meta分析原理和步驟

Metaanalysis原理和實施步驟臨床流行病與生物統(tǒng)計研究室2021/5/91樣本與總體

研究總體離不開研究它的個體．但在許多實際問題中，不可能對所有個體逐一進行研究，而只能從總體中抽取一部分個體進行觀察（或試驗），根據(jù)對這部分個體的觀察結(jié)果來推斷總體的分布情況．樣本總體推斷2021/5/92樣本與總體統(tǒng)計學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計量的變化規(guī)律單一樣本推斷總體存在不足：存在抽樣誤差，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。為了減小抽樣誤差，需要足夠的樣本量樣本推斷總體存在抽樣誤差足夠的樣本量減小誤差2021/5/93

從一個均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進行隨機抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進行20次抽樣，共得到140個樣本。分別計算每個樣本的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤。以樣本的均數(shù)為橫坐標(biāo)，以樣本量為縱坐標(biāo)作散點圖2021/5/94由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時抽樣誤差較小。所以從圖中可以看出所有的點以樣本量較大時的均數(shù)為軸，左右是基本對稱的。2021/5/95用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進行檢驗，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。說明140個樣本對應(yīng)的總體均數(shù)是相同的。用這140個樣本的信息來估計總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，

=1.501,

=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計的精度。2021/5/96理想狀態(tài)我們把不同作者對相同問題進行的研究可以看作從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結(jié)果。2021/5/97實際情況

不同作者：所使用的設(shè)計方案會有一定的差別選擇的實驗對象有所不同樣本量差異因此實際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。

2021/5/98Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞定義

以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進行的統(tǒng)計分析優(yōu)點

幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究結(jié)果進行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力2021/5/99Meta分析的意義海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁2021/5/910傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟注重統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”等價對待每篇文獻，無權(quán)重定性而非定量2021/5/911Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值回答原各研究未提出的問題2021/5/912Meta分析原理固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel）假設(shè)各個研究之間只有一個真效應(yīng)值（trueeffectsize），研究直接觀測到的效應(yīng)值的差別來源于抽樣誤差（正態(tài)分布）隨機效應(yīng)模型（random-effectmodel）假設(shè)各個研究間（如不同國家，不同種族等），的真效應(yīng)值是相互不同的，且各個研究的值服從正態(tài)分布，因此最后觀測值的差別既包括真效應(yīng)值的隨機誤差也包括抽樣誤差（正態(tài)分布）。2021/5/913固定效應(yīng)模型圓形代表各個研究的真效應(yīng)值方形代表各個研究的實際觀測值ε代表抽樣誤差真效應(yīng)值相同觀測值的差異僅來源于抽樣誤差2021/5/914

抽樣誤差符合正態(tài)分布根據(jù)此分布特征，可以根據(jù)各個研究的值估計真效應(yīng)值（類似于通過樣本的效應(yīng)值來推斷總體的效應(yīng)值）2021/5/915估計真效應(yīng)值的方法考慮到各個研究間抽樣誤差大小不同，因此對每個研究需要根據(jù)誤差大小進行加權(quán)。權(quán)重為：

VYi為每個研究內(nèi)部的方差因此所有研究加權(quán)均數(shù)為

Yi為研究的觀測值2021/5/916估計的總效應(yīng)均數(shù)的方差為：（估計均數(shù)的權(quán)重等于方差的倒數(shù)）從而得到總效應(yīng)值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估計的95%置信區(qū)間：2021/5/917隨機效應(yīng)模型各個研究的真效應(yīng)值不是同一的，而是服從正態(tài)分布的2021/5/918各個研究觀測值的差別包括真效應(yīng)值的誤差（ζ）和抽樣誤差（ε）μ為各研究真效應(yīng)值的平均值2021/5/919估計真效應(yīng)值的方法估計方法和固定效應(yīng)模型一樣，區(qū)別在與隨機效應(yīng)模型需要考慮到真效應(yīng)值之間的差異，即各個研究之間的方差各個研究的權(quán)重：其中Τ2表示各個研究之間的方差從而加權(quán)以后的平均值為2021/5/920估計的總效應(yīng)均數(shù)的方差為從而得到總效應(yīng)值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估計的95%置信區(qū)間：2021/5/921估計Τ2的方法

（類似于樣本均數(shù)求方差的過程）加權(quán)離均差平方和（weightedsumofsquares，WSS）（此部分為總的變異度）因此隨機效應(yīng)部分應(yīng)該是加權(quán)總和減掉預(yù)期的離均差平方和，即超額變異（excessvariance）預(yù)期的總變異的假設(shè)是各個研究真效應(yīng)值相同，即其預(yù)期變異度為其自由度2021/5/922因此，超額變異=觀測WSS-預(yù)期WSS=Q-df但是此時的超額變異是標(biāo)準(zhǔn)化后的總和，不依賴真效應(yīng)的度量，且隨著研究數(shù)量的增加和增加，因此需做轉(zhuǎn)換，以原始的效應(yīng)值度量衡量，并做平均，因此除以數(shù)量C。2021/5/923結(jié)果均用森林圖表示2021/5/924固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型的比較2021/5/925兩種模型的選擇模型的選擇應(yīng)該根據(jù)各個研究本身的分布特點選擇。一般醫(yī)學(xué)研究中根據(jù)發(fā)表的文獻進行分析，隨機效應(yīng)模型比較適合。但是，如果只是因為異質(zhì)性檢驗具有統(tǒng)計學(xué)差異，就從固定模型轉(zhuǎn)為隨機效應(yīng)模型，這種做法是錯誤的，不推薦。如果固定效應(yīng)模型下，異質(zhì)性較大，首先應(yīng)考慮是否有異常研究納入，通過敏感性分析進行排除，或者做亞組分析，若異質(zhì)性仍較大，考慮是否因為本身選擇固定效應(yīng)模型不合適，嘗試選擇隨機效應(yīng)模型2021/5/926Meta分析實施步驟

一、選題和立題

形成問題：

1.相關(guān)性研究（病因?qū)W和危險因素）;

2.干預(yù)措施的評價;

3.診斷方法評價;

4.預(yù)后估計;

5.病人費用和效益分析等。合理選擇對象：應(yīng)對要解決的問題進行精確描述,包括人群類型(疾病確切分型、分期)、治療手段或暴露因素的種類、預(yù)期結(jié)果等,合理選擇進行評價的指標(biāo)。合理選擇指標(biāo)：指標(biāo)的選擇直接影響文獻檢索的準(zhǔn)確性和敏感性，關(guān)系到制定檢索策略。制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

2021/5/927

二、文獻檢索

檢索策略的制定

pubmed中Mesh聯(lián)合freeword檢索。文獻檢索

國內(nèi)的有維普全文VIP，CNKI，萬方數(shù)據(jù)庫，外文的有pubmed,SD，OVID等。

文獻管理

使用endnote，noteexpress等文獻管理軟件進行檢索和管理文獻

文獻檢索方法：pubmed檢索、google學(xué)術(shù)檢索、若網(wǎng)上無法獲取全文考慮給作者發(fā)email2021/5/928文獻篩選摘要全文閱讀閱讀過程中參考文獻中的文章重新搜索是否有最新文獻2021/5/929三、文獻的質(zhì)量評價評價內(nèi)容①該研究的試驗設(shè)計是否明確,包括研究人群、治療手段和結(jié)果判定方法;

②試驗對象是否隨機分組;

③病人的隨訪率是否理想及每組病人是否經(jīng)過統(tǒng)計分析;

④受試對象、研究人員及其它研究參與者是否在研究過程中實行“盲法”;

⑤各組病人的年齡、性別、職業(yè)等是否相似;

⑥除進行研究的治療手段不同外,其它的治療是否一致;

⑦治療作用大小;

⑧治療效果的評價是否準(zhǔn)確;

⑨試驗結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)氐娜巳?種族差異是否影響試驗結(jié)果;

⑩是否描述了所有重要的治療結(jié)果;

2021/5/930四、提取數(shù)據(jù)

文獻作者、年代、來源、研究設(shè)計特征（設(shè)計方法、組別、盲法等）研究對象特征（地域、樣本量等）干預(yù)特征（干預(yù)方法、是否盲法、劑量等）評價指標(biāo)（儀器、指標(biāo)、持續(xù)時間等）質(zhì)量等2021/5/931研究者應(yīng)設(shè)計一個適合本研究的數(shù)據(jù)收集表格。表格中應(yīng)包括分組情況、每組樣本數(shù)和研究效應(yīng)的測量指標(biāo)。根據(jù)研究目的不同，測量指標(biāo)可以是率差、比數(shù)(odds)、相對危險度(relativerisk,包括RR和OR)。各研究間作用測量指標(biāo)不一致,需轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一指標(biāo)。

2021/5/932五、分析資料和報告結(jié)果計算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重對各研究結(jié)果的效應(yīng)值進行齊性檢驗計算合并的效應(yīng)值固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值隨機效應(yīng)模型合并的效應(yīng)值繪制各研究的效應(yīng)值和置信區(qū)間－－－－森林圖(ForestPlot)2021/5/933異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性種類臨床異質(zhì)性觀察對象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程

結(jié)果測量指標(biāo)量度，測量時間，測量方法

2021/5/934異質(zhì)性檢驗的方法I2：異質(zhì)性的定量分析I2值從0%至100%，0%時無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；小于70％可接受，超過70％則建議分開描述，不能合并。I2描述了去除抽樣誤差（機遇）后的異質(zhì)性。異質(zhì)性小只說明各個研究間研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、實施方案等沒有大的差別

2021/5/935存在異質(zhì)性可采取的措施：得到每個研究的原始數(shù)據(jù)，并可對每個研究可以采用統(tǒng)一的多元回歸模型進行分析，避免由于模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性亞組分析。敏感性分析。在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度。選用Meta回歸以及混合模型進行分析若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進行Meta分析，只對結(jié)果進行一般性的統(tǒng)計描述。2021/5/936Meta回歸Meta回歸分析采用回歸分析的方法．探討某些實驗或病例特征等協(xié)變量對Meta分析中合并效應(yīng)的影響．以試圖明確各研究問異質(zhì)性的來源。探討協(xié)變量對合并效應(yīng)的影響。納入Meta回歸分析中的協(xié)變量是研究或試驗水平的一些特征：如研究設(shè)計、干預(yù)量、給藥途徑、療程、患者的性別、年齡、研究樣本量；也可以是單個研究內(nèi)所包含病例的綜合特征，如患者的平均年齡、平均身高等。但是不能將單個患者的身高、體重等指標(biāo)作為Meta回歸分析的協(xié)變量2021/5/937偏倚的識別與處理

偏性的估計

漏斗圖（FunnelPlot）是以每個研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點圖。對處理效應(yīng)的估計，其準(zhǔn)確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應(yīng)估計值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應(yīng)估計值分布范圍較窄，當(dāng)沒有發(fā)表偏倚時，其圖形呈對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖”

2021/5/938六、結(jié)果評價和解釋

結(jié)果的解釋

Meta分析結(jié)果除了要考慮是否有統(tǒng)計學(xué)意義外，還應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識判斷結(jié)果有無臨床意義。若結(jié)果僅有統(tǒng)計學(xué)意義，但合并效應(yīng)量小于最小的有臨床意義的差值時，結(jié)果不可取；若合并效應(yīng)量有臨床意義，但無統(tǒng)計學(xué)意義時，不