類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療

中日和諧醫(yī)院風(fēng)濕免疫科周惠瓊寫在課前的話類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會造成關(guān)節(jié)明顯畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥品種類繁多，如何合理用藥，控制病情，減少致畸的嚴(yán)重性，避免較大的副作用，這是醫(yī)務(wù)工作者始終以來關(guān)心的話題。本課件針對這些內(nèi)容，系統(tǒng)清晰地敘述各類藥品的用藥辦法，是不可多得的臨床應(yīng)用必備資料。一、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的概述（一）定義RA是一種以慢性、破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘匦缘娜硇员旧砻庖咝约膊?。（二）特性滑膜關(guān)節(jié)（骨，軟骨及韌帶）進行性破壞，造成關(guān)節(jié)功效的喪失，生活質(zhì)量的下降及壽命的縮短。全球發(fā)病率約為1%，中國約為0.35%～0.4%（500萬），多見于女性；發(fā)病年紀(jì)高峰為45～65歲。（三）臨床體現(xiàn)1．普通癥狀：乏力，發(fā)熱，食欲下降。2．典型體現(xiàn)：（1）關(guān)節(jié)腫脹，疼痛，晨僵和活動受限；（2）急性或慢性發(fā)作；（3）單關(guān)節(jié)，少關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)；（4）常呈對稱性出現(xiàn)；（5）可累及全部活動關(guān)節(jié)，但以PIP、MCP、W、E、K常見；（6）可合并臟器損害（關(guān)節(jié)外體現(xiàn)）。（四）RA的治療1.藥品：非甾類消炎藥；DMARDs；糖皮質(zhì)激素；中藥。2.手術(shù)。3.功效鍛煉，理療。RA的治療藥品品種繁多，每種藥品的藥品機制是什么？適應(yīng)證有哪些？又有哪些副作用呢？如果聯(lián)合用藥需要注意些什么方面？二、RA的藥品治療慣用藥品涉及：1.非甾類消炎藥。2.DMARDs：（1）傳統(tǒng)制劑；（2）生物制劑。3.糖皮質(zhì)激素。4.中藥：雷公藤，帕夫林。（一）非甾類消炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）1.NSAIDs在RA治療中作用（1）通過克制前列腺素的合成達(dá)成抗炎作用；（2）緩和關(guān)節(jié)腫脹，止疼，退熱；（3）不能制止疾病的進展。2.NSAIDs的分類（1）水楊酸類：阿司匹林；（2）苯丙酸類：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸類：雙氯芬酸；（4）吲哚類：消炎痛，舒林酸；（5）昔康類：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑痛類：保泰松；（7）滅酸類：氟芬那酸；（8）環(huán)氧化酶-2（COX-2）克制劑：塞來昔布。3.甾體與非甾體的作用機制上圖能夠看出前列腺素分為諸多的亞型，不同的亞型，它有不同的生理作用，并且它也有某些病理作用。4.COX概念（1）COX-1：要素酶，管家酶；維持胃腸道、腎、血小板、巨噬細(xì)胞分化等正常生理功效。（2）COX-2：誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高，從而造成急性炎癥：血管變化，組織損傷；慢性炎癥：血管形成，MMP酶釋放，細(xì)胞增殖。IL-1，TNF可使COX-2活性升高，糖皮質(zhì)激素和IL-4可使COX-2活性減少。5.NSAIDs再分類（根據(jù)COX）（1）特異性COX-1克制劑：阿司匹林。（2）非選擇性NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。（3）選擇性COX-2克制劑：美洛昔康，樂松。（4）特異性COX-2克制劑：塞來昔布。6.COX理論的再認(rèn)識COX-1和COX-2同時存在于：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織；體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞（巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）。COX-2含有生理作用：（1）COX-2含有增進組織修復(fù)作用：①鼠急性胃黏膜損傷有高體現(xiàn)的COX－2mRNA；②特異性COX-2克制劑延遲潰瘍愈合；③人與動物腎生來體現(xiàn)COX-1和-2；④新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2并參加腎發(fā)育。（2）COX-2體現(xiàn)含有細(xì)胞保護功效：①梗塞心肌的內(nèi)皮和心肌細(xì)胞；②擴張心肌病纖維化的心肌細(xì)胞；③內(nèi)皮細(xì)胞中防護血管損傷；④敲除COX-2的鼠發(fā)生心肌纖維化。7.COX的功效再分類見表1。表1COX的功效再分類COX-1COX-2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保護胃黏膜、調(diào)節(jié)血小板、巨噬細(xì)胞分化病理的炎癥、疼痛、發(fā)熱；異常調(diào)節(jié)的增殖；組織修復(fù)；生理的生殖、腎功效；腎發(fā)育；其它不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對分離。8.NSAIDs的副作用（1）上消化道反映（潰瘍在30%左右）；（2）肝臟毒性；（3）腎臟損害（慢性腎功效不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）；（4）血液系統(tǒng)損害；（5）變態(tài)反映；（6）神經(jīng)系統(tǒng)損害；（7）其它。9.NSAIDs注意事項（1）有止痛，抗炎和退熱作用，治療炎癥引發(fā)的疼痛特別有效。（2）種類劑量個體化，老年人選用半衰期短的藥品。（3）選用一種藥，漸加量。在足量2～3周后無效可換另一種，有效后減量。（4）不推薦兩種NSAIDs同時使用，因療效不增加，而副作用增加。（5）NSAIDs不應(yīng)和糖皮質(zhì)激素合用。（6）有胃腸道高危險因素存在時，可加用防止?jié)儾〉乃幤贰＃?）有腎危險因素存在時，應(yīng)減量和避免使用。（8）注意與其它藥品的互相作用：氨酰心安可減低NSAIDs效應(yīng)；應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，注意避免洋地黃中毒。（9）NSAIDs不能根治炎癥。（二）疾病緩和抗風(fēng)濕藥——DMARDs（diseasemodifyanti-rheumatismdrugs）1.DMARDs分類DMARDs根據(jù)療效的不同和它的構(gòu)造能夠分為三大類：第一類，為免疫克制劑。第二類，為慢作用藥。第三類，也就是近來新興的藥品，稱為生物制劑。免疫克制劑又能夠根據(jù)不同的特性分為細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒，其中細(xì)胞毒重要有MTX，CTX，AZA。非細(xì)胞毒重要有CsA，來氟米特。慢作用藥也就是常說的起效比較慢，要3～6個月才干起效，它的藥品重要有HCQ，SSZ，青霉胺，金制劑。2.甲氨喋呤（MTX）MTX是治療RA的首選藥品，是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。（1）MTX治療RA的機制：①二氫葉酸還原酶的克制劑，克制DNA和RNA的合成，克制細(xì)胞增殖和復(fù)制，達(dá)成細(xì)胞毒效應(yīng)。②克制淋巴細(xì)胞的增殖。③減少抗體的產(chǎn)生。④抗炎作用。⑤抗血管新生作用。（2）給藥辦法分為口服、靜脈、肌肉注射及局部給藥（關(guān)節(jié)腔）。小劑量脈沖療法：甲氨喋呤7.5～25mg，每七天1次。按照-EULAR：MTX起始10～15mg/w，可用到20～30mg/w；聯(lián)合用藥中，MTX為“錨定”藥品；術(shù)中使用安全；妊娠前停用3個月；長久維持減至安全劑量（不大于15mg/w）。（3）MTX的常見毒副作用①惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉等胃腸道癥狀。②肝毒性：總量超出1500mg后，千分之一的人可出現(xiàn)肝纖維化。③骨髓克制：甲氨喋呤敏感的患者或腎功效不全者。④藥品性間質(zhì)性肺炎。⑤腎毒性。（4）如何減少MTX副作用小劑量起用；切記交代清晰用藥辦法；前期每兩周監(jiān)測肝腎功及血常規(guī)。而有關(guān)合用葉酸不是常規(guī)使用方法，MTX后24h給藥：葉酸5mg。3.來氟米特（LEF）LEF是第一種FDA注冊用于治療RA的藥品，適應(yīng)證：RA、狼瘡性腎炎（中國），與MTX同樣，是治療RA的基礎(chǔ)藥品。（1）來氟米特的作用機制①過克制嘧啶核苷酸的合成，克制細(xì)胞內(nèi)的DNA和RNA的合成。②克制T細(xì)胞的合成和增殖。③克制B細(xì)胞的增殖，減少抗體的產(chǎn)生和分泌。④抗炎作用。（2）LEF使用方法20mg/d，頓服。而狼瘡性腎炎：采用30～40mg/d；聯(lián)合用藥時可減量使用。（3）LEF副作用①腹瀉；②肝酶升高；③脫發(fā)；④皮疹；⑤血壓升高；⑥間質(zhì)性肺病（日本）。（4）-EULAR：來氟米特療效等同MTX，單獨、聯(lián)合用藥均可，普通安全，依從性略不大于MTX，可與生物制劑合用，MTX不耐受或療效不佳者。4.柳氮磺胺吡啶（SSZ）（1）SSZ的作用機制涉及四種機制：抗菌作用，抗炎作用，免疫調(diào)節(jié)作用以及影響葉酸代謝。（2）適應(yīng)證SSZ推薦用于任何病程，任何疾病活動度，但沒有預(yù)后不良特性的患者：病程較長，沒有預(yù)后不良，疾病活動度中度。（3）給藥辦法口服給藥，從小劑量1～1.5克/日，逐步增加至治療量２～４克/日。病情緩和后可逐步減至維持量1.5～2.0克/日。（4）副作用①胃腸道反映：20%的患者出現(xiàn)胃腸道反映；與劑量和肝臟乙?；硇陀嘘P(guān)。②部分男性患者服用本品后出現(xiàn)可逆性精子數(shù)目減少而造成臨時性不育癥，停藥后可恢復(fù)。③磺胺類藥品過敏者和對本藥過敏者禁用。5.抗瘧藥（1）涉及氯喹、羥氯喹（HCQ）。能夠改善皮疹和關(guān)節(jié)炎外，還含有抗血小板凝集、抗血脂、抗氧化劑的作用，與免疫克制劑合用不增加骨髓克制、性腺克制及肝毒性。HCQ推薦用于沒有預(yù)后不良因素，疾病活動度低，病程≤24個月的患者。并且HCQ價廉、安全，聯(lián)合用藥療效必定，與MTX聯(lián)用，可減少MTX的毒性，但普通不單獨使用。（2）抗瘧藥與甲氨喋呤有協(xié)同作用，并且可減低后者的肝毒性。因此甲氨喋呤+羥氯喹成為現(xiàn)在國外治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎慣用的聯(lián)合治療方案之一。（3）HCQ副作用：①非視網(wǎng)膜的眼毒性：有癥狀的藥品角膜從容或角膜水腫，可主訴看見光源周邊的暈輪和畏光，這些癥狀常是可逆的和輕微的，普通不影響視力。這類副反映可見50%以上的氯喹治療者，而羥氯喹治療者發(fā)生率低于10%。②視網(wǎng)膜的毒性：是最重要的副作用，羥氯喹6.5mg/kg下列，則視網(wǎng)膜損害罕見，參見阿姆斯勒方格表?？汞懰幣c（）有協(xié)同作用，并且可減低后者的肝毒性A.甲氨喋呤B.來氟米特C.柳氮磺胺吡啶D.氯喹A.甲氨喋呤B.來氟米特C.柳氮磺胺吡啶D.氯喹糖皮質(zhì)激素曾因副作用較多，被患