配子體攜帶時間為3.5d,密度為3個/μl血。藥后隨訪28d,有1例患者于藥后21d惡性瘧原蟲無性體復燃,體溫高達39.6℃,該患者為治療后期失敗。此外,在藥后21～28d,治療的患者中還出現(xiàn)4例間日瘧原蟲感染者。3藥物轉(zhuǎn)陰時間及濃度用咯萘啶標準劑量共治療現(xiàn)癥惡性瘧患者25例,退熱時間為藥后3～67h,平均為35.8±16.5h。無性體原蟲轉(zhuǎn)陰時間為藥后6～99h,平均為49.4±20.3h。藥后配子體出現(xiàn)率為60.9%,平均配子體持續(xù)攜帶時間為11.5d,密度為12個/μl血。藥后隨訪28d,未發(fā)現(xiàn)無性體原蟲復燃和再次發(fā)熱的患者,25例全部治愈。4從雙/咯伍用組退熱時間,雙/咯伍用組與咯萘啶組相似(P>0.05),明顯快于雙氫青蒿素組(P<0.01)。血中無性體轉(zhuǎn)陰時間,雙/咯伍用組與雙氫青蒿素組相似(P>0.05),明顯快于咯萘啶組(P<0.01)。治后配子體出現(xiàn)率,配子體持續(xù)時間及配子體密度,雙/咯伍用組與雙氫青蒿素組相似(P>0.05),明顯好于咯萘啶組(P<0.01)。停藥后隨訪28d,雙/咯伍用組與咯萘啶組均無復燃,而雙氫青蒿素組除藥后21d有1例惡性瘧原蟲復燃外,21～28d尚有4例感染了間日瘧原蟲,表明雙氫青蒿素標準劑量治療組治后復燃率明顯高于其他兩組(圖1,圖2)。3種方案停藥后副反應均不明顯,個別病例有輕微頭痛或頭昏,不須處理,1～2d即自行恢復,血常規(guī)檢查、血液生化檢查、尿分析及心電圖檢查等均無明顯變化?？箰盒詵|南角化合物的應用目前聯(lián)合用藥治療惡性瘧的方案較多,其中青蒿素衍生物與其他抗瘧藥伍用的有青蒿琥酯+氯喹、青蒿琥酯+阿莫地喹、青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶、青蒿琥酯+甲氟喹、青蒿琥酯+咯萘啶、蒿甲醚+本芴醇等。已注冊應用的復方有蒿甲醚+本芴醇,稱復方蒿甲醚(co-artemether或co-artem),此復方最初由我國研制,后經(jīng)國外開發(fā),現(xiàn)已在國外上市,但我國并未應用。雙氫青蒿素+哌喹+甲氧芐啶+伯氨喹的復方膠囊,稱CV8,由我國與越南合作研制,僅在越南注冊使用,認為效果滿意,其中哌喹在我國早已產(chǎn)生明顯的抗性。雙氫青蒿素和咯萘啶均為我國研制的新抗瘧藥。雙氫青蒿素不僅對紅內(nèi)期瘧原蟲有高效殺滅作用,而且對早期配子體也有作用,但單獨使用,瘧原蟲復燃率較高,療程較長,一般需5～7d,服藥6～8次甚至更多次?？┹拎な且环N高效低毒的紅內(nèi)期裂殖體殺滅藥,療程短,一般為2～3d,治后復燃率較低,但對配子體無作用,治后配子體出現(xiàn)率高達60%以上。在海南省經(jīng)臨床試驗觀察,雙氫青蒿素片總劑量為200mg和咯萘啶片800mg伍用,均分兩劑,分2次服用,間隔12～24h,共治療10例惡性瘧患者,全部治愈。以后在非洲治療抗藥性惡性瘧也取得滿意效果。本項研究結(jié)果表明,雙氫青蒿素片總劑量300mg與咯萘啶片總劑量800mg伍用,3天療法,每天頓服雙氫青蒿素100mg