驅動基因陰性晚期NSCLC一線免疫治療

驅動基因陰性晚期NSCLC一線免疫治療肺癌作為發(fā)病率第一的腫瘤，嚴重威脅人們的健康。近年來，肺癌的診療從化療到靶向治療再到免疫治療，引領腫瘤的精確治療模式。對于驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)患者，多個程序性死亡受體1(programmeddeath1，PD-1)和程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1，PD-L1)克制劑獲得明顯療效，在晚期NSCLC一線、二線治療中獲得適應證，并豐富了從單藥治療到聯(lián)合治療的格局，使得“chemo-free”有望成為可能。免疫治療為肺癌治療模式帶來變化的同時，也對肺癌治療方案、生物標志物的選擇和有關不良反映的治療帶來一定的挑戰(zhàn)。年Nature發(fā)表的《Cancerimmunotherapycomesofage》點燃了免疫治療的燎原之火，眾多研究陸續(xù)推出，重要集中于程序性死亡受體1(programmeddeath1，PD-1)、程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1，PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞有關抗原-4(cytotoxicTlympho-cyte-associatedantigen4，CTLA-4)克制劑。自美國《科學》雜志將癌癥免疫治療評為“重大突破”以來，PD-1/PD-L1克制劑作為免疫治療中的主力軍，在癌癥治療領域備受矚目。年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FederalFoodandDrugAdminstra-tion，F(xiàn)DA)首先同意pembrolizumab和nivolumab用于晚期黑色素瘤治療，其適應證不擴大。其中，對非小細胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)治療的不停探索:從二線到一線，從晚期到局部晚期再到早期，從單藥到聯(lián)合，從泛人群到精確治療，使得免疫治療遍地開花。晚期非鱗NSCLC一線免疫治療進展一線單藥免疫檢查點克制劑的治療進展從Keynote-010研究到Keynote-024研究，入組人群從PD-L1陽性縮小至PD-L1≥50%，將視線從泛人群治療轉換到精確治療。對于表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFＲ)基因和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlym-phomakinase，ALK)基因等驅動基因陰性的PD-L1高體現(xiàn)(PD-L1≥50%)的Ⅳ期NSCLC患者，Key-note-024［10］中pembrolizumab一線治療以30．0個月的中位OS較化療提高1倍，中位PFS達10．3個月，完勝含鉑雙藥化療，獲批PD-L1≥50%晚期NSCLC患者一線治療適應證，成為驅動基因陰性晚期NSCLC治療發(fā)展過程重要的里程碑事件，讓腫瘤治療“chemo-free”成為可能;其以42個月高達41.0%的生存率表明免疫治療的持久生存獲益，幾乎實現(xiàn)肺癌“慢病化;同時45．5%的客觀緩和率(objectiveresponserate，OＲＲ)顯示該人群對免疫治療的高療效。盡管早期進行的Ⅰ期Checkmate012研究顯示，nivolumab單藥一線治療安全有效，療效持久。但是Ⅲ期的Checkmate026研究則以失敗告終，即使PD-L1≥50%的亞組人群仍然沒有獲得陽性成果。年ESMO公布的CheckMate-227成果nivolumab對比化療在PD-L1≥50%亞組生存時間延長，扭轉CheckMate-026研究的困局，為nivolumab一線治療提供可行性證據，但是還沒有得到FDA的同意。Ⅲ期Keynote042研究，擴展人群到PD-L1≥1%的驅動基因陰性的復發(fā)轉移性NSCLC患者，該研究仍然達成其重要研究終點，單藥pembrolizumab優(yōu)于原則含鉑雙藥化療［中位生存期(overallsurvival，OS)16．7個月vs12．1個月，HＲ=0．81，P=0．0018］。再次奠定pembrolizumab在晚期NSCLC一線治療的地位。但亞組分析顯示，PD-L1體現(xiàn)在1%～49%的患者并未觀察到pem-brolizumab單藥優(yōu)于化療(OS13．4個月vs12．1個月，P=0．92)，但是不良反映小，對于不樂意接受化療的患者，仍然是個可選方案。對于PD-L1≥50%的患者重復出Keynote024一致的成果，提示單藥pembrolizumab獲益最大的人群仍是PD-L1≥50%的患者。年WCLC公布的Keynote-042中國人群的數(shù)據，顯示出與全球數(shù)據一致甚至更加好的趨勢。年ESMO公布的全球多中心Ⅲ期、開放性、隨機對照的IMpower-110研究成果，atezolizumab單藥對比鉑類(順鉑或卡鉑)聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經PD-L1篩選的Ⅳ期NSCLC初治患者，與原則化療比較atezolizumab改善PD-L1高體現(xiàn)(TC3/IC3-WT;TC3:腫瘤細胞PD-L1表達≥50%;IC3:腫瘤浸潤免疫細胞的PD-L1體現(xiàn)≥10%，WT:EGFＲ/ALK野生型)Ⅳ期NSCLC初治患者的中位OS(20．2個月vs13．1個月，HＲ=0．59，P=0．0106)和PFS(8．1個月vs5．0個月，HＲ=0.63，P=0.007)。這是初次在Ⅲ期研究中證明在PD-L1高表達人群(TC3/IC3-WT)中單藥atezoli-zumab一線治療完勝化療。期待atezolizumab能夠盡快獲批PD-L1高體現(xiàn)人群一線治療適應證。多項研究顯示多個藥品一線免疫單藥治療優(yōu)于化療。而現(xiàn)有數(shù)據顯示，多個PD-1/PD-L1藥品不同，療效不同，毒性不完全一致?？筆D-1/PD-L1單藥治療獲益人群少，長久緩和率仍較低，約10%～40%。其免疫檢查點克制劑的原發(fā)耐藥率為40%～65%。約10%的患者還存在超進展或快速進展，如何提高緩和率減少超進展患者比例是關重視點。免疫聯(lián)合化療與否能夠克服超進展進一步提高療效引發(fā)關注。一線免疫檢查點克制劑聯(lián)合化療的治療進展在單藥的基礎上，Keynote-021研究將pembrolizumab聯(lián)合化療(卡鉑和培美曲塞)的OＲＲ提高到55%，中位PFS為13個月。同樣的成果在Ⅲ期臨床實驗Keynote-189和Keynote-407中得到證明。FDA于年5月同意pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞+鉑類用于初治無EGFＲ/ALK突變的晚期非鱗NSCLC患者的治療，把晚期NSCLC治療帶入免疫聯(lián)合化療模式的全新時代。在非鱗狀NSCLC患者中，免疫治療聯(lián)合化療的Ⅲ期研究重要有Keynote-189和IMpower130、IMpower132和Checkmate227等研究。KEYNOTE-189是一項隨機雙盲安慰劑對比的Ⅲ期臨床研究。研究成果顯示，EGFＲ或ALK陰性的初治晚期非鱗NSCLC患者無論PD-L1體現(xiàn)狀態(tài)高低，培美曲塞加鉑聯(lián)合pembrolizumab對比培美曲塞聯(lián)合鉑類均能延長患者OS(22．0個月vs10．7個月，HＲ=0．56，P＜0．01)和PFS(9．0個月vs4．9個月，HＲ=0．48，P＜0．01)?，F(xiàn)在NCCN指南將pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞加卡鉑/順鉑作為1類推薦治療晚期非鱗NSCLC。而含有相似設計的IMpower132研究在WCLC報告的成果僅PFS(7.6個月vs5.2個月，HＲ=0.60，P＜0.01)獲益，OS(59.6個月vs55.4個月，HＲ=0.81，P=0.0797)為陰性成果，一線atezolizumab聯(lián)合化療與單獨化療比較不能使非鱗狀NSCLC患者OS獲益。IMpower130研究是第一項證實PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC獲益的大型多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究，成果顯示，atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇加卡鉑化療組和單純化療組中位OS(18.5個月vs13.9個月，HＲ=0.79，P=0.033)和PFS(7.0個月vs5.5個月，HＲ=0.64，P＜0.01)比較，差別均含有統(tǒng)計學意義。鑒于免疫聯(lián)合化療對比單藥免疫治療在客觀緩和率上的優(yōu)勢，對于PD-L1≥50%這類患者，第1版NCCN指南同時推薦pembrolizumab單藥及pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療作為一線治療的選擇。除免疫聯(lián)合方案所帶來的生存獲益以外，其不良反映同樣值得重視。在Keynote-189和Keynote-407研究中3～5級不良反映發(fā)生率分別為71.9%和69.8%，遠高于單藥免疫的最高值31.2%。面對如此高概率的不良反映風險，權衡其帶來的生存獲益，筆者認為，在PD-L1高體現(xiàn)人群中，pembrolizumab聯(lián)合化療對比單藥pembrolizumab的療效缺少頭對頭的臨床研究，該研究中1和2年生存率(73.3%和51.9%)，與Keynote-024研究相似(70.3%和51.7%)，闡明兩種治療方案帶來的長久生存獲益可能相似。但聯(lián)合方案客觀緩和率最高達62.1%，高于pembrolizumab或atezol-izumab單藥免疫治療，這一優(yōu)勢可加以運用。因此體能狀態(tài)較差、高齡、基礎疾病多、腫瘤負荷小的患者以及沒有已知可能與超進展有關基因體現(xiàn)的患者優(yōu)先選擇單藥治療，而年輕、體能狀態(tài)好、腫瘤負荷較大、顱腦轉移、腫瘤異質性可能較大、期待快速緩和癥狀以及可能有超進展風險的患者進行化療聯(lián)合免疫治療，可能是更加好的選擇。一線免疫檢查點克制劑聯(lián)合抗血管生成藥品和化療的治療進展抗腫瘤血管治療在非鱗NSCLC中獲得重要成績，一線抗血管生成治療基礎上聯(lián)合免疫治療能否進一步提高有效率，改善患者生存，Impowerl50研究設計旨在回答這一問題。IMpower150研究是一項非鱗NSCLC患者一線治療的隨機對照Ⅲ期臨床實驗，隨機分派至ACP組(atezolizumab+卡鉑+紫杉醇)、ABCP組(atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)或BCP組(貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)。共同重要研究終點為研究者評定的意向性分析人群WT(EGFＲ/ALK野生型)型患者的PFS和OS。成果顯示，ABCP組的PFS及OS長于BCP組(中位PFS:8.3個月vs6.8個月，HＲ=0.62，P＜0.01;mOS:19.2個月vs14.7個月，HＲ=0.78，P=0.02)，分層分析顯示，無論PD-L1體現(xiàn)狀態(tài)如何，肝轉移和EGFＲ/ALK陽性突變TKI耐藥后驅動基因陰性亞組四藥聯(lián)合治療均優(yōu)于三藥聯(lián)合，其中TC3/IC3患者，四藥聯(lián)合組生存期達成25.2個月，與Keynote-024研究中pembrolizumab治療帶來的生存獲益勢均力敵?，F(xiàn)在四藥聯(lián)合治療方案也是NCCN指南推薦的晚期非鱗NSCLC一線治療方案。然而四藥聯(lián)合的豪華方案所要面臨的問題就是治療相關的不良反映增加和治療經濟負擔加重，臨床醫(yī)師在選擇聯(lián)合治療方案時需綜合考慮患者基礎合并疾病、體能狀態(tài)及經濟條件。一線免疫檢查點克制劑雙藥聯(lián)合的治療進展一線單藥還是聯(lián)合治療，臨床研究似乎正要給出答案，年9月末ESMO公布的CheckMate227第1部分研究成果讓肺癌的免疫治療再次陷入亂花漸欲迷人眼的狀態(tài)。CheckMate227是一項設計復雜的多中心開放性Ⅲ期臨床研究，評定以nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab對比單純化療/免疫單藥或者免疫聯(lián)合化療用于晚期一線NSCLC患者(涉及鱗癌和非鱗癌組織學類型)。成果顯示，無論PD-L1體現(xiàn)水平如何，nivolumab聯(lián)合低劑量ipili-mumab一線雙免疫聯(lián)合治療均能為患者帶來長久生存獲益，40%的患者生存期＞2年，優(yōu)于對應化療組的33%和23%。OＲＲ和持續(xù)緩和時間(durationofresponse，DOＲ)均優(yōu)于化療，雙免疫聯(lián)合治療的OＲＲ為37.9%，化療組為23.1%。與化療比較，有更多患者達成完全緩和(completeresponse，CＲ)，在PD-L1≥1%及PD-L1＜1%的患者中，聯(lián)合治療的CＲ率為5.8%及2.1%，對比化療組分別提高3倍及2倍。PD-L1體現(xiàn)患者的中位DOＲ為化療患者的近4倍。雙免疫聯(lián)合治療為肺癌患者帶來更深更持久的療效，在晚期NSCLC治療藍圖中畫出濃墨重彩的一筆!CheckMate227第2部分研究針對非鱗NSCLC患者，與化療比較，nivolumab聯(lián)合化療的療效未達成總生存期的重要終點(8．83個月vs15．57個月，HＲ=0．86)。Checkmate227研究是首個也是唯一顯示與化療比較，雙免疫聯(lián)合治療用于NSCLC一線治療能夠為患者帶來生存獲益的臨床研究。低劑量ipilimumab雙免疫聯(lián)合治療安全性優(yōu)于化療，全部治療有關性不良事件發(fā)生率更低(77%vs82%)，3～4級治療有關性不良事件發(fā)生率為33%和36%。但現(xiàn)在FDA尚未同意nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab治療晚期NSCLC。既往NSCLC“chemo-free”免疫治療方案受限于PD-L1體現(xiàn)水平，只有PD-L1陽性的部分患者可能獲益。CheckMate227研究中顯示，nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab在EGFＲ/ALK驅動基因陰性的晚期NSCLC患者中，無論PD-L1體現(xiàn)水平如何，均可帶來長久生存獲益及持久的深度緩和，含有重要的臨床意義。這個成果的公布，引發(fā)巨大的轟動和業(yè)界的廣泛討論，這是首個在廣泛患者人群中“chemo-free”一線方案的成功，或可為晚期NSCLC患者的系統(tǒng)治療提供新的解決方案，代表晚期NSCLC患者的一種全新治療格局。將來，期待各項臨床研究的進一步開展，在生物標志物及人群的篩選方面獲得更多提示，為肺癌患者帶來精確的免疫治療選擇。晚期肺鱗癌一線免疫治療進展化療在晚期肺鱗癌中有著不可替代的地位，典型的ECOG1594研究證明，含鉑雙藥化療OＲＲ為25%～35%，中位PFS為4～6個月，中位OS為8～10個月。白蛋白紫杉醇、EGFＲ-TKI、EGFＲ單克隆抗體和抗腫瘤血管藥品在鱗癌的臨床實驗中獲益有限，鱗癌的治療尚未有突破性進展。免疫檢査點克制劑為肺鱗癌治療帶來新的曙光。ESMO更新的Keynote-407研究數(shù)據顯示，在轉移性肺鱗癌的一線治療上，pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉類化療對比單純化療，能夠延長OS(比化療組延長4．6個月)和PFS并提高OＲＲ(初次高達64．4%)，無論患者接受哪種類型的紫杉類化療。Checkmate227研究中的肺鱗癌患者，nivolumab聯(lián)合化