肝癌介入治療中栓塞劑的研究進展

肝癌介入治療中栓塞劑的研究進展孟冉冉張躍偉(大連大學附屬中山醫(yī)院介入治療科,大連116001【摘要】肝癌是較為常見的惡性腫瘤之一,現(xiàn)在備受關(guān)注的介入療法對于不能通過手術(shù)切除的中晚期肝癌患者而言是一種十分抱負的選擇,采用不同種類的栓塞劑在肝癌的介入治療方面進展快速,而栓塞劑種類的選擇與應(yīng)用直接決定介入治療的效果。本文結(jié)合文獻就介入治療中應(yīng)用的栓塞劑的特點及研究進展進行綜述?！竞诵脑~】肝癌;介入治療;栓塞劑;明膠海綿;研究進展肝癌的介入治療,特別是經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheterarterialchemoembolization,TACE現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的治療,成為現(xiàn)在不能手術(shù)切除肝癌的首選治療辦法[1]。而在介入治療中,對于栓塞劑的選擇始終是醫(yī)學工作者不停研究的重點,本文結(jié)合文獻就介入治療中應(yīng)用的栓塞劑的特點及研究進展進行綜述。1.碘油碘化油(LP是現(xiàn)在TACE術(shù)中應(yīng)用最廣泛的栓塞劑,為植物油與碘結(jié)合的一種有機化合物。碘油經(jīng)肝動脈注射后能長久滯留于肝癌組織內(nèi),時間可達數(shù)月甚至一年以上,而正常肝組織內(nèi)數(shù)天即消失。其中碘油選擇性聚積于肝癌組織的機理:①腫瘤組織血供豐富,血流量大而產(chǎn)生的虹吸作用;②腫瘤血管缺少彈力層和肌層,常發(fā)生不規(guī)則扭曲,不能沖刷出粘滯的碘油;③肝癌細胞分泌和釋放滲入增強因子,使血管通透性增加,有助于涉及碘油在內(nèi)的多個物質(zhì)滲入出毛細血管,使碘油易滯留于腫瘤內(nèi);④腫瘤組織缺少能去除碘油的單核巨噬系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng);⑤壞死所致死腔形成,單核巨噬系統(tǒng)難以將其去除。另外碘油不象其他多數(shù)生物載體那樣容易被降解和失去活性,也不會因癌細胞突變而失去特異性。碘油在TACE中有3個作用:①碘油可作為一種對比造影劑,籍此更容易在TACE治療中顯示腫瘤形態(tài);②碘油可作為一種栓塞劑,籍此有效阻斷肝細胞癌的血供;③碘油可顯示腫瘤組織的優(yōu)勢血供,并且可作為有靶向作用的載體輸送細胞毒性或放射性藥品進行治療。碘油既是介入治療肝癌的有效栓塞劑,又是藥品載體。碘油能夠是通過兩種方式來治療肝癌:一是碘油加化療藥栓塞,碘油與某些抗癌藥品制成乳劑,通過選擇性肝動脈插管途徑運載至腫瘤內(nèi),可發(fā)揮栓塞、化療雙重作用,使得藥品直接作用于肝腫瘤。二是碘油標記放射性同位素治療?，F(xiàn)在碘油乳劑常分為兩大類:①混懸型乳劑:將化療藥品等與碘油混合而配制成乳劑,優(yōu)點是延緩藥品的釋放及較長時間保持局部化療藥品有效濃度;因其油珠較大,特別適合于腫瘤毛細血管床較粗大、血竇豐富和循環(huán)速度快的病變中沉積。②油包水型乳劑:適宜于腫瘤血管較細小和腫瘤染色明顯排空延遲的病灶,含有良好的緩釋性。抱負的抗癌藥品碘化油乳劑是:抗癌藥品與與碘化油混合均勻穩(wěn)定,不沉淀,不分層;含有適宜的粘滯度;濃度高而局部毒性及刺激性小。臨床最慣用碘油混合阿霉素(ADM配制成混懸型乳劑栓塞肝細胞癌。ADM為粉劑,且易溶于水,可制成高濃度溶液。將高濃度的ADM溶液與超液化碘化油充足混合可形成介于液體和固體之間的半膠凍狀。其穩(wěn)定性好,不分層,不沉淀,粘滯度可調(diào),合用于微導(dǎo)管栓塞。超液態(tài)碘油(LUF應(yīng)用較多,粘度較低,易于推注。用LUF制成的乳劑優(yōu)于國產(chǎn)碘油,特別是加入乳化劑后2h藥品的釋放量僅10%左右,可據(jù)此增加抗癌藥劑量,不增加不良反映。但楊立等[2]學者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用超液化碘油行肝癌TAE治療,碘油不能充足積聚于病變區(qū),由此必將造成對腫瘤的栓塞作用局限性,其所攜帶的化療藥品也不能有效地釋放到病變區(qū),而正常肝組織內(nèi)的積聚反而造成這些組織將受到化療栓塞的影響,而使肝功效進一步破壞。其認為應(yīng)在常規(guī)肝癌的TAE治療中盡量應(yīng)用國產(chǎn)普通碘油,對超液化碘油的應(yīng)用應(yīng)限于特殊狀況,有選擇地使用。另外,放射性元素131I、125I可產(chǎn)生β和γ射線。碘油標記上131I、125I制成內(nèi)放射栓塞劑,伴肝硬化的肝癌病人對內(nèi)照射栓塞的耐受性比化療栓塞好。碘油抗癌藥乳劑標記131I、125I則起到栓塞血管、緩釋藥品、內(nèi)放射治療三重作用。碘油有良好的選擇性積聚,普通對其它的組織器官沒有什么影響。由于碘油對腫瘤的栓塞不會引發(fā)正常肝組織血供的減少,即使有碘油逆流入正常的肝組織或經(jīng)肝動靜脈瘺碘油對正常肝組織的損害也是臨時的、可復(fù)的。栓塞劑直徑的大小等扮演著重要的角色并影響著TACE的療效。有研究表明直徑在40μm左右的栓塞劑幾乎完全克制肝腫瘤生長,而直徑在20μm下列的栓塞劑則通過了肝血管床,在肺部及其它器官形成致命性栓塞[1]。充填不充足是腫瘤不全壞死以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移重要因素。以往的理論認為,碘油用量的多少以腫瘤最大的橫徑為原則,但在我們的實際工作中發(fā)現(xiàn),此原則尚有商榷之處。我國的肝癌以巨塊型多見,其療效遠較小肝癌差。劉振河等[3]應(yīng)用小劑量阿霉素大劑量碘化油乳劑治療肝癌發(fā)現(xiàn)不僅療效確切并且反映性輕、耐受性好。鄒俊民[4]在大劑量碘油與常規(guī)TACE治療巨塊肝癌的對比研究中發(fā)現(xiàn)大劑碘油栓塞腫瘤壞死更徹底;最大程度殺滅癌細胞;從而避免多次的插管化療對肝功效造成的損害。2.明膠海綿明膠海綿微粒是近年來研制的新型末梢型血管栓塞劑,是由于多個氨基酸組成的動物蛋白,可制作成海綿狀薄片或明膠粉劑使用,含有較好的吸水性和可塑性,其組織相容性好,取材容易,價格便宜,臨床上經(jīng)常應(yīng)用于動靜脈畸形及咯血等疾病的治療,也有學者報道應(yīng)用明膠海綿微粒對單純肝癌進行栓塞治療的經(jīng)驗。張躍偉等[5]采用明膠海綿微粒與吡柔比星栓塞化療栓塞治療巨塊型肝癌獲得較為滿意的療效,臨床前景廣闊。明膠海綿作為血管栓塞劑,普通7到12天后即被吸取,較早出現(xiàn)側(cè)支血供和瘤區(qū)再血管化。碘油作為周邊型栓塞劑只能填塞腫瘤小血管,而明膠海綿卻能栓塞供血動脈,因此臨床多與碘油聯(lián)合栓塞以達成了互補作用。陳廣等[6]采用CT灌注技術(shù)初步顯示,碘油聯(lián)合明膠海綿微粒栓塞能夠更有效地減少TACE術(shù)肝癌組織的動脈灌注,較單純碘油栓塞對HCC瘤灶灌注影響效果更加好。肝癌動靜脈瘺涉及肝動脈-肝靜脈瘺及肝動脈-門靜脈瘺,是肝癌患者的常見合并癥,肝癌動靜脈瘺的存在使肝動脈栓塞化療(TACE受到很大的限制。陳宜新等對原發(fā)性肝癌合并動靜脈瘺(HAHVS患者在先注入少量明膠海綿顆粒后再用碘油栓塞,最后再用明膠海綿栓塞進行介入治療,獲得較好效果。3.無水乙醇無水乙醇又稱無水酒精,是一種良好的血管栓塞和組織壞死。據(jù)研究,乙醇注人血管后產(chǎn)生的生物效應(yīng)有:①工使血管內(nèi)皮細胞收縮,表面變粗糙;②血液中蛋白質(zhì)變性沉淀,血細胞受損,開始凝集并進人組織間;③變化血液流體力學性質(zhì),使血細胞、血漿和水分離;④能直接穿透細胞,進入組織間隙,使組織細胞變性;⑤血管內(nèi)快速形成微血栓。因上述綜合作用以及動脈痙攣,血管很快閉塞,作用部位重要為末梢血管,大血管繼發(fā)性閉塞并且取材方便價廉,含有無水和滅菌的特點。無水乙醇可破壞靶血管的血管內(nèi)皮使腫瘤細胞脫水壞死,可引發(fā)肝癌組織蛋白凝固壞死,致使血管內(nèi)血栓形成,產(chǎn)生血管閉塞作用,從而達成殺死腫瘤細胞、控制腫瘤的目的。其栓塞肝動脈15min后血管造影顯示肝實質(zhì)為無血管區(qū),病理證明肝梗死,4周后肝竇周邊發(fā)生纖維化。無水乙醇含有無粘稠性液,不受導(dǎo)管粗細限制,取材方便、價廉,操作簡樸,靶血管持久性閉塞,無血管再通等優(yōu)點?，F(xiàn)在,肝動脈栓塞化療(TACE已成為肝癌治療的重要辦法,特別對于不能切除的中晚期肝癌TACE已成為首選治療辦法。但TACE治療后腫瘤完全壞死率低,易于早期復(fù)發(fā)。B超引導(dǎo)下無水乙醇注射(PEI是采用藥品消融破壞瘤細胞的微創(chuàng)治療手段,與TACE機理不同,TACE聯(lián)合PEI治療可起到明顯協(xié)同互補作用。TACE栓塞了腫瘤血供動脈網(wǎng),減少無水乙醇隨血流的流失,同時TACE后腫瘤組織壞死、纖維間隔破壞,有助于乙醇在腫瘤內(nèi)彌散,增加了消融體積。朱芳來[7]對64例原發(fā)性肝癌患者分成兩組,32例予以TACE聯(lián)合PEI治療,32例予以單純TACE治療后,發(fā)現(xiàn)TACE組患者1、2、3年生存率分別為81.3%、31.3%、12.5%,中位生存時間為19.5個月。聯(lián)合治療組1、2、3年生存率分別為96.9%、71.9%、37.5%。陸重元[8]對56例巨塊型肝癌用無水乙醇和同等劑量的碘油行超選擇性肝動脈完全性充填栓塞,發(fā)現(xiàn)無水乙醇,明顯有效地使腫瘤組織縮小;同時,乙醇比較容易聚集在腫瘤內(nèi)部彌散分布,且不易向正常組織擴散,使乙醇對正常肝組織影響較小。TACE對富血供型肝癌的療效較好,而對于少血供型肝癌的療效有限。李小軍[9]針對少血供肝癌進行實驗,得出TACE+PEI療效優(yōu)于單純TACE,是一種值得推薦的治療辦法。4.微球是一種較新的技術(shù),微球/囊可包裹抗癌藥品,如:絲裂霉素(MMC微囊,MTA微囊等進行化療性栓塞,也可包裹放射性核素作為放射治療。微球栓塞具有易注射、易控制、栓塞作用徹底持久、不易形成側(cè)枝循環(huán)、無選擇性的特點。而碘油則能夠選擇性滯留在腫瘤區(qū),兩者合用有助于提高療效。楊建東[10]應(yīng)用海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油,采用TACE治療136例原發(fā)性肝癌患者,發(fā)現(xiàn)38例腫瘤完全消失,65例腫瘤縮小>50%,25例腫瘤縮小25%~50%,8例腫瘤無明顯變化。栓塞微球是法國BiosphereMedical公司生產(chǎn)的一種新型栓塞材料,是丙烯酸與凝膠聚合而成的球形體,帶有多個微小的滲水孔,生產(chǎn)工藝上采用精細校準,微球?qū)儆谰眯运ㄈ麆┍砻婀饣?親水性好,毒性小。邵海波[11]在TACE中使用了栓塞微球進行栓塞從而大幅度減少碘化油的用量提高了療效,減少了不良反應(yīng)。放射性微球是含有放射性核素的球形微粒,它能嵌頓在對應(yīng)器官的毛細血管床內(nèi),在局部起到放射栓塞作用?，F(xiàn)在僅90Y和32P是抱負的內(nèi)放射核素,兩者均能產(chǎn)生純β射線有助于進行輻射防護,半衰期短,與微球結(jié)合穩(wěn)固。王任飛[12]經(jīng)肝動脈灌注放射性核素32P標記的玻璃微球聯(lián)合化療栓塞治療肝癌,證明內(nèi)照射聯(lián)合化療栓塞的治療辦法可明顯克制腫瘤組織生長,縮小腫瘤體積,延長患者生存期。隨著基因工程的發(fā)展,有學者也對微球攜帶基因進行治療肝癌的嘗試。劉自明[13]對大鼠用微球包載攜有目的基因腺病毒進行肝動脈栓塞治療,發(fā)現(xiàn)載AdEasy-GFP-TK病毒微球組腫瘤體積明顯不大于其它組,腫瘤生長率明顯低于其它各組,平均生存時間明顯長于其它各組。得出肝動脈內(nèi)注射載病毒微球,治療基因能靶向、高效的轉(zhuǎn)染到肝癌細胞并有效體現(xiàn),從而大大提高基因治療效果的結(jié)論。5.中藥單一的中藥栓塞劑如白芨粉,這是從蘭科植物白芨的干燥塊莖中制得,藥源豐富,制備簡樸,無抗原性及致熱源作用。栓塞作用完全、持久、均勻,側(cè)支循環(huán)形成少、時間晚,并能止血和抗腫瘤。白芨抗腫瘤的機制重要通過以下途徑徑:①克制纖溶作用,快速形成血栓,并均勻地分布于被栓塞區(qū)的大小血管內(nèi),造成腫瘤區(qū)缺血、缺氧而壞死;②廣譜抗腫瘤作用,內(nèi)含的粘液質(zhì)(薜藶果多糖是一種廣譜抗腫瘤成分,對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有明顯克制作用。③作為化療藥品的載體,含有緩釋化療藥品的作用。白芨粉作為血管栓塞劑治療肝癌含有以下特點:含有永久性栓塞效果,除機械性栓塞外,尚有強烈的促凝血作用。既能堵塞動脈主干,又可運用其膠質(zhì)堵塞未被碘油充填的腫瘤血管床,以制止有效側(cè)支血供的建立。錢駿等[14]證明了白芨作為肝動脈栓塞劑并結(jié)合化療藥和肝動脈結(jié)扎術(shù)能明顯克制肝細胞癌的生長。另外，中藥配伍搭配，通過集體優(yōu)勢發(fā)揮作用。例如“抗癌中藥栓塞劑”，這是由斑蝥、百花蛇舌草、白芨、莪術(shù)、生地、麥冬、虎杖、草烏等10味中草藥構(gòu)成的產(chǎn)品[15]。含有有較好的抗腫瘤作用，臨床應(yīng)用于肝癌患者術(shù)前栓塞腫瘤血管，阻斷腫瘤血供，殺傷腫瘤細胞，使腫瘤縮小進而便于手術(shù)。除克制腫瘤生長，對腫瘤細胞有殺傷力外，還能提高機體免疫力。對于中藥栓塞劑的研究相對較少，但有廣闊的研究發(fā)展空間。陳自謙[16]運用中藥組方栓塞劑對動物（豬）進行肝動脈栓塞，栓塞后4、7、14、35天，DSA造影，顯示被栓塞血管無再通，亦無側(cè)枝循環(huán)形成。徐凱等[17]進行的中藥灌注栓塞為主綜合治療原發(fā)性肝癌顯示中藥灌注為主的綜合治療辦法對原發(fā)性肝癌有較好的近期療效，毒副反映輕，患者耐受性好。6.其它涉及自體毛發(fā)，金屬栓塞劑等。自體毛發(fā)作為末梢動脈栓塞劑，取材方便，易于消毒，能與水性造影劑及抗癌藥混合均勻，并能隨血液流向70200μm的網(wǎng)狀小動脈中滯留，不被溶解吸取，可起到永久性末梢栓塞作用。金屬栓塞劑作為一種永久栓塞劑含有定位精確、易監(jiān)視、能栓塞高血流病變及大血管而得到廣泛應(yīng)用。慣用的金屬栓塞劑多為惰性金屬材料，如不銹鋼、鎢、鉑等制成，重要依靠機械阻塞而達成栓塞目的，誘栓性差。銅作為活躍金屬，含有致血凝強、快，易塑形，在體內(nèi)不分解，取材方便，價廉等優(yōu)點，也是一種抱負的栓塞劑材料[18]。能夠預(yù)見，隨著對栓塞劑研究的日益進一步，相信越來越多的安全，有效的栓塞劑將逐步過渡于臨床應(yīng)用，有效的避免某些并發(fā)癥，從而為失去手術(shù)治療機會的肝癌患者帶來更多的但愿。參考文獻：[1]樊金輝，徐克，戴旭，等.碘油-化療藥栓塞劑的顆粒直徑和穩(wěn)定性對TACE療效影響的實驗研究.中國醫(yī)學影像技術(shù)，，20（4）：510-512[2]楊立，夏東州，張鐵漢，等.肝癌栓塞治療中碘化油特點的應(yīng)用研究.臨床放射學雜志，，19（5）：313-316[3]劉振河，孟琦，苑晶，等.小劑量阿霉素大劑量碘化油乳劑經(jīng)肝動脈栓塞治療原發(fā)性肝癌.實用醫(yī)技雜志，，12（11）：3074-3075[4]鄒俊民，湛進城，張振明.大劑量碘油與常規(guī)TACE治療巨塊肝癌的對比研究.影像診療與介入放射學，，14（2）：93-95第6頁共7頁[5]張躍偉，李闖，唐榮彬，等.明膠海綿微粒化療栓塞巨塊型肝癌的療效觀察.當代醫(yī)學，，15（29）：577-578[6]陳廣，賀文，馬大慶，等.明膠海綿微粒對動脈化療栓塞術(shù)后肝癌瘤組織CT灌注參數(shù)的影響.山西醫(yī)藥雜志，，39（7）：585-588[7]朱芳來，凌安生.經(jīng)動脈灌注化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射治療原發(fā)性肝癌臨床研究.介入放射學雜志，，17（4）：286-289[8]陸重元.無水乙醇經(jīng)皮動脈栓塞治療