β腎上腺素能受體阻滯劑的臨床應(yīng)用(最全面)

第一章β腎上腺素能受體阻滯劑的根底與臨床β腎上腺素能受體阻滯劑〔β阻滯劑〕是20世紀(jì)70年代具有里程碑意義的心血管藥物，它直接針對心血管受體發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)，阻滯心血管病的病理生理重要靶點，開創(chuàng)了心血管病藥物靶向治療的新時代。

第一節(jié)β腎上腺素能受體阻滯劑的分類、藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)[1]一、β阻滯劑的分類

β阻滯劑為一組不同種類的化合物，其根本藥理作用為阻斷兒茶酚胺對β腎上腺素受體的興奮作用。β受體至少分為三種亞型，即β1、β2、β3受體。其中β1受體主要存在于心臟、腎臟，而β2受體主要存在于血管平滑肌、肺支氣管、肝臟內(nèi)，心肌內(nèi)也存在大量β2受體。

β阻滯劑按對受體的選擇性可分為3種類型：①β1,β2、②β1、③α+β。不同的β阻滯劑對β1或β2受體的阻滯具有相對選擇性，此外，某些化合物具有內(nèi)在擬交感活性，某些具有膜穩(wěn)定作用，這種藥理學(xué)特性上的差異決定了β阻滯劑的分類和其治療特性〔表1-1-1〕。

表1-1-1

β阻滯劑分類和藥理學(xué)特點類別藥名心臟選擇性內(nèi)在擬交感活性膜穩(wěn)定性β阻滯強度非選擇性β1,β2普萘洛爾Propranolol--++1吲哚洛爾

Pindolol-+++-〔±〕6納多洛爾Nadolol---2-9索他洛爾Sotalo---0.3選擇性β1醋丁洛爾Acebutolol+++0.3美托洛爾Metoprolol+--〔±〕1比索洛爾Bisoprolol++--〔±〕40α+β阻滯拉貝洛爾Labetalol--+0.5卡維地洛Carvedilol---4㈠Ⅰ類：阻滯β1和β2受體

也稱為非選擇性β阻滯劑。包括第一代的普奈洛爾〔心得安〕和噻嗎洛爾，以及第三代的卡維洛爾〔卡維地洛〕、布新洛爾和拉貝洛爾〔柳氨卞心安〕。

㈡Ⅱ類：選擇性阻滯β1受體

第二代β阻滯劑均為選擇性，可用于慢性阻塞性肺部疾患〔COPD〕、周圍血管疾患、依賴于胰島素的糖尿病患者等。但是其對β受體阻滯的選擇畢竟是相對的，大劑量的選擇性β1阻滯劑仍可阻滯β2受體。支氣管哮喘是所有β阻滯劑的禁忌癥，但只要沒有支氣管痙攣的因素參與，COPD患者可以使用β阻滯劑治療。最近一項研究說明，無論有無COPD，β阻滯劑治療均可降低心肌梗死患者的死亡率。多數(shù)吸煙者可獲益于β阻滯劑治療。為了減少小氣管痙攣的危險，應(yīng)使用高選擇性β1阻滯劑。

㈢Ⅲ類：阻滯α、β受體

主要為第三代的卡維洛爾〔卡維地洛〕和拉貝洛爾。對輕、中度高血壓、心絞痛有明顯療效；對高血壓伴腎功能不全、胰島素抵抗患者較平安。與普萘洛爾比擬有用量較小、療效更好、不良反響少的優(yōu)點，與同類藥拉貝洛爾比擬有用量少、長效的優(yōu)點。

目前臨床上應(yīng)用的主要是選擇性β1阻滯劑和非選擇性β/α阻滯劑。比索洛爾〔康忻〕對β1受體的選擇性約為對β2受體選擇性的120倍，美托洛爾約為75倍?？ňS地洛對β1受體的選擇性約為對β2受體選擇性的7倍，而約為對α1受體選擇性的2～3倍，其具有中度血管擴張作用。

二、β阻滯劑的藥理學(xué)

㈠β受體阻滯效應(yīng)

β受體阻滯效應(yīng)取決于對受體的選擇性，不同阻滯劑由于對腎上腺素受體亞型作用的差異，所產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)各異。阻滯β受體后，可以通過減慢心率、降低血壓、改善心肌衰竭和功能、增加冠脈血流等效應(yīng)產(chǎn)生心血管保護作用。心臟主要分布β1受體，支氣管主要分布β2受體。實際上同一器官可同時存在受體的不同亞型。如心房以β1受體為主，但同時含1/4的β2受體，人的肺組織中β1:β2受體為30:70，這種比例在不同器官或組織中不盡相同。胰島β細胞上的β受體屬于β2亞型，它受沖動時增加胰島素分泌，非選擇性β阻滯劑會延緩低血糖的恢復(fù)，而選擇性β1阻滯劑較少有此種作用。因此，糖尿病患者需要使用選擇性β1阻滯劑。

㈡水溶性或脂溶性

大多數(shù)β阻滯劑為脂溶性，常用的只有阿替洛爾、納多洛爾為水溶性。目前臨床大規(guī)模的試驗結(jié)果顯示，對于慢性心力衰竭治療宜選用比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛等親脂性β阻滯劑，因它們易通過血腦屏障，抑制交感神經(jīng)傳出沖動，可大大減少心力衰竭患者的猝死率。而親水性的阿替洛爾那么無此作用。對于慢性心力衰竭的治療，選擇性β1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和兼有β1、β2及α1阻滯劑作用的卡維地洛對慢性心力衰竭死亡率的降低及逆轉(zhuǎn)衰竭心室的重塑作用均相似，但在改善左室功能(LVEF)方面卡維地洛優(yōu)于美托洛爾。

㈢內(nèi)在擬交感活性

某些具有內(nèi)在擬交感活性〔ISA〕的β阻滯劑，即β受體局部沖動劑，可產(chǎn)生弱的沖動作用，人體心臟對這些內(nèi)在擬交感作用的效應(yīng)較弱，由于沖動的作用較弱，往往被其阻斷作用所掩蓋。具有ISA的β阻滯劑包括醋丁洛爾、吲哚洛爾和卡特洛爾，其中以吲哚洛爾的ISA最強，醋丁洛爾最弱。具有ISA的β阻滯劑可以引起心率加快和心排出量增加，以及血管擴張從而使血壓下降。其擴血管作用適用于老年患者、已有周圍性血管疾患和慢性阻塞性肺部疾病患者，但因減慢心率不明顯，甚至增加心率，故不適用于冠心病患者。臨床研究顯示，具有ISA的β阻滯劑可增加CHF患者〔特別是心功能Ⅳ級者〕猝死率。

〔四〕膜穩(wěn)定作用

目前認為，β阻滯劑通過膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生對心臟抑制和抗心律失常作用。低濃度普萘洛爾〔100ng/ml〕對犬離體普肯野氏纖維可產(chǎn)生直接的膜穩(wěn)定作用。另一研究發(fā)現(xiàn)低濃度普萘洛爾在阻滯β受體的同時，A-H和R-H間期明顯延長，普萘洛爾濃度從100ng/ml增加到500ng/ml時，心內(nèi)膜單向動作電位時程和QTc間期進行性縮短。高濃度時，心室有效不應(yīng)期與動作電位時程的比例明顯增加。這種膜穩(wěn)定作用與抗心律失常的關(guān)系有待進一步肯定。

β阻滯劑與其他類型抗心律失常藥物相比，無促心律失常的現(xiàn)象，能降低猝死和總死亡率。因此，2004年ESC提出，β阻滯劑應(yīng)當(dāng)成為快速心律失常治療的根底用藥。

〔五〕抗細胞凋亡作用

Communal等研究發(fā)現(xiàn)，阻斷β1受體可以抑制細胞凋亡，但是阻斷β2受體卻加重細胞凋亡。但是即使已衰竭的心臟，占主導(dǎo)地位的仍是β1受體，因此β阻滯劑選擇或非選擇阻斷作用的整體結(jié)果還是減緩細胞凋亡的開展過程。

三、β阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)

β阻滯劑可根據(jù)它們的油水分配系數(shù)大小分為三大組：親脂性、親水性和水脂雙溶性，親脂性、親水性β阻滯劑的藥代動力學(xué)不同[2]。有關(guān)β阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)的局部特點見表1-1-2[1]。

表1-1-2

β阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)藥物名稱生物利用度(％)達峰時間(h)血漿峰濃度(μg/ml)

血漿半衰

期(h)

血漿蛋白

結(jié)合率〔%〕排泄途徑(％)普萘洛爾Propranolol301～1.5-2～393尿液80～90

糞便10吲哚洛爾

Pindolol901.5～20.0583.540～60尿液50

糞便50納多洛爾Nadolol20～303～4-14～2430尿液75

糞便15索他洛爾Sotalo90～1002.5～4-10～20l0尿液80～90

糞便10醋丁洛爾Acebutolol50～602～40.2～0.56～923～29尿液90美托洛爾Metoprolol40～501.50.4893～412尿液95

糞便5比索洛爾Bisoprolol881.5～30.036～0.0810～1230尿液50

糞便50拉貝洛爾Labetalol401～20.74～550尿液60

糞便12～28卡維地洛Carvedilol301～2-α1～2

β7～1498尿液16

糞便84布庫洛爾Bucumolol900.5～2-2.4～2.650-倍他洛爾Betaxolol80～892～40.04714～2250尿液90阿羅洛爾Arotinolol70～8520.11710～1291.2尿液13

糞便871．親脂性β阻滯劑

其中普奈洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛具有高親脂性；美托洛爾為中度親脂性。很易從胃腸道吸收，吸收率>90%，胃腸道吸收后必須經(jīng)過肝臟，在藥物到達體循環(huán)前極大局部被肝臟代謝，稱為“首關(guān)效應(yīng)〞。所以在體循環(huán)中所能獲得的量只有30%～50%。由于藥物“首關(guān)效應(yīng)〞羥化代謝速率不同，造成同一劑量在不同個體的血藥濃度頂峰水平的差異很大，可達20倍。親脂性β阻滯劑分布到體內(nèi)各臟器，容易通過血腦屏障，可發(fā)生與其相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響，如多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等病癥。這些藥物口服吸收后經(jīng)門靜脈入肝臟，幾乎全部被肝臟所代謝而去除，當(dāng)肝功能受損時易產(chǎn)生藥物濃度蓄積中毒。

2．親水性β阻滯劑

如阿替洛爾和納多洛爾。阿替洛爾、索他洛爾具有高親水性。醋丁洛爾和吲哚洛爾等為中度親水性。親水性β阻滯劑胃腸道的吸收率低，盡管“首關(guān)效應(yīng)〞低，但生物利用度也僅為30%～50%。同一劑量在不同個體的血藥濃度頂峰水平是相對恒定，個體間差異只有3～4倍。親水性藥物不易通過細胞膜，不易通過血腦屏障。靜脈注射阿替洛此后48小時，85%～100%以原藥形式從尿中排出，僅少量被肝臟代謝成羥基代謝物和葡萄糖醛酸苷。當(dāng)腎功能不全時，藥物血漿半衰期延長，易產(chǎn)生藥物濃度蓄積中毒。

3．水脂雙溶性β阻滯劑

比索洛爾那么兼?zhèn)淞擞H脂性和親水性藥物的優(yōu)點。胃腸道吸收率>90%，肝臟“首關(guān)效應(yīng)〞低〔<10%〕，生物利用度為80%～90%。藥物血漿半衰期長，經(jīng)過肝腎雙重途徑排泄，其代謝去除場所肝腎各占50%。而且比索洛爾在肝臟代謝不受肝藥酶抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響，藥物相互作用影響小，藥物在體內(nèi)能被穩(wěn)定去除，血藥濃度穩(wěn)定。既可以保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用，又減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用[3]。見表1-1-3。

表1-1-3β阻滯劑的性質(zhì)

親脂性親水性水脂雙溶性代表藥物普奈洛爾阿替洛爾比索洛爾拉貝洛爾索他洛爾阿羅洛爾卡維地洛醋丁洛爾

美托洛爾吲哚洛爾

口服吸收率>90%低>90%首過效應(yīng)高低低〔<10%〕生物利用度30%～50%50%～30%80%～90%代謝途徑肝臟腎臟肝、腎半衰期1～5小時6～24小時10小時個體差異可達20倍3～4倍小血腦屏障易透過不易透過可透過華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科廖玉華

參考文獻1、陳維洲.β腎上腺素能受體阻斷藥.見:陳修等主編.心血管藥理學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2003,271～2862、CruickshankJM.Theclinicalimportanceofcardioselectivityandlipophilicityinbetablockers.AmHeartJ，1980，100(2):160-1783、孫定人，張石革，梁之江主編.國家臨床新藥集.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001.196第二章β腎上腺素能受體阻滯劑治療高血壓第一節(jié)β腎上腺素能受體阻滯劑治療高血壓的機制

β阻滯劑用于治療高血壓已近五十年，目前認為，其主要是通過阻滯β1腎上腺素受體發(fā)揮降壓作用，但其作用機制尚未完全說明，在不同的患者其降壓機制可能不同，不同種類的β阻滯劑降壓機制不完全相同。非選擇性β阻滯劑和選擇性β阻滯劑均可以降低血壓，但在臨床療效、不良反響發(fā)生率方面均有區(qū)別。

一．β阻滯劑降血壓作用的機制

β阻滯劑降壓作用的機制尚未完全說明，目前認為主要通過以下幾個方面的作用使血壓下降〔1-3〕。

〔1〕降低心輸出量

:這是β阻滯劑發(fā)揮降血壓作用的最主要機制

〔2〕降低壓力感受器的反響性

〔3〕抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)

〔4〕抑制腎臟交感神經(jīng)活性

〔5〕抑制交感中樞神經(jīng)系統(tǒng)

二．不同β阻滯劑發(fā)揮降血壓作用的特點

〔1〕非選擇性β阻滯劑的降壓機制

:非選擇性β阻滯劑屬于第一代β阻滯劑。無內(nèi)在擬交感活性、脂溶性的非選擇性β阻滯劑如普萘洛爾主要通過其β1阻斷作用發(fā)揮降壓療效。而藥物對β2受體的阻斷作用使外周血管收縮，周圍血管阻力升高，在一定程度上抵消了心輸出量下降對血壓的有利影響。而且藥物對β2受體的阻斷作用是引起藥物眾多不良反響的主要原因。因此第一代非選擇性β阻滯劑目前已經(jīng)很少用于臨床高血壓的治療。

〔2〕心臟〔或β1〕選擇性β阻滯劑的降壓機制

:心臟選擇性β阻滯劑屬第二代β阻滯劑，包括阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等，主要通過降低心輸出量、抑制腎素釋放等機制發(fā)揮降壓作用。心臟選擇性β阻滯劑對β2受體抑制作用較弱，因此對外周血管阻力影響較小。但在用藥劑量較大時，不可防止地升高外周血管阻力。因此，臨床上目前推薦盡量選擇β1高選擇性的β阻滯劑，在降低心輸出量的同時，盡量減少藥物對外周血管阻力的不利影響，從而獲得更理想的血壓降低作用。

〔3〕兼有a1阻滯作用的β阻滯劑

:屬第三代β阻滯劑，包括拉貝洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾等。在阻斷β受體的同時對a受體有輕度的阻斷作用，一般來說，藥物對a和β受體阻滯的比例為1：7～12，因此對β受體的阻斷仍然是藥物發(fā)揮作用的主要機制。盡管卡維地洛等對β受體的阻斷作用為非選擇性，但由于藥物對a受體的阻斷作用，在很大程度上抵消了藥物對β2受體阻斷帶來的血管外周阻力增高、支氣管收縮等不良反響。因此，不僅具有良好的降壓作用，而且不良反響的發(fā)生率低，且心臟保護作用也在臨床研究中得到了充分證實。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心

:黨愛民宋衛(wèi)華

參考文獻

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β腎上腺素能受體阻滯劑〔β阻滯劑〕在高血壓治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用已有30多年的歷史，大規(guī)模臨床試驗證明，β阻滯劑治療高血壓顯著降低致死和非致死性心血管事件的發(fā)生率，被國內(nèi)外指南推薦為抗高血壓治療的五大類降壓藥物之一〔123〕。

一、β阻滯劑治療高血壓的適宜人群

內(nèi)在和/或外在因素導(dǎo)致的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機制之一，發(fā)生于血壓升高之前，表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加、心臟及腎臟的去甲腎上腺素釋放增加、肌肉交感神經(jīng)張力增加、神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取減少。研究說明，中青年患者多表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增高型高血壓，其交感活性較血壓正常者高2倍。而阻斷β受體使高血壓患者獲益的主要機制是抑制激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)所帶來的心血管毒性作用，通過減輕心臟負荷、延長冠狀動脈舒張期充盈時間、延緩動脈粥樣硬化進展、降低粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險以及有效地逆轉(zhuǎn)左室肥厚實現(xiàn)。

〔一〕高血壓合并冠心病

冠心病是使用β阻滯劑治療的強適應(yīng)證，所有冠心病患者均應(yīng)該接受β阻滯劑治療，除非存在β阻滯劑使用的禁忌證。β阻滯劑用于冠心病患者不僅可以改善心肌缺血，緩解心絞痛病癥，而且可以顯著降低患者的病死率和心血管事件發(fā)生率。因此，β阻滯劑是冠心病患者降血壓治療的根底用藥，應(yīng)逐漸增加β阻滯劑的給藥劑量，使患者心率降低至50～60次/min。冠心病患者降壓治療的目標(biāo)是低于130/80mmHg，但目前指南推薦對高血壓合并冠心病患者，舒張壓應(yīng)不低于60mmHg。

在急性心肌梗死〔AMI〕發(fā)生后，患者應(yīng)在起病后12小時內(nèi)開始β阻滯劑治療。MIAMI研究和ISIS-1研究均顯示，β阻滯劑治療使院內(nèi)病死率降低13%-15%。COMMIT研究將AMI患者隨機分為撫慰劑組和靜脈用美托洛此后繼續(xù)口服組，美托洛爾治療組一個月的再梗死率下降了18%，室顫發(fā)生率下降了17%；而靜脈β阻滯劑使心源性休克發(fā)生率上升30%，心源性休克主要發(fā)生于心功能不全給藥后0-1天。COMMIT研究的主要問題是在AMI急性期發(fā)生收縮性心力衰竭的患者，仍采用靜脈β阻滯劑治療，這是導(dǎo)致患者心源性休克發(fā)生率增高的主要原因。而上述臨床研究并非針對AMI后高血壓的患者進行治療。因此，在AMI急性期血壓明顯升高的患者，仍可以考慮靜脈β阻滯劑治療，但應(yīng)從小劑量開始，緩慢給藥，密切觀察患者血壓、心率和心律，以患者舒張壓不低于60mmHg為度，并且只能用于那些不合并收縮性心力衰竭、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者。

〔二〕高血壓合并心力衰竭

心力衰竭是采用β阻滯劑治療的強適應(yīng)證，大量臨床研究證明β阻滯劑用于治療慢性心力衰竭患者，可以使所有原因病死率降低約35％，因此心力衰竭治療指南推薦，對所有心功能II～IV級的收縮性心力衰竭患者，應(yīng)采用β阻滯劑治療，除非存在β阻滯劑應(yīng)用的禁忌證。

大多數(shù)有高血壓病史的患者在出現(xiàn)明顯心力衰竭臨床表現(xiàn)時，血壓往往正常甚至偏低，只有少數(shù)患者血壓仍偏高。心力衰竭患者合并高血壓時，β阻滯劑是降血壓治療的根底藥物，這些患者相對于血壓正?；蚱偷男牧λソ呋颊邅碚f，對β阻滯劑治療的耐受能力更強，預(yù)后一般較好。在患者心率可以耐受的情況下，β阻滯劑增量的速度可以加快，每5～7天增量一次。多數(shù)患者可以耐受藥物的目標(biāo)劑量。

目前的心力衰竭治療指南均推薦首先使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕，在ACEI使用或到達目標(biāo)劑量后，開始給予β阻滯劑治療，CIBISIII研究〔6〕在1010例收縮性心力衰竭患者比擬了先采用ACEI或β阻滯劑治療對患者長期預(yù)后影響的差異，兩種治療方案患者隨訪期間全因死亡和心力衰竭住院的聯(lián)合終點無顯著差異，提示在心力衰竭患者先采用β阻滯劑的治療并不增加患者臨床事件的發(fā)生率。而β阻滯劑先用組一年猝死的發(fā)生率較ACEI先用組顯著降低〔相對危險性下降46%，P=0.049〕。因此，在心力衰竭合并血壓明顯升高的患者，可以同時加用ACEI和β阻滯劑，以期獲得最大的臨床效益。但即使在血壓升高的患者，在開始β阻滯劑治療時，仍應(yīng)從最低劑量開始，逐漸滴定至目標(biāo)劑量，但加量的速度可以稍快。

〔三〕高血壓合并快速心律失常

β阻滯劑具有明確的抗心律失常作用，可以用于各種心律失常的治療。β阻滯劑通過降低交感神經(jīng)張力，提高心室的致顫閾，是預(yù)防心臟猝死的有效藥物。因此，在高血壓合并快速心律失常的患者，β阻滯劑也應(yīng)該作為降血壓治療的根底用藥，在控制血壓的同時發(fā)揮對心律失常的抑制作用。

β阻滯劑對心房顫抖/心房撲動的預(yù)防具有一定效果，更主要的是β阻滯劑是目前指南推薦的控制心室率的首選藥物。在合并高血壓的患者，β阻滯劑在控制心室率的同時，可以有效地降低血壓。在高血壓合并快速心室率患者，推薦首先采用β阻滯劑靜脈注射，觀察心率和血壓變化，根據(jù)患者對靜脈β阻滯劑的反響決定口服用藥的初始劑量。多數(shù)情況下，需要采用較大劑量的β阻滯劑才能有效地控制心房顫抖/心房撲動時運動和靜息的心室率。在單用β阻滯劑治療心室率控制不佳時，可以合用小劑量的地高辛，將靜息心室率控制在60～70次/分。

采用較大劑量β阻滯劑長期治療控制血壓和心室率時，應(yīng)盡量選擇心臟選擇性較高的β阻滯劑如比索洛爾，以盡量減少藥物與β2受體阻斷相關(guān)的不良反響〔如糖脂代謝異?！车陌l(fā)生。

〔四〕高血壓合并糖尿病

糖尿病常與高血壓同時存在，約70%的糖尿病患者存在不同程度的高血壓。糖尿病患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進，常出現(xiàn)在臨床診斷糖尿病之前，伴隨著糖尿病的發(fā)生和開展，并與糖尿病患者的不良預(yù)后可能相關(guān)。高血壓合并糖尿病患者，交感神經(jīng)功能亢進更為明顯。因此，高血壓合并糖尿病是β阻滯劑治療的適應(yīng)證。薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病高血壓患者接受β阻滯劑治療后，病死率顯著降低，接近非糖尿病患者。一項包括了7391例糖尿病合并高血壓〔非糖尿病6559例，糖尿病832例〕患者的薈萃分析顯示，非糖尿病患者接受β阻滯劑長期治療后，病死率降低38%，而糖尿病組病死率降低48%。由于糖尿病是冠心病的等危癥，糖尿病患者的心血管事件危險性增高，因此在接受β阻滯劑治療后其獲益程度超過非糖尿病患者。因此，盡管β阻滯劑在糖尿病患者具有潛在的對糖代謝的不利影響，并可能掩蓋低血糖病癥，而糖尿病接受β阻滯劑治療后的獲益遠遠大于藥物的不利影響，目前認為糖尿病是β阻滯劑治療的適應(yīng)證。

為減少β阻滯劑治療過程中對糖代謝的影響，建議采用β1選擇性的β阻滯劑如比索洛爾。藥物對β1受體的選擇性越高，對糖代謝的影響相對越小。

〔五〕高血壓合并肥胖或代謝綜合征

2型糖尿病或代謝綜合征的高血壓患者，交感神經(jīng)興奮性是血壓正常個體的2倍〔表2-2-1〕。高腎上腺素反響性和心率增快與心肌缺血事件的凌晨高發(fā)密切相關(guān)，而β阻滯劑可以有效地預(yù)防清晨心血管事件的發(fā)病。

表2-2-1：交感神經(jīng)興奮性增強與向心性肥胖、高血壓、2型糖尿病有關(guān)

類型MSNA〔bs/100hp〕血漿去甲腎上腺素濃度〔pg/ml〕消瘦者36215外周肥胖45320〔*，對照消瘦者〕向心性肥胖65330〔*，對照消瘦者〕血壓正常52-高血壓68-2型糖尿病80-高血壓合并2型糖尿病97-

不同類型的肥胖與高血壓和/或2型糖尿病患者[肌肉交感神經(jīng)興奮性〔MSNA〕]的心率的校正值〔bs/100hb〕。

2007年歐洲高血壓指南指出，對高血壓合并代謝綜合征患者，β阻滯劑不應(yīng)作為降血壓治療的初始用藥，主要是考慮到β阻滯劑對代謝方面的不良影響可能抵消血壓下降帶來的效益。一些學(xué)者對指南的這一建議也提出了不同意見，認為代謝綜合征患者常常表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能亢進，β阻滯劑治療對降低血壓、抑制兒茶酚胺的心臟和血管毒性具有重要的意義。因此，當(dāng)代謝綜合征患者存在明確β阻滯劑使用適應(yīng)證時，如心率持續(xù)大于85次/分、心力衰竭、冠心病、快速心律失常等，仍然應(yīng)當(dāng)在初始降血壓藥物選擇中考慮使用β阻滯劑治療。

在中青年超重高血壓患者中進行的4項隨機、對照、大規(guī)模的臨床研究，均使用β阻滯劑作為一線治療〔表2-2-2〕。研究結(jié)果顯示，β阻滯劑在預(yù)防冠脈事件方面優(yōu)于撫慰劑和利尿劑。在超重的輕度高血壓患者〔平均體重指數(shù)為27kg/m2〕的MRC研究中，雖然治療后利尿劑組收縮壓更低，但普萘洛爾治療在預(yù)防心血管事件方面優(yōu)于撫慰劑和利尿劑，這一結(jié)果強烈提示β阻滯劑在交感活性增高的年輕患者，具有顯著的預(yù)防冠脈事件方面的優(yōu)勢，這些研究結(jié)果進一步提示即使在代謝綜合征患者，如果存在交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，β阻滯劑仍然應(yīng)該作為治療的初始選擇。

表2-2-2：年輕高血壓患者〔脈壓小〕中預(yù)防冠脈事件的β阻滯劑一線治療

研究β阻滯劑平均年齡〔歲〕起始血壓〔mmHg〕脈壓〔mmHg〕結(jié)果IPPPSH氧烯洛爾〔與利尿劑比擬〕52173/10865使用氧烯洛爾的男性〔非吸煙者〕冠脈事件減少MRC輕度高血壓普萘洛爾(與撫慰劑和利尿劑比擬)51161/9863同上〔見表5〕，但是利尿劑預(yù)防卒中更佳。MAPHY美托洛爾〔與利尿劑比擬〕52167/10859美托洛爾預(yù)防冠脈事件更佳UKPDS〔均為糖尿病患者〕阿替洛爾〔與卡托普利比擬〕56159/9465總體無區(qū)別，但阿替洛爾有減少所有7個一級終點的趨勢〔見表11〕〔六〕高血壓合并交感神經(jīng)活性增高的其他患者

高血壓發(fā)病早期伴心率增快者、社會心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等，均存在不同程度的交感神經(jīng)功能亢進，在維持血壓的持續(xù)升高過程中起重要作用，β阻滯劑用于這些患者通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，在降低血壓的同時，緩解焦慮和精神壓力、降低圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥、抑制甲亢時交感亢進狀態(tài)。

〔七〕高血壓合并慢性腎臟疾病

β阻滯劑在慢性腎病患者中的應(yīng)用價值多年來并沒有得到廣泛的關(guān)注。以往的臨床研究顯示，非選擇性β阻滯劑如普萘洛爾通過降低心輸出量以及對β2受體的阻斷，降低腎血流量和腎小球濾過率〔GFR〕。但對心臟選擇性β阻滯劑的研究顯示，藥物在降低血壓的同時，對腎小球濾過率、血肌酐和尿素氮水平無不良影響。美國黑人腎臟病和高血壓研究〔AASK〕中，將1094例輕中度慢性腎病患者隨機分組接受美托洛爾、雷米普利和氨氯地平治療，并隨訪4年，GFR的下降速度在三組患者之間并無顯著差異，但雷米普利治療組GFR下降、終末期腎病和死亡的聯(lián)合終點顯著低于美托洛爾和氨氯地平治療組，高血壓腎病的進展顯著延緩；美托洛爾治療組終末期腎病和死亡的聯(lián)合終點顯著低于氨氯地平治療組。

二、正確選擇β阻滯劑

〔一〕β受體的選擇性在長期降血壓治療中的地位

對β2受體的阻斷是β阻滯劑引起主要不良反響的原因。阻斷β2受體在外周血管病患者可能促進外周血管痙攣、在哮喘患者誘發(fā)支氣管痙攣、引起糖脂代謝紊亂等。因此，目前多推薦采用β1選擇性的β阻滯劑，以減少β阻滯劑長期應(yīng)用的不良反響，最大限度地發(fā)揮藥物的心血管保護作用。

β阻滯劑對血糖、糖化血紅蛋白、胰島素敏感度、游離脂肪酸、血漿甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的不良影響與藥物對β2受體的阻斷密切相關(guān)。因此非選擇性藥物如普萘洛爾、噻嗎洛爾和納多洛爾是最常引起這些代謝紊亂的藥物，局部β1受體選擇性藥物如美托洛爾和阿替洛爾對代謝的影響較輕。高度β1受體選擇性藥物如比索洛爾5～10mg的給藥劑量下，與β2受體的結(jié)合率很低，對局部血管阻力的影響方面與ACEI相似，并不引起明顯的包括血糖、胰島素敏感度和脂質(zhì)在內(nèi)的代謝紊亂。

〔二〕β阻滯劑的脂溶性與療效

有關(guān)β阻滯劑脂溶性與療效之間的關(guān)系主要來自對一些大規(guī)模臨床研究的觀察。阿替洛爾是水溶性β阻滯劑，該藥是以往進行β阻滯劑治療高血壓的大規(guī)模臨床研究的主要藥物。如前文所述，阿替洛爾在降壓治療中對心血管系統(tǒng)的保護作用、尤其對卒中事件的預(yù)防作用不如其他降血壓藥物顯著，人們推測可能與藥物的水溶性有關(guān)。相反，在脂溶性β阻滯劑進行的降血壓臨床研究中，如MRC(普萘洛爾)研究、MAPHY〔美托洛爾〕研究、BHAT〔普萘洛爾〕研究等，均顯示這些脂溶性β阻滯劑在降低血壓的同時，具有良好的心血管保護作用。目前有關(guān)β阻滯劑脂溶性與藥物發(fā)揮作用關(guān)系確實切機制仍不明確，是偶然的現(xiàn)象還是必然的聯(lián)系還有待于積累更多的證據(jù)予以證實，但根據(jù)現(xiàn)有的資料，在高血壓的長期治療中，建議選用脂溶性β阻滯劑。

由于脂溶性β阻滯劑可以通過血腦屏障，藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能引起倦怠、嗜睡、注意力不集中等不良反響，因此不宜用于從事精密工種、高空作業(yè)的患者，對這些患者如需使用，應(yīng)考慮選用水溶性β阻滯劑。

〔三〕β阻滯劑對24小時血壓控制

夜間血壓水平對心血管事件具有更大的預(yù)測價值。因此24小時血壓控制對減少高血壓的靶器官損害具有重要的意義，特別是對清晨高血壓〔morningsurge〕的控制，可以有效地降低該階段心絞痛的發(fā)作和血管事件的發(fā)生。阿替洛爾血漿半衰期為6-7小時，血壓控制谷峰比值僅為31%，因此每天給藥至少2次才能有效地控制24小時血壓；酒石酸美托洛爾半衰期為4～6小時，每天也需給藥2次；琥珀酸美托洛爾為緩釋劑型，每日給藥一次對24小時血壓有良好的控制作用；比索洛爾半衰期為10～12小時，谷峰比值為78%，每日一次給藥可以有效地控制24小時血壓，尤其是清晨的血壓頂峰。

〔四〕β阻滯劑逆轉(zhuǎn)左室肥厚

對高血壓患者隨訪20年，發(fā)現(xiàn)患者體重指數(shù)和血漿去甲腎上腺素水平均可預(yù)測左室質(zhì)量，而且去甲腎上腺素對左心室質(zhì)量的影響?yīng)毩⒂隗w重指數(shù)和收縮壓水平。此外與動脈硬化密切相關(guān)的中心動脈壓升高和脈壓增大，通過增加左心室負荷，引起左心室肥厚。中心動脈壓升高和脈壓增大是左心室肥厚的強有力的預(yù)測因子。

具有β2/β3內(nèi)在擬交感活性的β阻滯劑，如奈比洛爾、吲哚洛爾和塞利洛爾可改善動脈順應(yīng)性；具有α受體阻斷特性的拉貝洛爾和高度β1受體選擇性的比索洛爾也是如此。β2受體興奮引起外周血管擴張，改善動脈彈性并降低中心動脈壓；而對β2受體的阻斷將拮抗藥物對血管順應(yīng)性的改善作用，從而不能使中心動脈壓有效降低，由此可見，對β2受體阻斷程度在很大程度上決定了β阻滯劑的靶器官保護作用，也決定了不同β阻滯劑臨床療效的差異。

三、β阻滯劑治療高血壓其他應(yīng)注意的問題

〔一〕β阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成局部

臨床研究顯示，大約三分之二以上的高血壓患者需要聯(lián)合用藥才能使其血壓達標(biāo)，因此，聯(lián)合不同種類的降壓藥物是高血壓治療的重要原那么。β阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成局部具有重要的應(yīng)用價值。

(1)β阻滯劑與鈣通道阻滯劑的聯(lián)合：在2007歐洲高血壓指南聯(lián)合用藥的六邊形中，β阻滯劑的聯(lián)合治療方案，與鈣通道阻滯劑的聯(lián)合是唯一的實線，而β阻滯劑與其他降壓藥物的聯(lián)合均是虛線連接。β阻滯劑與鈣通道阻滯劑分別作用于血壓升高的不同機制〔交感神經(jīng)亢進和容量增加〕，具有協(xié)同的降壓作用，而且β阻滯劑可以抑制鈣通道阻滯劑引起的反射性交感神經(jīng)興奮。常用于容量依賴型高血壓且需要使用β阻滯劑治療〔合并高交感張力、冠心病、心力衰竭、心律失常等〕的患者。如果患者血壓仍然不能滿意控制，可再加用RAS阻斷劑或/和利尿劑。

〔2〕β阻滯劑與RAS阻滯劑〔ACEI/ARB〕的聯(lián)合：由于β阻滯劑通過阻斷腎小球致密斑的β1受體，抑制腎素的釋放。因此，這種聯(lián)合治療中兩類藥物的作用機制有重疊，被認為不能獲得協(xié)同的降血壓作用，一般不將這種聯(lián)合以降壓的目的單獨用于血壓的控制，而在三種〔與利尿劑合用〕或四種藥物〔與利尿劑和鈣通道阻滯劑合用〕的聯(lián)合治療方案中，常常包含這兩類藥物。但如果存在應(yīng)用β阻滯劑的明確適應(yīng)證時，β阻滯劑與RAS阻滯劑〔ACEI/ARB〕的聯(lián)合可以單獨應(yīng)用，當(dāng)降壓效果不佳時，可以再加用鈣通道阻滯劑或/和利尿劑。

〔3〕β阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合：該聯(lián)合治療曾經(jīng)被認為是最有效而經(jīng)濟的降壓治療方案。在2007年歐洲高血壓指南聯(lián)合用藥的六邊形中，β阻滯劑與利尿劑之間原來的實線連接變成了虛線連接，并且強調(diào)應(yīng)防止將此聯(lián)合單獨用于糖尿病發(fā)病的高?；颊呷绶逝趾痛x綜合征患者。但是，β阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合價格廉價，降血壓療效明確，而且血壓下降是降血壓治療獲益的主要原因，尤其對于伴交感活性亢進的鹽敏感性高血壓患者β阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合仍不失為有效的降壓治療方案，為減少對糖脂代謝的影響，應(yīng)采用小劑量的利尿劑〔氫氯噻嗪6.25～12.5mg〕和心臟選擇性的β阻滯劑如比索洛爾等，臨床研究顯示，氫氯噻嗪6.25mg與比索洛爾2.5mg治療高血壓對糖脂代謝無明顯不良影響。

在β阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合用藥中，先用那一種藥物會顯著影響降血壓療效。MRC老年高血壓研究說明，當(dāng)阿替洛爾作為一線藥物而利尿劑作為二線藥物時，盡管將血壓控制到與利尿劑作為一線藥物而β阻滯劑作為二線藥物的治療組一樣，前者在降低心血管事件和卒中方面與撫慰劑比擬無明顯優(yōu)勢；在利尿劑作為一線用藥阿替洛爾作為二線用藥組，冠脈和卒中事件下降方面明顯優(yōu)于撫慰劑組，至少與鈣通道阻滯劑治療獲得的治療效果相同。此外有證據(jù)說明，利尿劑和β阻斷劑聯(lián)合在老年患者能使骨折的風(fēng)險降低約30%。

〔二〕老年患者應(yīng)該停用β阻滯劑嗎？

一般來說，老年高血壓多數(shù)是容量依賴性、鹽敏感型高血壓，伴低血漿腎素和低交感神經(jīng)張力，而且老年人β受體的敏感性和親和力均降低，通常對利尿劑和鈣通道阻滯劑的反響較好，因此在老年高血壓的治療中常常包括這兩類藥物之一。由于老年患者比年輕患者血壓更難控制，尤其是收縮壓難以達標(biāo)，故聯(lián)合用藥在老年患者更為普遍，β阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成局部，仍然是老年患者有效的降壓藥物，尤其是在使用利尿劑和鈣通道阻滯劑后交感神經(jīng)興奮性增高，此時加用β阻滯劑可以取得協(xié)同的降壓作用并抵消前者引起的交感神經(jīng)興奮性增高的副作用。在2007年歐洲高血壓指南中，仍然提出5大類降血壓藥物〔包括β阻滯劑〕均可以作為老年高血壓的初始和維持用藥。對于長期應(yīng)用β阻滯劑的老年患者，如果沒有用藥的反指征，沒有理由停用β阻滯劑。對于存在前文所述的β阻滯劑使用明確適應(yīng)證〔如交感亢進、冠心病、心力衰竭、快速心律失常〕的患者，須在患者的治療方案組合中包括β阻滯劑。實際上選擇適宜的降壓藥物不是根據(jù)患者年齡，而是根據(jù)非侵入性的血流動力學(xué)檢查。如果考慮到長期應(yīng)用β阻滯劑對代謝的影響，可以選擇一種對代謝影響相對較小的藥物，如比索洛爾5-10mg。

〔三〕β阻滯劑的給藥劑量

β阻滯劑的應(yīng)用缺乏不僅表現(xiàn)在用藥比例低，更主要的是給藥劑量缺乏。而β阻滯劑的心臟保護作用與其給藥劑量是直接相關(guān)的，尤其在高血壓合并冠心病和心力衰竭患者。在很多臨床醫(yī)生和患者看來，應(yīng)用β阻滯劑后出現(xiàn)心率明顯下降是藥物不良反響的表現(xiàn)。事實上，這是β阻滯劑臨床應(yīng)用的誤區(qū)，給藥后的心率下降是反映藥物發(fā)揮療效的標(biāo)志，心率下降的幅度在很大程度上反映了藥物對交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制程度。一般來說，β阻滯劑給藥后應(yīng)將患者的靜息心率控制在60～70bpm，在治療前心率較低的患者，給藥后應(yīng)將靜息心率保持在50～60bpm。

〔四〕β阻滯劑對男性生活質(zhì)量的影響

男性勃起功能障礙〔ED〕與心血管系統(tǒng)疾病和糖尿病等心血管危險因素有著密切的關(guān)系〔31〕。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并非是引起男性ED的主要原因，而降血壓藥物的治療可能與ED的發(fā)生相關(guān)〔32〕。以往研究提示，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降血壓藥物〔如甲基多巴、可樂寧〕、β阻滯劑、保鉀利尿劑等是引起男性ED的常見藥物。有關(guān)β阻滯劑對男性ED的影響一直存在不同的觀點，有人認為脂溶性的β阻滯劑更容易引起ED，可能與藥物容易透過血腦屏障有關(guān)；此外具有β2阻斷作用的非選擇性β阻滯劑可能引起局部靜脈血管收縮，影響性功能。在動物實驗中，非選擇性β阻滯劑如普萘洛爾通過中樞和外周的作用明顯抑制動物的性功能。在人類，降血壓藥物與男性ED的關(guān)系越來越得到重視，而β阻滯劑對ED的影響不斷被強調(diào)。但是，β阻滯劑與ED的直接相關(guān)性并不肯定，即使在隨機雙盲的臨床研究中也并沒有得到證實〔33〕。

心血管病危險因素和心血管病本身可以引起男性ED。目前也沒有充分的證據(jù)完全否認β阻滯劑對男性ED的影響，尤其是非選擇性β阻滯劑對β2受體的阻斷作用可能是促使ED發(fā)生的因素之一。但是毫無疑問，患者對β阻滯劑藥物不良反響的了解、以及由此產(chǎn)生的恐懼和焦慮在β阻滯劑引起的男性ED中可能起著十分重要的作用。因此，在高血壓臨床實踐中，目前應(yīng)遵循的原那么是在男性患者，①應(yīng)采用心臟選擇性β阻滯劑，其β1選擇程度越高，可能對性功能的影響越小；②防止對患者強調(diào)β阻滯劑對男性性功能的可能影響，并盡量消除患者顧慮，以提高對治療的依從性；③注意傾聽患者在用藥后有關(guān)性功能異常方面的主訴，必要時進行藥物調(diào)整或換藥。④對合并嚴(yán)重心血管疾病〔如心力衰竭、急性冠脈綜合征〕的患者，由于疾病本身即可導(dǎo)致ED，而且有充分證據(jù)支持β阻滯劑對這些患者的重要性，如果使用β阻滯劑后患者ED病癥加重，可以對β阻滯劑種類或劑量進行調(diào)整以減輕患者病癥，但仍應(yīng)該說服患者堅持服藥。

〔五〕有關(guān)β阻滯劑常見的不良反響和減量過程

β阻滯劑除上述對糖脂代謝的不良影響外，臨床上少數(shù)患者可見到的不良反響包括：腹瀉、惡心、胃痛等消化道病癥及多夢、失眠、抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反響，后者多見于脂溶性β阻滯劑，少數(shù)患者還可出現(xiàn)感覺異常、皮疹等，這些不良反響并不常見，且少因不良反響需停藥者，減量或停藥后上述病癥可消失。極少數(shù)患者可出現(xiàn)竇性心動過緩和/或房室傳導(dǎo)阻滯，尤其與非二氫吡啶類鈣拮抗劑合用時須謹(jǐn)慎。

β阻滯劑長期應(yīng)用會引起心肌細胞外表β1受體上調(diào)，因此突然停藥會導(dǎo)致心率和血壓的反跳，嚴(yán)重者可誘發(fā)高血壓危象、急性冠脈綜合征等心血管急癥。因此，在β阻滯劑長期使用過程中應(yīng)防止突然停藥。如果必須停藥，應(yīng)該逐漸遞減劑量。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心黨愛民

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歸納起來，β腎上腺素能受體阻滯劑〔β阻滯劑〕治療冠心病的主要作用機制有以下幾個方面：1、降低心肌耗氧量，抗心肌缺血作用；2、抗心律失常及預(yù)防心源性猝死的作用；3、保護血管功能，包括(1)穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊和防止血栓形成[1]；〔2〕減少血管內(nèi)皮和平滑肌細胞損傷；〔3〕抑制血管平滑肌細胞增生和遷移；4、減少缺血再灌注損傷，包括(1)抗氧自由基[2]；〔2〕減輕鈣負荷；〔3〕抑制中性粒細胞浸潤；5、延緩心肌梗死后心室重塑和改善心功能[3，4]

β阻滯劑在冠心病的治療上應(yīng)用廣泛，其具有較強的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用，提高心室顫抖閾，抗血小板和減輕心臟血管損害，降低心肌再梗死率，改善心肌梗死后左室重構(gòu)。美國心臟病學(xué)學(xué)會和心臟協(xié)會(ACC／AHA)和歐洲心臟病協(xié)會(ESC)制定的《穩(wěn)定型心絞痛治療指南》指出，β阻滯劑應(yīng)作為慢性穩(wěn)定型心絞痛的首選治療，認為其作用有：一是預(yù)防心肌梗死和猝死，從而提高生活質(zhì)量；二是減輕病癥和缺血發(fā)作。多項研究結(jié)果指出，急性心肌梗死早期應(yīng)用β阻滯劑可明顯降低死亡率和再梗死率[5]。β阻滯劑能縮小梗死面積、減少致命性心律失常、緩解疼痛和降低包括心源性猝死在內(nèi)的死亡率[6]。ISIS-1研究還證實，其對預(yù)防心肌梗死早期的心臟破裂和電機械別離可能具有特殊成效。

β阻滯劑在心血管病的預(yù)防和治療方面起著重要作用，其通過拮抗兒茶酚胺這一核心機制，對心臟疾病起著不容無視的保護作用。各種證據(jù)證實在治療高血壓和心肌缺血的藥物中，β阻滯劑療效卓著。β阻滯劑不僅能夠降低心肌梗死急性期的死亡率，而且能降低梗死后患者的總死亡率、心血管死亡率、猝死率和非致死性再梗死的發(fā)生率。β阻滯劑的心臟保護作用不僅僅局限在抗心律失常作用和降低心肌供氧需求方面。它與阿司匹林直接抗凝途徑不同，可通過減少冠狀動脈粥樣斑塊的破裂和減少血栓的蔓延發(fā)揮間接抗血栓作用。雖然其心臟保護確實切機制尚需進一步研究，但它和阿司匹林是目前降低心肌梗死后患者總死亡率和心肌梗死再發(fā)率的最重要手段。

浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院心臟中心王建安李佳慧

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第一節(jié)β腎上腺素能受體阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛中的應(yīng)用

β阻滯劑廣泛應(yīng)用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的長期維持治療，防止急性缺血事件的發(fā)生。β阻滯劑競爭性抑制內(nèi)源性兒茶酚胺與心臟β1受體結(jié)合，通過減慢心率，降低心肌收縮力和減小后負荷來降低靜息和運動時的心肌負荷和氧耗。β阻滯劑可以與硝酸酯類或鈣離子拮抗劑聯(lián)用，充分利用各種藥物的不同藥理學(xué)機制。另外，聯(lián)合應(yīng)用β腎上腺素阻滯劑可以緩解由其他抗心絞痛藥物引起的反射性心動過速。β阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛中的應(yīng)用證據(jù)β阻滯劑治療心肌梗死后患者的臨床試驗結(jié)果顯示心血管病死亡和再梗危險性降低了30%[1]。多種β阻滯劑對死亡率的薈萃分析顯示，心肌梗死后患者長期接受β阻滯劑二級預(yù)防治療，可降低相對死亡率24%[2]。β阻滯劑對無心肌梗死或高血壓的穩(wěn)定性心絞痛的患者的研究僅有少數(shù)隨機對照研究。有內(nèi)在擬交感活性的β阻滯劑心臟保護作用較差。

TIBET研究[3]和WCN研究[4]、ASIST試驗[5]等研究結(jié)果顯示：阿替洛爾和硝苯地平兩種藥物單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用均能明顯改善運動和日常生活中心肌缺血。兩種藥物間沒有顯著差異，聯(lián)合用藥稍優(yōu)于單獨用藥。TIBBS試驗[6]比擬比索洛爾和硝苯地平對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者短暫心肌缺血的效果。結(jié)果顯示：在1期試驗中，比索洛爾和硝苯地平治療均顯著減少每48小時短暫性心肌缺血事件次數(shù)和每48小時總體缺血時間，比索洛爾與硝苯地平療效之間存在顯著差異〔p<0.0001〕。比索洛爾將根底心率99.5±1.2次/分降低到13.7±1.4次/分(P<0.0001)。硝苯地平不改變心率。2期試驗中將藥物劑量加倍后產(chǎn)生輕微進一步效應(yīng)。僅比索洛爾通過降低清晨短暫性缺血事件峰值〔降低峰值68%，8：00到8：59〕表現(xiàn)出明顯的生理周期效應(yīng)。兩種藥物均降低慢性穩(wěn)定性心絞痛的短暫心肌缺血發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間。比索洛爾在劑量加倍后和降低缺血事件清晨峰上比硝苯地平明顯有效。另一個雙盲、隨機、交叉試驗[7]結(jié)果顯示比索洛爾和二硝酸異山梨醇均能減少心絞痛發(fā)作和硝酸甘油用量，但比索洛爾效果更明顯。

循證醫(yī)學(xué)提示β1阻滯劑美托洛爾或比索洛爾能夠減少伴有心力衰竭的穩(wěn)定性心絞痛患者的心臟事件[8，9]?？ňS地絡(luò)，一種非選擇性β阻滯劑阻滯劑具有阻斷α1受體的作用，也能夠降低伴有心力衰竭的穩(wěn)定性心絞痛患者的死亡危險和心血管病原因的住院率。

二．歐美及中國慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中β阻滯劑的地位

無論是ACC/AHA還是ESC還是中國有關(guān)慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療指南中均建議β阻滯劑作為患者常規(guī)治療的首選藥物[10-13]。

2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中[10]，在β阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性心絞痛療效方面指出各種β阻滯劑均可用于治療高血壓和心絞痛。各種β阻滯劑的抗心絞痛效果似乎相同。對于慢性勞力型心絞痛，這些藥物能夠降低運動中率-壓乘積，延遲或防止運動中心絞痛的發(fā)作。在治療穩(wěn)定性心絞痛中，傳統(tǒng)的方法是采用劑量滴定的方法，將心率降至55-60bpm，嚴(yán)重的心絞痛可降至50bpm，只要不出現(xiàn)心動過緩導(dǎo)致的病癥或心臟傳導(dǎo)阻滯。β阻滯劑能夠限制穩(wěn)定性勞力性心絞痛患者運動中心率的增加，使之不超過誘發(fā)心絞痛心率的75%。同時具有α受體和β受體阻滯作用的制劑同樣有效。β阻滯劑在控制運動誘發(fā)的心絞痛方面有明確的療效。心肌梗死后經(jīng)過血運重建的穩(wěn)定性心絞痛患者需要用β阻滯劑抗心絞痛治療的患者顯示出能夠有效控制病癥和無痛性心肌缺血。高血壓無明顯冠心病老年患者，β阻滯劑作為一線用藥與利尿劑相比對預(yù)防心血管死亡和全因死亡無效。然而，對老年性穩(wěn)定性心絞痛患者β阻滯劑仍然是首選的抗心絞痛藥物。

在治療心絞痛時β阻滯劑常常與硝酸鹽類合用。硝酸鹽類常增加交感神經(jīng)張力引起反射性心動過速，而合用β阻滯劑可減輕此副作用。而β阻滯劑減慢心率導(dǎo)致的潛在性增加左心室容積和舒張末壓力的副作用可通過合用硝酸鹽類抵消。因此，β阻滯劑與硝酸鹽類聯(lián)合治療優(yōu)于二者單獨用藥。

β阻滯劑還可以與鈣拮抗劑合用。選擇與緩釋或長效二氫吡啶類鈣拮抗劑合用。β阻滯劑可以抵消這些鈣拮抗劑增加心率的副作用。β阻滯劑與維拉帕米或地爾硫卓合用應(yīng)慎重，因為，可能發(fā)生嚴(yán)重的心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)與大劑量維拉帕米或地爾硫卓合用時還可能導(dǎo)致乏力。

變異性心絞痛的發(fā)病機制主要是一支或更多的冠狀動脈痙攣,而β阻滯劑可能惡化冠狀動脈痙攣，因此不建議用于血管痙攣性心絞痛的治療。

ACC/AHA2007年修訂的2002年慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中[11]指出所有心肌梗死、ACS、左室功能障礙伴或不伴心力衰竭病癥的患者，均應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用β阻滯劑，除非具有禁忌證(I／A)，更加確定了β阻滯劑在冠心病中的治療地位。

ESC2006年慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中將口服β阻滯劑治療心肌梗死后患者或伴有心力衰竭的心絞痛患者推薦為I級治療[12]。并指出首選β1選擇性阻滯劑，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示治療心絞痛的β1選擇性阻滯劑包括比索洛爾、美托洛爾和阿替洛爾。為了到達24h的治療效果主張應(yīng)用長半衰期的藥物如比索洛爾或維持血漿濃度較長時間的劑型如美托洛爾緩釋劑。治療心絞痛的有效靶劑量比索洛爾為10mgq.d.,美托洛爾緩釋劑200mgq.d..,阿替洛爾100mg/dayq.d.,或50mgb.i.d.。β受體阻滯的程度可以用運動試驗來評估。β阻滯劑是一種有效的抗心絞痛藥物，可以增加運動耐量、減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)及硝酸酯類藥物的用量。

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2007年制定的慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中[13]指出，只要無禁忌證，β阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定性心絞痛的初始藥物。β阻滯劑能降低心肌梗死后穩(wěn)定性心絞痛患者死亡和再梗死的風(fēng)險。目前用于治療心絞痛的β阻滯劑有很多種，當(dāng)給予足夠劑量時，均能有效預(yù)防心絞痛發(fā)作。更傾向于使用β1阻滯劑，如比索洛爾，美托洛爾及阿替洛爾。同時具有α和β受體阻滯的藥物，在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療中也有效。用藥后要求靜息心率將至55~60次/min，嚴(yán)重心絞痛患者如無心動過緩病癥，可將至50次/min。

三．β阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛中的應(yīng)用

1.適應(yīng)癥

所有慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)使用β阻滯劑，除非有禁忌證。各種β阻滯劑阻滯劑均可用于治療高血壓和心絞痛。各種β阻滯劑的抗心絞痛效果似乎相同。但具有內(nèi)在擬交感活性的β阻滯劑心臟保護作用較差。推薦傾向于使用β1阻滯劑，如美托洛爾、阿替洛爾及比索洛爾。對于慢性勞力型心絞痛，這些藥物能夠降低運動中心率-血壓乘積，延遲或防止運動中心絞痛的發(fā)作。

2.用法

β阻滯劑是臨床上治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的一線藥物。口服的β阻滯劑廣泛應(yīng)用于長期控制心絞痛的發(fā)作，預(yù)防性用藥可減少心絞痛發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。β阻滯劑的作用緩慢，故不適合用來終止心絞痛的急性發(fā)作；在這種情況下，硝酸甘油是應(yīng)用最多的藥物。

β阻滯劑的使用劑量應(yīng)個體化，從較小劑量開始，逐漸增加劑量，以能緩解病癥，一般將心率降至55-60bpm，嚴(yán)重的心絞痛可降至50bpm，只要不出現(xiàn)心動過緩導(dǎo)致的病癥或心臟傳導(dǎo)阻滯。β阻滯劑能夠限制穩(wěn)定性勞力性心絞痛患者運動中心率的增加，使之不超過誘發(fā)心絞痛心率的75%。常用β阻滯劑劑量見表3-1-1。

表3-1-1各種β阻滯劑臨床應(yīng)用特點

藥品名稱常用劑量服藥方法選擇性普奈洛爾10~20mg每日2-3次口服非選擇性美托洛爾25~l00mg每日2次

口服選擇性美托洛爾緩釋片50~200mg每日1次

口服選擇性阿替洛爾25~50mg每日2次

口服選擇性比索洛爾5~10mg每日1次

口服選擇性阿羅洛爾5~10mg每日2次

口服選擇性北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科劉文玲

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〔一〕急性ST抬高心肌梗死〔STEMI〕患者應(yīng)用β阻滯劑的循證證據(jù)

臨床研究已說明[1]，無β阻滯劑應(yīng)用禁忌證的STEMI患者早期應(yīng)用β阻滯劑可獲得明顯的臨床益處。約28項臨床研究的薈萃分析顯示〔2〕，與撫慰劑相比，急性心肌梗死患者早期應(yīng)用β阻滯劑，短期死亡率從4.3%降低到3.7%，同樣長期死亡率也明顯降低。中國急性心肌梗死患者應(yīng)用β阻滯劑的COMMIT/CCS-2研究〔3〕(氯吡格雷及美托洛爾用于心肌梗死試驗/第二次中國心臟研究)結(jié)果顯示：美托洛爾組與撫慰劑組相比，再梗死發(fā)生率顯著降低，心室顫抖顯著減少，但總死亡率無顯著差異，主要原因是心源性休克發(fā)生增加。提示STEMI發(fā)病24小時內(nèi)，伴有血壓升高并且無心源性休克風(fēng)險的患者應(yīng)用靜脈β阻斷劑有益；伴心力衰竭和心源性休克者，靜脈β阻斷劑存在的潛在風(fēng)險。但在有些情況，對ST段抬高心肌梗死患者立即靜脈應(yīng)用β阻滯劑(IIa類)是有益的。如ST段抬高性心?；颊弑憩F(xiàn)為高血壓，且患者在以往定義的危險因素的根底上未表現(xiàn)為心源性休克風(fēng)險增加，那么在入院當(dāng)日及次日靜脈應(yīng)用β阻滯劑是合理的。存在竇性心動過速或房顫的患者，在靜脈應(yīng)用β阻滯劑(或其他負性肌力藥物，如二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)前應(yīng)評估左心室功能。24小時內(nèi)口服β阻斷劑的推薦級別從ⅠA改為ⅠB，而伴有以下指征的STEMI患者不推薦應(yīng)用靜脈β阻斷劑：1〕心力衰竭體征；2〕低排狀態(tài)；3〕心源性休克危險；4〕其他相對禁忌證〔PR間期延長大于0.24秒，二度或三度心臟阻滯、活動性哮喘，或氣道高反響性疾病〕。需要注意的是對于射血分?jǐn)?shù)降低、心功能不全、休克后的高?；颊?，其病情一旦穩(wěn)定，強烈推薦(I級,證據(jù)水平:A)長期口服β阻滯劑進行二級預(yù)防，并逐漸增加劑量。

COMMIT-CCS2試驗的結(jié)果提出早期靜脈應(yīng)用β阻滯劑的平安問題,尤其是高危人群。基于β阻滯劑治療證據(jù)的積累可追溯至25年以前，當(dāng)時的治療環(huán)境與現(xiàn)代的實踐存在不同。此外,目前尚無包含僅口服β阻滯劑的研究。然而，一致意見并非要改變當(dāng)前早期口服β阻滯劑的推薦級別，而是對并發(fā)癥低險患者的應(yīng)用進行限定。此外，由于缺乏專門評價單獨口服治療的研究，證據(jù)水平由A降至B。然而,早期(24小時內(nèi))口服β阻滯劑治療對于無并發(fā)癥高危因素患者仍然是I級推薦使用。COMMIT試驗中對β阻滯劑治療具有潛在風(fēng)險的這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了在患者住院期間連續(xù)監(jiān)測治療并發(fā)癥的病癥及體征的重要性。同時，COMMIT/CCS-2研究結(jié)果對臨床應(yīng)用β阻滯劑具有一定的指導(dǎo)意義：血液動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，Killip分級Ⅲ級患者，心功能不全、低血壓的患者，無論是早期和晚期都不應(yīng)接受β阻滯劑的治療。急性心肌梗死患者早期應(yīng)用β阻滯劑也應(yīng)采取個體化治療的原那么，應(yīng)根據(jù)患者的個體化特征，有選擇地應(yīng)用。2004年歐洲β阻滯劑專家

〔二〕國際、國內(nèi)指南對急性心肌梗死患者應(yīng)用β阻滯劑的推薦

1、2004歐洲心臟病協(xié)會β阻滯劑專家共識(4)

2004年歐洲心臟病學(xué)會〔EuropeanSocietyofCardiology,ESC〕發(fā)表了針對β阻滯劑一類藥物的專家共識，共識強調(diào)β阻滯劑可減少急性心肌梗死患者心源性猝死和總死亡率，適用于所有患者心源性猝死的預(yù)防〔I類適應(yīng)癥，A級證據(jù)〕。充分說明這類藥物對心血管疾病一級和二級預(yù)防的重要意義。該共識推薦：口服β阻滯劑適用于無禁忌證的所有急性心肌梗死患者〔I類適應(yīng)癥，A級證據(jù)〕。對阿片類制劑無效的缺血性胸痛、復(fù)發(fā)性胸痛以及需同時控制高血壓、心動過速或心律失常的患者應(yīng)考慮靜脈用藥〔表3-2-1〕。

表3-2-1β阻滯劑在AMI中的應(yīng)用

背景/適應(yīng)癥適應(yīng)癥級別證據(jù)等級靜脈用藥

為緩解缺血疼痛IB為控制高血壓、竇性心動過速IB心性猝死的一級預(yù)防IB持續(xù)性VTIC室上性心動過速IC

限制梗死面積IIaA無禁忌癥的所有患者IIbB口服用藥

無禁忌癥的所有患者IA2、2007ACC/AHA

STEMI指南

美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會(ACC/AHA)于2007年底聯(lián)合公布了ST段抬高心肌梗死(STEMI)診療指南更新版,新版指南結(jié)合本領(lǐng)域幾年來新的臨床研究結(jié)果,對2004年版的指南做了更新〔5〕。

指南更新的內(nèi)容除繼續(xù)強調(diào)STEMI早期應(yīng)用β阻滯劑的重要性之外，主要補充了β阻滯劑使用禁忌證的具體定義。指出應(yīng)在STEMI發(fā)生后的第一個24小時內(nèi)開始口服β阻滯劑〔I類推薦，證據(jù)水平B〕，對于合并高血壓的患者應(yīng)在就診時即開始應(yīng)用β阻滯劑的靜脈制劑〔IIa類推薦，證據(jù)水平B〕，除非患者存在以下任何一種情況，①心力衰竭的征象，②低心排狀態(tài)的證據(jù)，③心源性休克的風(fēng)險增加；④應(yīng)用β阻滯劑的其他相對禁忌證〔PR間期>0.24秒，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、活動性哮喘或反響性氣道疾病〕。與2004STEMI指南推薦相比，2007STEMI指南更新推薦見表3-2-2

表3-2-2

2007ACC/AHA

STEMI