法羅培南治療急性細菌性感染多中心隨機對照臨床試驗

法羅培南治療急性細菌性感染多中心隨機對照臨床試驗

法羅培南是青霉母核的2-位連接到一個四羥癌坦群落的，化學結構相對穩(wěn)定。對于需要氧氣和厭氧的革蘭陽性細菌和革蘭陰性細菌，它們具有光譜效應，尤其是對耐腐蝕性細菌、腸球菌和其他厭氧菌的活性，以及現(xiàn)有的口服抗炎藥。法羅培南與青霉素結合蛋白有很好的親合力及良好的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,較少產(chǎn)生耐藥,主要用于敏感細菌所致的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、膽道感染等。本研究于2004年6月至2004年12月以頭孢克洛為對照,通過多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗,旨在評價法羅培南治療急性細菌性感染的安全性和有效性,現(xiàn)將結果報道如下。1病例和方法1.1病例選擇(1)抗菌藥物使用不適宜經(jīng)確診的輕、中度急性細菌性感染且需全身抗菌藥物治療的18～65歲患者,試驗前48h內(nèi)未用過其它抗菌藥物,或用后確證無效(細菌仍呈陽性),自愿受試并簽署知情同意書后可納入。(2)合并用藥的藥物對β-內(nèi)酰胺類藥物有過敏史及高度過敏體質(zhì)者;病情嚴重需聯(lián)合應用其他抗生素者;有嚴重心、肝、腎功能障礙和基礎疾病者,有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾患或相關病史者;妊娠、哺乳期婦女均不入選。1.2藥物、劑量和治療(1)藥物、膠囊和模擬膠囊法羅培南鈉片由山東魯南貝特制藥有限公司提供,每片0.2g,批號040323;法羅培南鈉模擬片由山東魯南貝特制藥有限公司提供,批號040321;頭孢克洛膠囊由海南輕騎海藥股份有限公司海口市制藥廠生產(chǎn),每粒0.25g,批號030301;頭孢克洛模擬膠囊由海南輕騎海藥股份有限公司?？谑兄扑帍S生產(chǎn),批號040320。每個試驗編號提供一個紙盒,內(nèi)裝有試驗藥或對照藥及對應的模擬藥品以保證雙盲、雙模擬試驗。(2)劑量和周期兩組均每次口服試驗藥或對照藥1片及對應的模擬藥品1片,tid,療程5～10d。1.3觀察項目和方法(1)臨床觀察治療期間詳細觀察并記錄患者癥狀、體征變化,并按觀察表要求準確記錄。(2)細菌耐藥性測定給藥前及療程結束后d1查血、尿常規(guī)、肝功、腎功和心電圖各一次,下呼吸道感染者治療前、后各查胸片一次。全部病例治療前及治療結束后d1作細菌培養(yǎng)一次,采用KB法對分離的致病菌測定對法羅培南鈉、頭孢克洛、頭孢呋辛、阿莫西林/舒巴坦的敏感性,細菌β-內(nèi)酰胺酶測定,用瓊脂平板對倍稀釋法、多點接種儀測定上述5種藥藥的MIC值。若治療后出現(xiàn)實驗室檢查異常,須隨訪至恢復正?；蛑委熐八健?3)與臨床試驗藥物的因果關系試驗中密切觀察與治療目的無關的各種不良事件,記錄其發(fā)生時間、表現(xiàn)、程度、處理經(jīng)過及轉歸,并按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和肯定無關五級標準判斷其與臨床試驗藥物的因果關系。1.4臨床療效評價根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導原則》,臨床療效按痊愈、顯效、進步和無效四級進行評定,前兩者記為有效,據(jù)此計算有效率。細菌學療效按清除、部分清除、未清除、替換和再感染五級標準評定。1.5研室的統(tǒng)計學處理所有臨床病例資料經(jīng)審核后,由華中科技大學同濟醫(yī)院統(tǒng)計教研室統(tǒng)計分析人員用國際公認的SAS8.1統(tǒng)計軟件包進行相應統(tǒng)計處理與分析,得出試驗組與對照組各項指標差異是否有統(tǒng)計學意義。所有假設檢驗的檢驗水準均為α=0.05。2結果2.1細菌感染病例自2004年6月至2004年10月,治療細菌性感染病例為60例,FAS集為60例,PP集為58例,SS集為59例,脫落2例,法羅培南組和頭孢克洛組分別為28和30例。2.2人口學特征與基線資料積分本研究對法羅培南組和頭孢克洛組治療前的一般臨床資料各項指標(包括性別、年齡、體重、體溫、心率、呼吸、收縮壓、舒張壓、合并癥/基礎疾病、過敏史)、臨床診斷及病情總積分比較,經(jīng)統(tǒng)計學處理均無顯著差異(P>0.05),表明兩組治療前人口學特征與基線資料,感染病型的分布及病情程度具有可比性。2.3治療效果評估(1)兩組患者的致病性比較兩組呼吸系統(tǒng)ITT分析提示法羅培南組與頭孢克洛組治療后有效率分別為86.67%和93.33%,PP分析提示有效率分別為92.86%和93.33%,兩組間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),顯示兩組對呼吸系統(tǒng)各種致病菌感染性疾病的臨床療效相似(表1、表2)。泌尿系統(tǒng)ITT分析提示法羅培南組與頭孢克洛組治療后有效率均為93.33%,PP分析提示兩組有效率分別為100.00%和93.33%,兩組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05),提示兩組對泌尿系統(tǒng)各種致病菌感染性疾病的臨床療效相似(表3、表4)。(2)細菌培養(yǎng)陽性率法羅培南組治療前細菌培養(yǎng)陽性24例,陽性率85.71%(24/28);頭孢克洛組細菌培養(yǎng)陽性24例,陽性率80%(24/30),治療前兩組細菌培養(yǎng)陽性率比較無統(tǒng)計學差異;療程結束時法羅培南組24例中20例細菌陰轉,20株細菌被清除,其細菌陰轉率與清除率均為83.33%;頭孢克洛組19例細菌陰轉,19株細菌被清除,其細菌陰轉率與清除率均為79.17%。上述指標組間比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),表明兩組治療后細菌清除率及細菌陰轉率相似(表5)。2.4外部環(huán)境活性測定(1)菌株鑒定及結果共分離細菌48株,其中革蘭陽性菌23株,革蘭陰性菌25株。紙片法藥敏試驗顯示對法羅培南鈉片、頭孢克洛、頭孢呋辛、阿莫西林/舒巴坦的敏感率分別為100%、72.9%、81.3%和56.3%。(2)革蘭常見細菌抗菌活性比較對存活的48株細菌進行MIC測定,結果顯示法羅培南鈉片對革蘭陽性菌中的葡萄球菌、鏈球菌,革蘭陰性菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、奇異變形菌等常見細菌有很強抗菌活性,對多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌其MIC50和MIC90值均低于頭孢克洛。2.5藥物不良反應用藥后與研究藥物有關的不良事件法羅培南組有3例,不良反應發(fā)生率為10.71%(3/28);頭孢克洛組有6例,不良反應發(fā)生率為20%(6/30),兩組比較無統(tǒng)計學差異。不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、皮疹、腹瀉等,多為輕至中度,無須停藥及特殊處理即可自行緩解。3法羅培南酯類法羅培南是世界上第一個具有青霉烯基本母核的口服抗生素,它通過阻礙細菌的細胞壁合成發(fā)揮殺菌作用,對嗜氧性革蘭陽性菌、嗜氧性革蘭陰性菌和厭氧菌具有廣泛的抗菌譜,與青霉素結合蛋白有很好的親合力及良好的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。因法羅培南內(nèi)酰胺環(huán)的3-位加上四氫呋喃基,所以口服吸收良好,且為原藥吸收,口服t1/2為0.9h,在痰液和扁桃體組織中分布與頭孢地尼相近,12h尿中排泄3%～6%,血清蛋白結合率達89.8%,其中90%以上為可逆性結合,可在感染組織間液中轉化為外結合型活性物質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)法羅培南能提高中性粒細胞超氧陰離子的產(chǎn)生,這種殺菌的中性粒細胞和抗體的協(xié)同作用對于早期根除病原體是非常必要的。目前國內(nèi)研制的法羅培南酯已進入Ⅱ期臨床試驗。本研究選擇呼吸道和泌尿道感染患者為研究對象,采用隨機雙盲對照試驗,以國產(chǎn)頭孢克洛為對照,評價國產(chǎn)法羅培南鈉片的臨床療效與安全性。結果顯示在療程結束時,治療呼吸系統(tǒng)PP人群中,法羅培南組與頭孢克洛組的有效率分別為92.86%和93.33%;泌尿道PP人群中,法羅培南組與頭孢克洛組有效率分別為100.00%和93.33%。兩組細菌培養(yǎng)陽性率分別為85.71%和80%,療程結束時細菌清除率均分別為83.33%和79.17%,以上結果兩組比較無統(tǒng)計學差異,說明兩藥療效相近。48株臨床分離致病菌對法羅培南鈉片、頭孢克洛、頭孢呋辛和阿莫西林/舒巴坦的敏感率分別為100%、72.