藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生化藥品附錄

生化藥品附錄第一章范疇第一條本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前解決、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。重要涉及：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不涉及生物制品附錄所列產(chǎn)品）。第二條本附錄合用于原材料的前解決、提取、分離、純化等原料（原液）及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程。原材料的采集過程應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)公司應(yīng)監(jiān)督控制其來源及質(zhì)量。第三條來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。第二章原則第四條應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合品種特點(diǎn)，明確從原材料采集至成品放行各階段的質(zhì)量管理責(zé)任，確保產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。第五條生化藥品含有下列特殊性，應(yīng)對原材料的來源及質(zhì)量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢查進(jìn)行特殊控制：（一）生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身含有不均一性。（二）生化藥品的質(zhì)量控制普通采用生物分析技術(shù)，比理化測定含有更大的可變性。（三）生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風(fēng)險(xiǎn)。第三章人員第六條從事生化藥品生產(chǎn)、質(zhì)量確保、質(zhì)量控制、采購及其它有關(guān)人員（涉及清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定時進(jìn)行有關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識及安全防護(hù)規(guī)定等方面的培訓(xùn)及考核，并納入個人培訓(xùn)檔案。第七條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)含有對應(yīng)的專業(yè)知識（如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、生物制藥、生物化學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中切實(shí)推行職責(zé)。從事供應(yīng)商審計(jì)的人員，應(yīng)理解動物種屬、喂養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運(yùn)輸?shù)确矫娴挠嘘P(guān)知識，并能夠在供應(yīng)商管理和審核過程中有效推行其職責(zé)。第八條應(yīng)對所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評定，根據(jù)評定成果，生產(chǎn)、維修、檢查的操作人員、管理人員應(yīng)采用必要的生物安全防護(hù)方法。第九條普通狀況下，人員不應(yīng)從原材料的前解決區(qū)域穿越到已經(jīng)滅活產(chǎn)品、其它產(chǎn)品的解決區(qū)域。如果不能避免這種穿越，必須基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則采用防污染控制方法。第四章廠房與設(shè)備第十條生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)對原材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣干凈度級別應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)定用途和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。第十一條廠房應(yīng)設(shè)有避免昆蟲和其它動物等進(jìn)入的設(shè)施。特別是用于加工解決動物臟器、組織、體液或分泌物的生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)配備有效的防蟲防鼠方法，并評定其有效性。第十二條原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)符合產(chǎn)品對應(yīng)特性、衛(wèi)生管理規(guī)定和國家有關(guān)規(guī)定，并與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開。第十三條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)、不同生產(chǎn)階段的工藝規(guī)定與特點(diǎn)，設(shè)立對應(yīng)生產(chǎn)操作區(qū)域的環(huán)境控制規(guī)定，應(yīng)盡量減少產(chǎn)品（或原料）被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。第十四條在生產(chǎn)過程中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、預(yù)定用途和設(shè)備等因素，使用風(fēng)險(xiǎn)評定的手段，采用對應(yīng)的防止差錯、交叉污染、安全防護(hù)方法，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。若使用敞口容器或設(shè)備操作時，應(yīng)有避免污染的方法。難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝環(huán)節(jié)，不適宜與其它動物源的藥品共用設(shè)備和設(shè)施，不可避免時，應(yīng)有適宜的方法避免交叉污染。第十五條原材料前解決應(yīng)有專用區(qū)域，原料（原液）制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴(yán)格分開。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨(dú)立設(shè)立。第十六條原材料前解決和提取、純化使用的設(shè)備、工器具、管道、閥門和容器具，涉及取樣器具應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制規(guī)定進(jìn)行有效的清潔或消毒解決。第十七條干凈區(qū)內(nèi)的冷凍或冷藏設(shè)施的使用、清潔、維護(hù)不應(yīng)對干凈區(qū)環(huán)境造成污染。第十八條用于物料及產(chǎn)品貯存的冷凍或冷藏設(shè)施應(yīng)有防止突發(fā)事件發(fā)生的方法，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。第五章病毒去除/滅活及驗(yàn)證第十九條應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)控制原則，結(jié)合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝環(huán)節(jié)和辦法。病毒去除/滅活的同時，不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。第二十條去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應(yīng)有效并經(jīng)驗(yàn)證，當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，應(yīng)重新評定驗(yàn)證的合用性，必要時應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。第二十一條病毒去除/滅活工藝的有效性驗(yàn)證可參考有關(guān)病毒去除/滅活技術(shù)辦法和指導(dǎo)原則等有關(guān)規(guī)定。第二十二條病毒去除/滅活辦法的驗(yàn)證中的病毒挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。第二十三條病毒去除/滅活驗(yàn)證不能替代原材料及生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理規(guī)定。第六章供應(yīng)鏈管理第二十四條公司應(yīng)針對生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制方法，應(yīng)有文獻(xiàn)明確供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的規(guī)定。公司和供應(yīng)商必須訂立質(zhì)量確保合同，明確對應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任，規(guī)定供應(yīng)商參考本附錄管理。第二十五條應(yīng)對生化藥品原材料的來源進(jìn)行嚴(yán)格控制，原材料應(yīng)來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。（一）原材料應(yīng)來源于健康動物，納入檢查檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。（二）來源于人的組織或尿液的，其采集應(yīng)明確收集辦法和規(guī)定。（三）應(yīng)定時收集動物來源區(qū)域疫情信息，評定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)疫情風(fēng)險(xiǎn)時，應(yīng)采用對應(yīng)的質(zhì)量控制方法。（四）應(yīng)根據(jù)原材料特性以及風(fēng)險(xiǎn)控制原則建立對應(yīng)的追溯系統(tǒng)并統(tǒng)計(jì)。第二十六條器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應(yīng)依法獲得國家有關(guān)資質(zhì)。第二十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)建立供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案，內(nèi)容最少應(yīng)涉及：供應(yīng)商的資質(zhì)、規(guī)模、質(zhì)量合同，原材料的動物來源、種屬、年紀(jì)、采集部位及辦法、采集后的保存辦法與使用期等。第二十八條應(yīng)定時對原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。重點(diǎn)考察供應(yīng)鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制狀況，確保供應(yīng)商提供產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，并有質(zhì)量審計(jì)報(bào)告。第二十九條應(yīng)對每批接受的原材料進(jìn)行檢查，并有對應(yīng)統(tǒng)計(jì)：（一）供應(yīng)商與質(zhì)量管理部門同意的一致；（二）原材料附帶檢疫合格證明與貨品一致；（三）包裝標(biāo)記與實(shí)物相符，標(biāo)記內(nèi)容應(yīng)符合供應(yīng)商檔案中的有關(guān)內(nèi)容；（四）外包裝應(yīng)完整無破損；（五）對貯存溫度有特殊規(guī)定的，接受時應(yīng)進(jìn)行溫度確認(rèn)；運(yùn)輸全程的溫度監(jiān)控統(tǒng)計(jì)應(yīng)完整可追溯，溫度始終符合質(zhì)量控制的規(guī)定。第三十條原材料、中間品貯存和運(yùn)輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，與其直接接觸的包裝材料應(yīng)最少符合食品包裝材料規(guī)定，供應(yīng)商和材質(zhì)應(yīng)相對固定。第三十一條冷庫及冷鏈運(yùn)輸設(shè)備應(yīng)通過確認(rèn)。原材料儲存條件、儲存期限、運(yùn)輸條件等通過確認(rèn)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。第七章生產(chǎn)管理第三十二條應(yīng)采用有效方法避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及寄存過程中的混淆、差錯、污染、交叉污染。第三十三條應(yīng)對生化藥品的原材料、中間品、原料（原液）進(jìn)行批號或編號管理，以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。第三十四條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，盡量減少生產(chǎn)過程中微生物及其有關(guān)代謝物等的污染、交叉污染。（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)間隔時間，盡量縮短不同生產(chǎn)階段的時間間隔。（二）中間產(chǎn)品、原料（原液）的儲存時間應(yīng)有明確規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證。（三）原材料、中間產(chǎn)品、原料（原液）不應(yīng)重復(fù)凍融，必要時應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。（四）生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)對設(shè)備和容器進(jìn)行清潔、消毒或滅菌。（五）直接接觸中間產(chǎn)品、原料（原液）的包裝容器、設(shè)備清潔、消毒或滅菌后應(yīng)避免再次污染。提取、分離和純化原料的多個設(shè)備、容器，不同產(chǎn)品和不同批次之間應(yīng)進(jìn)行清潔或消毒。（六）同一設(shè)備普通不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的病毒去除/滅活操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采用適宜的清潔或消毒方法，避免病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次操作帶入后續(xù)純化操作。第三十五條生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或廢料應(yīng)及時退出生產(chǎn)區(qū)域，避免污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。第三十六條應(yīng)采用必要的方法，避免病毒去除或滅活后產(chǎn)品被污染；已通過病毒去除/滅活解決的產(chǎn)品與尚未解決的產(chǎn)品應(yīng)有明顯分辨和標(biāo)記，并應(yīng)采用適宜的辦法避免混淆、差錯。第三十七條如有層析及超濾環(huán)節(jié)，用于分離純化的層析分離柱及超濾裝置應(yīng)專用。同一層析分離柱及超濾裝置不得應(yīng)用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)有文獻(xiàn)規(guī)定層析柱及超濾裝置的可接受原則、操作條件、再生解決辦法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監(jiān)測參數(shù)等。第三十八條生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應(yīng)制訂回收操作規(guī)程及與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量原則?；厥蘸蟮娜軇┰偈褂貌坏脤Ξa(chǎn)品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生不利影響。第八章質(zhì)量管理第三十九條應(yīng)按照《中華人民共和國藥典》和國家食品藥品監(jiān)督管理部門同意的質(zhì)量原則對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進(jìn)行檢查。無法定原則的，公司應(yīng)根據(jù)品種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量原則，必要時應(yīng)考慮增加新鮮度、微生物程度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、降壓物質(zhì)、外源因子等檢查項(xiàng)目。第四十條生化藥品的原材料來源應(yīng)相對穩(wěn)定，應(yīng)明確動物的種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進(jìn)行鑒別（如PCR法等），取樣應(yīng)含有代表性。第四十一條生化藥品原材料的放行應(yīng)涉及完整的原材料追溯統(tǒng)計(jì)，納入檢查檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。第四十二條原材料、輔料、中間品、原料（原液）的檢查應(yīng)在適宜的生產(chǎn)階段完畢，當(dāng)檢查周期較長時，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢查合格后方可放行成品。第四十三條必要時，中間品、原料（原液）應(yīng)留樣，以滿足檢測或中間控制確認(rèn)的需要，留樣數(shù)量應(yīng)充足，并在適宜條件下貯存，便于質(zhì)量追溯。第九章術(shù)語第四十四條下列術(shù)語含義是：（一）原材料：用于藥品生產(chǎn)的動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不涉及輔料。（二）原材料采集：從通過供應(yīng)商審計(jì)合格的單位，收集動物