07第七章-藥品上市后再評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)管理

第七章藥品上市后再評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)管理Chapter7Post-marketingReassessmentandTestingManagementofDrug第一節(jié)藥品上市后再評(píng)述第二節(jié)藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理第三節(jié)藥品召回管理主要內(nèi)容：第一節(jié)藥品上市后再評(píng)價(jià)

《藥品管理法》33條明確指出：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對(duì)新藥進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)。一、藥品上市后再評(píng)價(jià)（一）藥品上市后再評(píng)價(jià)的概念

藥品上市后再評(píng)價(jià)：是指根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等主要方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、合理性原則作出科學(xué)的評(píng)估和判斷。（二）藥品上市后再評(píng)價(jià)的必要性1、藥品研發(fā)者在藥品上市前收集到的可能存在的藥品不良反應(yīng)信息是不完整的。原因有：①動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果不足以用于預(yù)測(cè)公眾用藥的安全性；②臨床試驗(yàn)對(duì)象人數(shù)有限，且用藥條件控制嚴(yán)格；③試驗(yàn)?zāi)康膯渭?；④藥品不良反?yīng)存在“時(shí)滯現(xiàn)象”等。

2、在實(shí)際臨床用藥過(guò)程中不合理用藥現(xiàn)象的嚴(yán)重性也決定必須進(jìn)行上市后再評(píng)價(jià)工作。所以，對(duì)藥品上市前潛在的、沒(méi)有被人們發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)、特殊人群的用藥評(píng)價(jià)和藥品遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，都必須通過(guò)藥品上市后再評(píng)價(jià)來(lái)完成。（三）藥品上市后再評(píng)價(jià)的意義1、為藥品監(jiān)督管理部門的政策提供依據(jù)，提高我國(guó)藥品監(jiān)督管理水平；2、為新藥研究開發(fā)提供選題依據(jù)；3、加大藥品上市后管理力度，有助于加快新藥審批；4、為最佳藥物療法提供咨詢，指導(dǎo)和促進(jìn)臨床合理用藥；5、為加強(qiáng)藥品市場(chǎng)管理提供依據(jù)。二、藥品上市后再評(píng)價(jià)的組織機(jī)構(gòu)1、國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)藥品上市后再評(píng)價(jià)工作；2、CFDA藥品評(píng)價(jià)中心主要負(fù)責(zé)藥品試產(chǎn)期及上市后的再評(píng)價(jià)和藥品淘汰篩選的技術(shù)業(yè)務(wù)組織工作、藥品不良反應(yīng)檢測(cè)的技術(shù)業(yè)務(wù)組織工作等。3、省級(jí)FDA協(xié)助監(jiān)督管理本行政區(qū)內(nèi)的藥品上市后再評(píng)價(jià)工作；4、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)是藥品上市后再評(píng)價(jià)的主體；5、醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品上市后再評(píng)價(jià)的具體操作實(shí)施單位。三、藥品上市后再評(píng)價(jià)內(nèi)容、實(shí)施與處理方式（一）藥品上市后再評(píng)價(jià)內(nèi)容

1、藥品安全性評(píng)價(jià)

2、藥品有效性評(píng)價(jià)

3、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)1、藥品安全性評(píng)價(jià)

藥品安全性評(píng)價(jià)，是一個(gè)從實(shí)驗(yàn)室到臨床，又從臨床到實(shí)驗(yàn)室的多次往復(fù)過(guò)程。評(píng)價(jià)內(nèi)容：在公眾中考察經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)，以及停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)；同時(shí)研究影響藥品安全性的因素。2、藥品有效性評(píng)價(jià)

藥品上市后的有效性評(píng)價(jià)可充分補(bǔ)充上市前研究的不足，對(duì)全面認(rèn)識(shí)藥物的性質(zhì)，掌握應(yīng)用規(guī)律具有重要意義。評(píng)價(jià)內(nèi)容：現(xiàn)有臨床適應(yīng)癥療效的再評(píng)價(jià)；新適應(yīng)癥療效的再評(píng)價(jià)；3、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

藥品經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)將藥物的成本研究與臨床療效研究聯(lián)結(jié)起來(lái)，既研究其經(jīng)濟(jì)性，又運(yùn)用多學(xué)科方法評(píng)估藥品的治療價(jià)值。評(píng)價(jià)目的：合理選擇和利用藥物；高效、安全、經(jīng)濟(jì)、節(jié)省的提供醫(yī)療保健服務(wù)；使患者得到最佳的治療效果和最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而最大限度的合理利用現(xiàn)有藥物資源。（二）藥品上市后再評(píng)價(jià)實(shí)施與處理方式1、藥品上市后再評(píng)價(jià)的實(shí)施方式

根據(jù)我國(guó)目前藥物政策和市場(chǎng)情況以及企業(yè)、醫(yī)務(wù)人員對(duì)再評(píng)價(jià)工作的認(rèn)識(shí)水平，藥品上市后再評(píng)價(jià)可采取定期系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和不定期的專題評(píng)價(jià)相結(jié)合的模式。

①定期系統(tǒng)性評(píng)價(jià)：是根據(jù)市場(chǎng)現(xiàn)有藥品的使用情況調(diào)查，按藥品評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則有計(jì)劃、按系統(tǒng)的組織評(píng)價(jià)。②不定期的專題評(píng)價(jià)：是根據(jù)國(guó)家基本藥物和非處方藥遴選提出的需要以及不良反應(yīng)事件的因果分析等的需要進(jìn)行的評(píng)價(jià)。2、藥品上市后再評(píng)價(jià)的處理方式（1）我國(guó)藥品上市后再評(píng)價(jià)的處理方式①《藥品管理法》42條規(guī)定：

CFDA對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查；對(duì)療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn)文號(hào)或者進(jìn)口藥品注冊(cè)證書。②《藥品管理法實(shí)施條例》41條指出：

SFDA對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，根據(jù)藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果，可以采取責(zé)令修改藥品說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對(duì)不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件。③《藥品注冊(cè)管理辦法》144條第5款指出：經(jīng)SFDA再評(píng)價(jià)屬于淘汰品種的不予再注冊(cè)。我國(guó)藥品上市后的處理方式：1、方式：藥監(jiān)部門對(duì)新藥進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)。2、處理結(jié)果：一般情況下，責(zé)令修改藥品說(shuō)明書，限制其使用范圍，暫停生產(chǎn)、銷售和使用，將非處方藥轉(zhuǎn)換為處方藥等；對(duì)療效不確、不良反應(yīng)大的應(yīng)撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件等措施。（1）國(guó)外藥品上市后再評(píng)價(jià)的處理方式美國(guó)的處理方式有：①發(fā)出臨床治療警告；②修改藥品說(shuō)明書；③對(duì)存在較嚴(yán)重安全隱患，但臨床急需或沒(méi)有更好的替代治療藥品，采取限制使用措施；④發(fā)布臨床用藥指南；⑤藥品被召回，暫停藥品生產(chǎn)或銷售；⑥藥品被撤銷上市權(quán)。日本的處理方式有：

如遇下列任何一種情況的均將撤銷其生產(chǎn)、銷售和使用資格：①有效性未得到證實(shí)的；②與有效性相比，有害作用更顯著；③無(wú)使用價(jià)值的；④性狀、質(zhì)量明顯不合格的。第二節(jié)藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的管理Section2Drugvigilanceandmanagementofadversedrugreactionmonitorin國(guó)內(nèi)外重大藥品不良反應(yīng)事件回顧1、沙利度胺事件2、苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥3、藥物性耳聾治??？致病？（一）藥物警戒概述1、藥物警戒的定義與范圍藥物警戒發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究和活動(dòng)。藥物警戒的范圍藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥物誤用或用藥差錯(cuò)；藥物濫用；假藥和劣藥；藥物和器械（材）的用法錯(cuò)誤；過(guò)期藥物；用藥劑量不當(dāng)（過(guò)量或不足）；無(wú)足夠依據(jù)擴(kuò)展適應(yīng)癥；不良的藥物相互作用或藥-食相互作用；與藥品相關(guān)的死亡率等（二）藥品不良反應(yīng)概述WHO對(duì)ADR的定義:是指一種有害的和非預(yù)期的反應(yīng)，這種反應(yīng)是在人類預(yù)防、診斷或治療疾病，或?yàn)榱烁淖兩砉δ芏Ｊ褂盟幬飫┝繒r(shí)發(fā)生的。我國(guó)對(duì)ADR的定義：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。1、藥品不良反應(yīng)（ADR）的定義

案例：清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)

清開靈注射劑是中藥復(fù)方制劑；具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效；臨床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。

全身性損害過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等心血管系統(tǒng)損害低血壓、心臟停搏、突發(fā)性早搏、心力衰竭等。呼吸系統(tǒng)損害呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等。神經(jīng)系統(tǒng)損害抽搐、驚厥、昏迷、四肢麻痹痙攣、嗜睡、意識(shí)障礙等。ADRWHO對(duì)ADE的定義:藥品治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。我國(guó)對(duì)ADE的定義：患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。2、藥品不良事件（ADE）的定義案例：“欣弗”藥品不良事件“欣弗”，這個(gè)和“幸?！睅缀跬舻脑~，屬抗生素藥品，適用于敏感細(xì)菌引起的感染性疾病。該藥臨床上主要用于敏感的革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌引起的多種感染。但在06年的一段時(shí)間里不少患者在用后發(fā)生嚴(yán)重不良事件。經(jīng)查，該公司2006年6、7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。嚴(yán)重ADR：因使用藥品引起的以下?lián)p害情形之一：死亡、致癌或畸或出生缺陷、對(duì)生命有危險(xiǎn)并能致永久或顯著傷殘、器官永久損傷、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

新的ADR:是指藥品說(shuō)明書中未載明的ADR。

藥品群體不良反應(yīng):相對(duì)集中時(shí)間、區(qū)域內(nèi)，用同一企業(yè)的同一藥品的過(guò)程中出現(xiàn)的相似的多人ADR。3、有關(guān)ADR相關(guān)概念

A型ADR:由于藥品本身的藥理作用增強(qiáng)所致，常與劑量或合并用藥有關(guān)特點(diǎn)：能預(yù)測(cè)，發(fā)生率較高而死亡率較低；副作用與毒性反應(yīng)均屬此類。

B型ADR:是與藥品的正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低而死亡率高；變態(tài)反應(yīng)屬此類。4、藥品不良反應(yīng)的分類

C型ADR:又稱遲現(xiàn)型不良反應(yīng)。發(fā)生率高，非特異性，機(jī)制復(fù)雜，潛伏期較長(zhǎng)。特點(diǎn)：致畸、致癌、致突變作用.（三）藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的關(guān)系藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物警戒監(jiān)測(cè)對(duì)象藥品不良反應(yīng)。除了藥品不良反應(yīng)，還包括與藥品相關(guān)的其他安全問(wèn)題。目的收集未知的藥品不良反應(yīng)的信號(hào)，盡早發(fā)現(xiàn)未能在新藥臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)與減少、避免可能發(fā)生的任何藥源性損害。監(jiān)測(cè)期限一般在上市后進(jìn)行。貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測(cè)及再評(píng)價(jià)、最后撤市和淘汰整個(gè)藥品生命周期。研究方法采用自發(fā)報(bào)告、集中監(jiān)測(cè)、處方事件監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接等。除了采用自發(fā)報(bào)告、集中監(jiān)測(cè)、處方事件監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接，還有觀察性研究、定向臨床調(diào)查和描述性研究等。近年發(fā)生的藥品不良反應(yīng)/事件1、2001年，“梅花K”黃柏膠囊事件；2、2006年，亮菌甲素注射液事件；3、2006年，安徽華源“欣弗”事件；4、2006年，人用狂犬病疫苗”案件；5、2007年，甲氨蝶呤事件；6、2008年，完達(dá)山“刺五加”事件；7、2009年，青海雙黃連事件；8、2014年，遼寧依生制藥疫苗不合格；9、2016年，山東非法經(jīng)營(yíng)疫苗案；10、2018年，長(zhǎng)春長(zhǎng)生問(wèn)題疫苗事件。二、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與管理制度

1.機(jī)構(gòu)和職責(zé)行政機(jī)構(gòu)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門；省級(jí)藥品監(jiān)管部門；設(shè)區(qū)的市級(jí)、縣級(jí)藥品監(jiān)督管理部門；縣級(jí)以上衛(wèi)生行政部門。專業(yè)機(jī)構(gòu)：ADR監(jiān)測(cè)中心承辦2.報(bào)告制度國(guó)家實(shí)行ADR逐級(jí)、定期報(bào)告，必要時(shí)越級(jí)報(bào)告。

（一）我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)SFDA衛(wèi)生部國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心新的、嚴(yán)重的3日內(nèi)報(bào)告群體不良反應(yīng)立即報(bào)告省級(jí)ADR中心新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)15日內(nèi)報(bào)告、死亡病例及時(shí)報(bào)告群體不良反應(yīng)立即報(bào)告至省藥監(jiān)局、省衛(wèi)生廳及ADR監(jiān)測(cè)中心藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)每季度每季度每半年（二）藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序

（三）ADR報(bào)告要求1.藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)：發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的ADR，應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)、處理、報(bào)告。2.監(jiān)測(cè)期內(nèi)藥品：報(bào)告所有ADR，每年匯總報(bào)告；監(jiān)測(cè)期滿后報(bào)告新的和嚴(yán)重的ADR，每5年匯總報(bào)告1次。3.進(jìn)口藥品：首次獲準(zhǔn)進(jìn)口5年內(nèi)所有ADR,滿5年則報(bào)告新的和嚴(yán)重ADR。在境外因不良反應(yīng)暫停銷售、使用和撤市的，應(yīng)在1日內(nèi)報(bào)告國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)藥品的ADR應(yīng)進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，采取措施減少和防止重復(fù)發(fā)生對(duì)確認(rèn)有嚴(yán)重ADR的藥品，及時(shí)發(fā)布警示信息，修改包裝、標(biāo)簽、說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用SFDA根據(jù)分析評(píng)價(jià)結(jié)果，采取措施：責(zé)令修改藥品說(shuō)明書；暫停生產(chǎn)、銷售和使用；對(duì)不良反應(yīng)大或其它原因危害人體健康的藥品：撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，并予公布ADR監(jiān)測(cè)中心對(duì)收到的ADR和ADE核實(shí)、分析，提出關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)意見，提取需要關(guān)注的安全性信息，上報(bào)國(guó)家中心（四）藥品不良反應(yīng)報(bào)告評(píng)價(jià)與控制第三節(jié)藥品召回管理Section3Drugrecallmanagement第三節(jié)藥品召回管理

2007.12.10，CFDA頒布并實(shí)施《藥品召回管理辦法》，確立了我國(guó)的藥品召回制度（缺陷藥品管理模式），這一制度填補(bǔ)了我國(guó)缺陷藥品管理的制度空白，標(biāo)志著我國(guó)對(duì)缺陷藥品的管理步入了規(guī)范化軌道。一、藥品召回（一）概念

1、藥品召回：指藥品生產(chǎn)企業(yè)，包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商，按照規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。

2、安全隱患：指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及公眾身體健康和生命安全的不合理危險(xiǎn)。假劣藥不適用召回程序。

（二）藥品召回的分類1、責(zé)令召回：是指藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)過(guò)調(diào)查評(píng)估，認(rèn)為存在安全隱患，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回藥品而未主動(dòng)召回的，應(yīng)當(dāng)責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。2、主動(dòng)召回：指在沒(méi)有法律強(qiáng)制性規(guī)定的情況下，由召回企業(yè)出于自愿發(fā)起并實(shí)施的召回。（三）藥品召回的等級(jí)——三級(jí)

一級(jí)召回：針對(duì)使用該藥品可能引起嚴(yán)重健康危害的。

二級(jí)召回：針對(duì)使用該藥品可能引起暫時(shí)的或者可逆的健康危害的。

三級(jí)召回：針對(duì)使用該藥品一般不會(huì)引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。（四）藥品召回的實(shí)施1、藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品召回的主體，應(yīng)建立和完善藥品召回制度，建立健全藥品質(zhì)量保證體系和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并按規(guī)定及時(shí)報(bào)告。

2、《藥品召回管理辦法》規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)在作出藥品召回決定后，應(yīng)當(dāng)制定召回計(jì)劃并組織實(shí)施，一級(jí)召回在24h內(nèi)，二級(jí)召回在48h內(nèi)，三級(jí)召回在72h內(nèi)通知到有關(guān)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、使用單位，停止銷售和使用該藥品，同時(shí)向所在地省級(jí)FDA報(bào)告。3、藥品生產(chǎn)企業(yè)在啟動(dòng)藥品召回后，一級(jí)召回在1日內(nèi)，二級(jí)召回在3日內(nèi)，三級(jí)召回在7日將調(diào)查評(píng)估報(bào)告和召回計(jì)劃提交給所在地省級(jí)FDA備案。二、藥品品種淘汰1、藥品品種淘汰概念