脛前粘液性水腫的發(fā)病機制

脛前粘液性水腫的發(fā)病機制

脛骨前粘膜囊腫也稱為嗜水性甲狀腺皮膚病變或嗜水性皮膚病變，是自身免疫性甲狀腺疾病的罕見臨床表現(xiàn)。Graves病患者脛前粘液性水腫的發(fā)生率約為5%;在Graves病伴甲狀腺相關(guān)眼病患者本癥的發(fā)生率可高達15%［1，2］。脛前粘液性水腫的典型表現(xiàn)為非炎癥性皮膚硬結(jié),通常出現(xiàn)于小腿脛前以及足背皮膚,但也可發(fā)生于肘部、手背部甚至面部。初起時局部皮膚突起呈深粉色或暗紅色非凹陷性水腫,此后局部皮膚逐漸增厚、變硬,皮損呈片狀或結(jié)節(jié)狀疊起而致橘皮樣外觀伴色素沉著。晚期皮損類似“象皮腿”。目前脛前粘液性水腫的病因尚不明確,治療上可局部或全身使用糖皮質(zhì)激素。本文報道1例脛前粘液性水腫病案,并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻對本癥的臨床診治作一簡要綜述。1雙小鼠皮膚長期損害臨床分型患者,女,54歲,Graves病合并甲狀腺相關(guān)性眼病4年,2012年5月因雙下肢紅腫1月就診?；颊?年前因雙眼逐漸外突就診于當?shù)蒯t(yī)院,檢查血FT4增高、TSH降低,診斷為“甲亢”伴甲狀腺相關(guān)眼病。予甲巰咪唑治療至今,近兩年甲狀腺功能基本正常但偶有波動。1月前患者因受精神刺激后出現(xiàn)雙下肢脛前皮膚紅腫,不伴局部疼痛及瘙癢等。查體:雙下肢脛前皮膚非凹陷性紅腫、毛孔增粗,呈橘皮樣外觀,右小腿皮下可捫及數(shù)個直徑約1~2cm硬結(jié)。取局部皮損處組織行病理檢查顯示真皮內(nèi)粘蛋白沉積。臨床診斷為脛前粘液性水腫。為比較局部注射糖皮質(zhì)激素與局部皮膚涂抹糖皮質(zhì)激素軟膏對脛前粘液性水腫的有效性,我們對患者的雙小腿皮膚病變采用了兩種不同的給藥方法。左側(cè)予氟輕松軟膏局部皮膚涂抹,每日睡前1次;右側(cè)予曲安奈德40mg局部結(jié)節(jié)內(nèi)扇形注射,每月1次。每周隨訪,詢問患者臨床癥狀、檢查病變質(zhì)地、測量病變面積、腿部周徑等。治療1周后,右腿局部皮膚變軟、毛孔變細、紅腫范圍縮小。左腿有一定程度的緩減,不及右腿明顯,3月后患者右腿病變幾近完全消失,遂停止注射治療;左腿皮膚變軟,紅腫未完全消退,繼續(xù)氟輕松軟膏局部涂抹治療2月后皮損基本消失而停藥。治療過程中觀察到患者脛前皮膚毳毛增多、皮膚變薄。此外,涂抹氟輕松軟膏處的皮膚可見毛細血管增生;注射曲安奈德后局部皮膚少許色素沉著、部分穿刺點有淤斑。3月后患者因停用抗甲亢藥物后甲亢復(fù)發(fā)而改用放射性碘131治療,治療后2月雙側(cè)小腿脛前粘液性水腫復(fù)發(fā)。我們采用曲安奈德皮下結(jié)節(jié)內(nèi)注射治療(40mg/次,每月1次),3月后局部皮損再次緩解。2tsh受體抗體脛前粘液性水腫是由于局部成纖維細胞在細胞因子的刺激下大量分泌的氨基葡聚糖(特別是透明質(zhì)酸)在真皮內(nèi)聚集所致。其病因尚未完全闡明,目前認為與自身免疫紊亂相關(guān)?；颊哐型ǔ？蓹z測出高滴度的TSH受體抗體,而皮膚成纖維細胞可表達TSH受體蛋白。一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),循環(huán)中TSH受體抗體和(或)針對TSH受體抗原特異性的T淋巴細胞可促發(fā)局部皮膚的炎癥反應(yīng),進而誘導(dǎo)局部成纖維細胞分泌氨基葡聚糖增多［3，4］。故推測特異性識別TSH受體組分的抗體或T細胞在脛前粘液性水腫的發(fā)病中起重要作用。也有研究者報道在Graves病患者體內(nèi)可檢測出IGF-1受體抗體,該抗體可以誘導(dǎo)透明質(zhì)酸的生成［5］。國內(nèi)外一些資料顯示,部分患者在脛前皮膚創(chuàng)傷、手術(shù)或放射性碘治療甲亢后脛前粘液性水腫加重。本例患者在精神性應(yīng)激后起病,經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后在行同位素治療后又再一次復(fù)發(fā),其誘發(fā)因素類似于甲狀腺相關(guān)眼病。這些臨床現(xiàn)象進一步提示,TSH受體抗體和TSH受體特異性T淋巴細胞在脛前粘液性水腫的發(fā)病過程中具有重要作用。3皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的診斷脛前粘液性水腫的臨床特征為雙側(cè)對稱性非凹陷性皮膚橘皮樣增厚,常伴一個或多個邊界清楚的結(jié)節(jié),病損處皮膚顏色呈紫紅色或輕度色素沉著(黃褐色)。多數(shù)患者局部皮膚無自覺癥狀,少數(shù)可伴局部瘙癢或疼痛。皮損最常見的部位是小腿,特別是脛前或足背。但偶爾也可發(fā)生于肘部、手背部甚至面部,起病較緩慢,一般數(shù)月后皮損比較明顯。多數(shù)患者皮損出現(xiàn)后會持續(xù)存在,少數(shù)可能會自然緩解,但個別患者有可能進一步加重而致“象皮腿”樣改變。診斷主要依據(jù)病史以及上述典型的皮損特征。對于Graves病患者特別是伴有甲狀腺相關(guān)眼病者如果下肢脛前或足背皮膚出現(xiàn)對稱性非凹陷性皮膚增厚伴多個邊界清楚的結(jié)節(jié),則診斷可以確立。如果僅有局部皮膚病變而無自身免疫性甲狀腺疾病者,可考慮行局部皮膚活檢。如果證實皮損處有氨基葡聚糖沉積(粘蛋白染色陽性)而PAS染色陰性則脛前粘液性水腫診斷成立。4手術(shù)治療異形皮下注射目前脛前粘液性水腫尚無標準治療方法,基礎(chǔ)治療包括戒煙、減輕體重、維持甲狀腺功能正常等［6，7］。本病的發(fā)生雖然與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān),但與甲狀腺功能無明顯關(guān)系,甲狀腺功能亢進、正?；虻拖碌幕颊呔砂l(fā)生本病。既往有報道脛前粘液性水腫可于放射性碘131治療之后發(fā)病或復(fù)發(fā)［8，9］,本病例也有類似發(fā)現(xiàn),因此對Graves病合并中重度甲狀腺相關(guān)性眼病和(或)脛前粘液性水腫患者不推薦采用放射性碘131治療甲亢,以免促發(fā)或加重脛前粘液性水腫。有專家建議日間使用彈力繃帶或是彈力襪(局部壓力約20~30mmHg)改善淋巴水腫［10］。嚴重皮損如“象皮腿”患者,在其他療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合強化的淋巴水腫減壓療法可獲得顯著療效。脛前粘液性水腫的主要治療措施是局部使用糖皮質(zhì)激素,包括局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏或皮損局部注射糖皮質(zhì)激素。對病程在數(shù)月內(nèi)的患者局部使用糖皮質(zhì)激素軟膏(如:2.5%氟輕松軟膏)4~10周后可獲得一定療效,但對于慢性病變者此法療效欠佳。局部注射糖皮質(zhì)激素對于皮膚增厚或結(jié)節(jié)性病變療效明顯。在一項前瞻性研究中,9位脛前粘液性水腫患者均予以病灶內(nèi)注射曲安奈德,其中7位完全緩減。另有報道顯示,結(jié)節(jié)性病變者經(jīng)局部注射治療3月后完全緩減［10］。龍菊華與Deng等也分別報道了病變內(nèi)多點注射糖皮質(zhì)激素治療脛前粘液性水腫可獲得良好療效［11］。研究結(jié)果提示皮損局部注射糖皮質(zhì)激素療法可明顯緩減病情,尤其對于病程較短的患者療效更顯著。一旦病變范圍縮減,糖皮質(zhì)激素的使用頻率可相應(yīng)減少。在本文病案中,我們證實對于急性期脛前粘液性水腫盡早起始治療可有效防止病變進展為慢性。與局部外用氟輕松軟膏相比,皮損局部注射曲安奈德所需的療程短、療效更顯著,每月一次皮下注射治療對于患者更方便。另外,由于病變皮膚質(zhì)地較硬,注射位點可選擇皮損與正常皮膚交界處,以多點扇形皮下注射的方式可有效兼顧較大范圍的病變面積。治療過程中兩種方法均伴發(fā)副作用,但局部注射療法的副作用程度輕、消退較快。除局部使用糖皮質(zhì)激素外,對于頑固性病變可能需要全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。但目前相關(guān)臨床資料較少,鑒于該療法的副作用大,一般不推薦常規(guī)使用。對重癥患者,有一些報道采用利妥昔單抗耗竭B細胞、血漿置換法以及靜脈使用免疫球蛋白進行免疫調(diào)節(jié)治療等［11，12］,但有效性尚未得到公認。另有病案報道采用奧曲肽、己酮可可堿治療,但療效均不確切［13～15］。部分病案報道手術(shù)切除病變的短期療效顯著［16］,然而脛前粘液性水腫可見于手術(shù)瘢痕及皮膚移植面處,創(chuàng)傷可能會加重皮膚病變,因而不推薦手術(shù)治療。5免疫機制的靶向治療脛前粘液性水腫是Graves病少見的甲狀腺外病變表現(xiàn)。少部分患者可能既往無甲亢病史也可能為甲減,幾乎所有患者都伴有眼病。病變所涉及的免疫機制與眼病相類似。維持正常的甲狀腺功能、避免外傷、戒煙、減輕體重可