法羅培南治療急性細(xì)菌性感染多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

法羅培南治療急性細(xì)菌性感染多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

法羅培南是青霉母核的2-位連接到一個(gè)四羥癌坦群落的，化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定。對(duì)于需要氧氣和厭氧的革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌，它們具有光譜效應(yīng)，尤其是對(duì)耐腐蝕性細(xì)菌、腸球菌和其他厭氧菌的活性，以及現(xiàn)有的口服抗炎藥。法羅培南與青霉素結(jié)合蛋白有很好的親合力及良好的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,較少產(chǎn)生耐藥,主要用于敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、膽道感染等。本研究于2004年6月至2004年12月以頭孢克洛為對(duì)照,通過多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn),旨在評(píng)價(jià)法羅培南治療急性細(xì)菌性感染的安全性和有效性,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。1病例和方法1.1病例選擇(1)抗菌藥物使用不適宜經(jīng)確診的輕、中度急性細(xì)菌性感染且需全身抗菌藥物治療的18～65歲患者,試驗(yàn)前48h內(nèi)未用過其它抗菌藥物,或用后確證無效(細(xì)菌仍呈陽性),自愿受試并簽署知情同意書后可納入。(2)合并用藥的藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物有過敏史及高度過敏體質(zhì)者;病情嚴(yán)重需聯(lián)合應(yīng)用其他抗生素者;有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙和基礎(chǔ)疾病者,有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾患或相關(guān)病史者;妊娠、哺乳期婦女均不入選。1.2藥物、劑量和治療(1)藥物、膠囊和模擬膠囊法羅培南鈉片由山東魯南貝特制藥有限公司提供,每片0.2g,批號(hào)040323;法羅培南鈉模擬片由山東魯南貝特制藥有限公司提供,批號(hào)040321;頭孢克洛膠囊由海南輕騎海藥股份有限公司海口市制藥廠生產(chǎn),每粒0.25g,批號(hào)030301;頭孢克洛模擬膠囊由海南輕騎海藥股份有限公司?？谑兄扑帍S生產(chǎn),批號(hào)040320。每個(gè)試驗(yàn)編號(hào)提供一個(gè)紙盒,內(nèi)裝有試驗(yàn)藥或?qū)φ账幖皩?duì)應(yīng)的模擬藥品以保證雙盲、雙模擬試驗(yàn)。(2)劑量和周期兩組均每次口服試驗(yàn)藥或?qū)φ账?片及對(duì)應(yīng)的模擬藥品1片,tid,療程5～10d。1.3觀察項(xiàng)目和方法(1)臨床觀察治療期間詳細(xì)觀察并記錄患者癥狀、體征變化,并按觀察表要求準(zhǔn)確記錄。(2)細(xì)菌耐藥性測(cè)定給藥前及療程結(jié)束后d1查血、尿常規(guī)、肝功、腎功和心電圖各一次,下呼吸道感染者治療前、后各查胸片一次。全部病例治療前及治療結(jié)束后d1作細(xì)菌培養(yǎng)一次,采用KB法對(duì)分離的致病菌測(cè)定對(duì)法羅培南鈉、頭孢克洛、頭孢呋辛、阿莫西林/舒巴坦的敏感性,細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶測(cè)定,用瓊脂平板對(duì)倍稀釋法、多點(diǎn)接種儀測(cè)定上述5種藥藥的MIC值。若治療后出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常,須隨訪至恢復(fù)正?；蛑委熐八?。(3)與臨床試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系試驗(yàn)中密切觀察與治療目的無關(guān)的各種不良事件,記錄其發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸,并按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷其與臨床試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。1.4臨床療效評(píng)價(jià)根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,臨床療效按痊愈、顯效、進(jìn)步和無效四級(jí)進(jìn)行評(píng)定,前兩者記為有效,據(jù)此計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)療效按清除、部分清除、未清除、替換和再感染五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。1.5研室的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有臨床病例資料經(jīng)審核后,由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)教研室統(tǒng)計(jì)分析人員用國際公認(rèn)的SAS8.1統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行相應(yīng)統(tǒng)計(jì)處理與分析,得出試驗(yàn)組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05。2結(jié)果2.1細(xì)菌感染病例自2004年6月至2004年10月,治療細(xì)菌性感染病例為60例,FAS集為60例,PP集為58例,SS集為59例,脫落2例,法羅培南組和頭孢克洛組分別為28和30例。2.2人口學(xué)特征與基線資料積分本研究對(duì)法羅培南組和頭孢克洛組治療前的一般臨床資料各項(xiàng)指標(biāo)(包括性別、年齡、體重、體溫、心率、呼吸、收縮壓、舒張壓、合并癥/基礎(chǔ)疾病、過敏史)、臨床診斷及病情總積分比較,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無顯著差異(P>0.05),表明兩組治療前人口學(xué)特征與基線資料,感染病型的分布及病情程度具有可比性。2.3治療效果評(píng)估(1)兩組患者的致病性比較兩組呼吸系統(tǒng)ITT分析提示法羅培南組與頭孢克洛組治療后有效率分別為86.67%和93.33%,PP分析提示有效率分別為92.86%和93.33%,兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),顯示兩組對(duì)呼吸系統(tǒng)各種致病菌感染性疾病的臨床療效相似(表1、表2)。泌尿系統(tǒng)ITT分析提示法羅培南組與頭孢克洛組治療后有效率均為93.33%,PP分析提示兩組有效率分別為100.00%和93.33%,兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示兩組對(duì)泌尿系統(tǒng)各種致病菌感染性疾病的臨床療效相似(表3、表4)。(2)細(xì)菌培養(yǎng)陽性率法羅培南組治療前細(xì)菌培養(yǎng)陽性24例,陽性率85.71%(24/28);頭孢克洛組細(xì)菌培養(yǎng)陽性24例,陽性率80%(24/30),治療前兩組細(xì)菌培養(yǎng)陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;療程結(jié)束時(shí)法羅培南組24例中20例細(xì)菌陰轉(zhuǎn),20株細(xì)菌被清除,其細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率與清除率均為83.33%;頭孢克洛組19例細(xì)菌陰轉(zhuǎn),19株細(xì)菌被清除,其細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率與清除率均為79.17%。上述指標(biāo)組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),表明兩組治療后細(xì)菌清除率及細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率相似(表5)。2.4外部環(huán)境活性測(cè)定(1)菌株鑒定及結(jié)果共分離細(xì)菌48株,其中革蘭陽性菌23株,革蘭陰性菌25株。紙片法藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)法羅培南鈉片、頭孢克洛、頭孢呋辛、阿莫西林/舒巴坦的敏感率分別為100%、72.9%、81.3%和56.3%。(2)革蘭常見細(xì)菌抗菌活性比較對(duì)存活的48株細(xì)菌進(jìn)行MIC測(cè)定,結(jié)果顯示法羅培南鈉片對(duì)革蘭陽性菌中的葡萄球菌、鏈球菌,革蘭陰性菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、奇異變形菌等常見細(xì)菌有很強(qiáng)抗菌活性,對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌其MIC50和MIC90值均低于頭孢克洛。2.5藥物不良反應(yīng)用藥后與研究藥物有關(guān)的不良事件法羅培南組有3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%(3/28);頭孢克洛組有6例,不良反應(yīng)發(fā)生率為20%(6/30),兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、皮疹、腹瀉等,多為輕至中度,無須停藥及特殊處理即可自行緩解。3法羅培南酯類法羅培南是世界上第一個(gè)具有青霉烯基本母核的口服抗生素,它通過阻礙細(xì)菌的細(xì)胞壁合成發(fā)揮殺菌作用,對(duì)嗜氧性革蘭陽性菌、嗜氧性革蘭陰性菌和厭氧菌具有廣泛的抗菌譜,與青霉素結(jié)合蛋白有很好的親合力及良好的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。因法羅培南內(nèi)酰胺環(huán)的3-位加上四氫呋喃基,所以口服吸收良好,且為原藥吸收,口服t1/2為0.9h,在痰液和扁桃體組織中分布與頭孢地尼相近,12h尿中排泄3%～6%,血清蛋白結(jié)合率達(dá)89.8%,其中90%以上為可逆性結(jié)合,可在感染組織間液中轉(zhuǎn)化為外結(jié)合型活性物質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)法羅培南能提高中性粒細(xì)胞超氧陰離子的產(chǎn)生,這種殺菌的中性粒細(xì)胞和抗體的協(xié)同作用對(duì)于早期根除病原體是非常必要的。目前國內(nèi)研制的法羅培南酯已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。本研究選擇呼吸道和泌尿道感染患者為研究對(duì)象,采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),以國產(chǎn)頭孢克洛為對(duì)照,評(píng)價(jià)國產(chǎn)法羅培南鈉片的臨床療效與安全性。結(jié)果顯示在療程結(jié)束時(shí),治療呼吸系統(tǒng)PP人群中,法羅培南組與頭孢克洛組的有效率分別為92.86%和93.33%;泌尿道PP人群中,法羅培南組與頭孢克洛組有效率分別為100.00%和93.33%。兩組細(xì)菌培養(yǎng)陽性率分別為85.71%和80%,療程結(jié)束時(shí)細(xì)菌清除率均分別為83.33%和79.17%,以上結(jié)果兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明兩藥療效相近。48株臨床分離致病菌對(duì)法羅培南鈉片、頭孢克洛、頭孢呋辛和阿莫西林/舒巴坦的敏感率分別為100%、72.