碳酸鋰的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

碳酸鋰的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

碳酸和鋁的臨床應(yīng)用相當(dāng)偶然。1940年初,氯化鋰曾代替氯化鈉用于高血壓和心臟病患者,以降低鈉離子的攝入量,后因其毒副作用而于1949年放棄使用。1949年,澳洲醫(yī)師約翰·凱德(JohnCade)在研究躁郁癥的成因時估計其與尿酸有關(guān),由于尿酸在水中的溶解性很小,難以進(jìn)行動物實驗,而尿酸鋰是最易溶于水的尿酸鹽,于是他就用尿酸鋰來進(jìn)行實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受過尿酸鋰的動物都變得十分溫馴和安靜,攻擊行為得到控制。經(jīng)過進(jìn)一步研究,他發(fā)現(xiàn)尿酸鋰中的鋰離子才是關(guān)鍵所在。此后,由于相關(guān)研究工作的不斷深入,人們對鋰的作用和臨床應(yīng)用有了較多的了解,鋰的臨床應(yīng)用亦日趨廣泛。鋰是一種具有高度活性的單價堿性陽離子,原子量為6.941,相對密度為0.53,與鉀、鈉同族。在世界衛(wèi)生組織(WHO)1996年出版的《微量元素與人體營養(yǎng)健康》一書中,由WHO/聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)/國際原子能機構(gòu)(IAEA)召集的專家委員會認(rèn)為:鋰為人體非必需微量元素,但卻是一種可能有重要功能的微量元素。鋰在調(diào)節(jié)生理功能方面作用廣泛,涉及精神神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)。臨床應(yīng)用通常以碳酸鋰為主。本文通過對近期有關(guān)碳酸鋰的研究報道進(jìn)行歸納,分別從藥理作用、臨床應(yīng)用及毒副作用三方面闡述了碳酸鋰的相關(guān)研究進(jìn)展。1碳酸和水泥的藥理作用1.1碳酸鋰在-海馬區(qū)突變信息傳遞中的作用機制(1)影響鉀、鈉離子的三磷酸腺苷酶活性,促使神經(jīng)元之間細(xì)胞膜鈉離子轉(zhuǎn)換功能改善,抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的釋放,并促進(jìn)其再攝取,使突觸間隙NE濃度降低,從而產(chǎn)生抗躁狂作用。(2)調(diào)節(jié)涉及多通路整合的G蛋白表達(dá)而發(fā)揮作用。(3)降低海馬區(qū)突觸前、后神經(jīng)信號傳遞過程中關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白激酶C(PKC)濃度,使之介導(dǎo)效應(yīng)減弱。(4)排空細(xì)胞膜磷脂酰肌醇,抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇(Insp3)循環(huán)形成。碳酸鋰的鋰離子與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)電子方向相反,路徑相同,鋰離子在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)從正極到負(fù)極是一種緩慢的過程,吸收了電子,對神經(jīng)內(nèi)細(xì)胞電流傳導(dǎo)起到緩沖作用。(5)鋰鹽不同程度地影響即刻基因表達(dá),從而改變基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),進(jìn)而影響靶基因的表達(dá),產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)釋放和受體-效應(yīng)耦聯(lián)作用。通過以上五方面作用機制,碳酸鋰成為雙相型情感性精神障礙的治療藥物,特別是對躁狂和抑郁有雙重作用。(6)長期給予鋰離子治療可以有力地保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元免受N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的興奮毒性(Exitotoxicity)。已有證據(jù)表明,NMDA受體過度興奮與缺血性腦損害有關(guān),鋰離子可能有改善缺血引起的局灶性損害和神經(jīng)異常的作用。1.2抗細(xì)胞凋亡作用鋰離子的細(xì)胞保護(hù)作用主要體現(xiàn)在:(1)增加細(xì)胞保護(hù)蛋白Bcl-2的含量,并降低凋亡前體蛋白Bax和p53的含量;(2)抑制糖原合成激酶3(GSK-3)活性;(3)抑制PKC的活性。PietruczukK等在淋巴細(xì)胞衍生的人急性淋巴細(xì)胞白血病MOLT-4細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)鋰離子具有抗細(xì)胞凋亡的活性。在喜樹堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中,鋰離子顯示出雙相調(diào)節(jié)作用。低濃度鋰離子(治療量)具有穩(wěn)定線粒體膜極化的作用,同時降低細(xì)胞內(nèi)DNA的亞-G1含量,當(dāng)鋰離子濃度達(dá)到2mmol/L以上時,可體現(xiàn)出顯著的劑量依賴性的抗凋亡作用;而當(dāng)鋰離子濃度在10~20mmol/L時,則會促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由此可見,鋰離子的細(xì)胞保護(hù)作用至少是與穩(wěn)定線粒體膜電位和減少DNA損傷有關(guān)。1.3鋰離子治療腫瘤的作用機制鋰離子通過降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平,促進(jìn)外周血單個核細(xì)胞(PBMC)產(chǎn)生白介素(IL)-2;可能通過降低cAMP水平,增強腫瘤壞死因子(TNF)-α的分泌,進(jìn)而增強殺傷細(xì)胞(LAK)的殺瘤作用;鋰離子通過調(diào)節(jié)cAMP和磷脂肌醇(通過PKC途徑),誘導(dǎo)人髓性細(xì)胞白血病細(xì)胞系HL-60、人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系U937和人卵巢細(xì)胞系A(chǔ)2780發(fā)生凋亡,以抑制腫瘤生長,在腫瘤治療中有積極的臨床意義。鋰離子與胰島素一樣能激活糖原合成酶的活性,利用血糖合成糖原,以降低血糖。但鋰離子同時也能提高糖原磷酸化酶活性,促使糖原降解、阻止糖攝取和糖元儲存,使血糖濃度升高。因此,鋰離子短暫使用可以降低血糖水平,可作為與生糖原途徑原發(fā)性缺陷有關(guān)疾病的候選治療藥物。鋰離子在體外無抗菌作用,但在體內(nèi)可以通過減少組織中乙酰膽堿的含量,緩解腹痛和腹瀉,發(fā)揮抗菌作用,治療急性菌痢的療效顯著,且優(yōu)于對照組,療程短,在治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。鋰離子可消耗由于血小板聚集而釋放的5-羥色胺、去甲腎上腺素和花生四烯酸等致痛物質(zhì),起到止痛效果。鋰離子能促進(jìn)骨髓中粒細(xì)胞的生成,增強粒細(xì)胞集落刺激因子活性,延長中性粒細(xì)胞壽命,使血液中白細(xì)胞升高,尤其使中性粒細(xì)胞有效增加;對紅細(xì)胞、血小板也有增殖作用;另外,還能止血或減少出血、治療再生障礙性貧血。同時,鋰離子可以抑制甲狀腺球蛋白水解和甲狀腺激素的釋放,減少血液中甲狀腺素脫碘轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸(T3),降低甲狀腺對促甲狀腺激素(TSH)的敏感性,抑制TSH誘導(dǎo)的甲狀腺素的釋放,控制甲狀腺功能亢進(jìn)患者的高代謝狀態(tài);此外,還可以增加碘在甲狀腺組織中的滯留時間,優(yōu)化放射性碘治療甲狀腺功能亢進(jìn)作用。目前,碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能紊亂已成為研究熱點,其對甲狀腺疾病有較好的治療和調(diào)節(jié)作用,對胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)療效良好。2碳酸鋁的臨床應(yīng)用2.1調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)20世紀(jì)50年代,碳酸鋰被發(fā)現(xiàn)可有效控制躁狂癥的發(fā)作,并逐步應(yīng)用于臨床治療。鋰離子可通過調(diào)節(jié)第二信使合成,直接影響信號傳導(dǎo)通路;此外,還可調(diào)節(jié)谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)遞質(zhì)。至今,雖然有其他的藥物開始用于躁狂癥的治療,但碳酸鋰在躁狂癥治療中仍然不可或缺。孟紅鳳等在研究中,對躁狂癥患者在入院前2周內(nèi)先給予氯丙嗪200~300mg/d控制急性期躁動、睡眠障礙,在治療觀察期,再給予患者碳酸鋰41.5~2.0g/d,共4周。結(jié)果,達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)的患者為89.7%。2.2抗精神病藥物的聯(lián)用雙相情感障礙也稱為躁郁癥,是情感障礙中的一種常見疾病,主要表現(xiàn)為情感高漲、意志行為增強、思維奔逸等,具有躁狂與抑郁不同相的發(fā)作或交替發(fā)作特點。碳酸鋰與抗精神病藥物合用可以用于治療雙相情感障礙。TohenM等進(jìn)行的隨機雙盲對照臨床試驗顯示,在治療中每天給予患者奧氮平5~20mg/kg,同時給予碳酸鋰并使血液中鋰離子濃度保持在0.6~1.2meq/L的水平,可有效控制患者的病情發(fā)作。陸崢等根據(jù)患者病情在4周內(nèi)逐步調(diào)整抗精神病藥物以及碳酸鋰劑量,共治療8周。結(jié)果,碳酸鋰與非典型抗精神病藥物(如利培酮)合用,有效率達(dá)82.3%;與典型抗精神病藥物(如氯丙嗪)合用,有效率達(dá)83.7%。2.3氟西汀治療組鋰鹽是目前公認(rèn)的一線心境穩(wěn)定劑,其不僅對躁狂癥有效,對單相、雙相抑郁也有效,長期維持治療可以降低復(fù)發(fā),預(yù)防自殺。彭冬英等對100例抑郁癥患者進(jìn)行臨床研究,其中對照組給予氟西汀,而治療組給予氟西汀+碳酸鋰。其中,氟西汀固定劑量為20mg/d,早飯后服用;碳酸鋰起始劑量為250mg,每日2次,飯后服用,第3天加至500mg,每日2次,即固定劑量為1000mg/d。兩組療程均為8周。結(jié)果顯示,碳酸鋰與氟西汀聯(lián)合治療抑郁癥可增強療效,起效快,安全性好,轉(zhuǎn)躁率低。譚斌發(fā)現(xiàn),舍曲林(50~100mg/d)聯(lián)合小劑量碳酸鋰(250~500mg/d)對改善患者的抑郁癥狀也非常有效,且不良反應(yīng)少。2.4碳酸鋰在gd患者中的應(yīng)用價值毒性彌散性甲狀腺腫(Gravesdisease,GD)是甲狀腺功能亢進(jìn)最常見的一種類型,發(fā)病率呈逐年上升趨勢。選擇安全、快捷、有效的治療方法,是GD得以治愈的關(guān)鍵。鋰離子通過抑制TSH刺激甲狀腺素釋放,降低T3和四碘甲腺原氨酸(T4)及cAMP的水平,干擾甲狀腺激素的合成和降解。故碳酸鋰與131I聯(lián)合應(yīng)用可以避免服用131I初期血清激素水平的升高,使患者平穩(wěn)渡過治療前和治療初2個危險期。同時,鋰離子還可以增加GD患者甲狀腺攝碘率,平均提升21%,從而使131I用量減少35%。筆者的研究顯示,腎功能正常的GD治療患者,在接受131I治療的前、后3周聯(lián)合使用碳酸鋰(0.25g,每日3次),不僅用藥安全,還可以降低131I治療選擇條件,減輕患者不適,提高療效。碳酸鋰介入131I治療GD,將會為醫(yī)師和GD患者帶來最為經(jīng)濟、快捷、簡單并有效的治療手段。2.5碳酸鋰在治療輕細(xì)胞損傷中的作用鋰離子還具有抗突變、抑制腫瘤、增加白細(xì)胞數(shù)目和增強免疫功能的作用。其與抗癌化療藥物聯(lián)用可產(chǎn)生增效降毒的作用。羅鵬等對肺癌和乳腺癌患者在進(jìn)行放化療的同時給予碳酸鋰(750mg/d),3周為一個療程,連續(xù)觀察3個療程,分別進(jìn)行單細(xì)胞凝膠電泳試驗、外周血淋巴細(xì)胞微核試驗并測定脂質(zhì)過氧化指標(biāo)。結(jié)果顯示,使用碳酸鋰之后,DNA彗星尾減短,DNA斷裂分級在中、高級別的比例降低,由此推測碳酸鋰可減輕腫瘤患者遺傳損傷程度。同時,碳酸鋰還減輕了患者體內(nèi)的氧化損傷,改善放化療引起的骨髓抑制。因此,碳酸鋰在腫瘤放化療中具有重要作用,值得進(jìn)一步深入研究。3碳酸和水泥的毒性3.1鋰離子致腦電圖改變碳酸鋰可降低DA受體敏感性,導(dǎo)致DA功能性缺乏,乙酞膽堿功能相對增強,在正常的血鋰濃度下可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害,鋰離子致腦電圖改變主要是彌散性慢波增多,主要臨床表現(xiàn)為意識障礙、橈神經(jīng)麻痹、癲癇樣發(fā)作、惡性癥狀群、抽動癥、急性肌張力障礙、腦病綜合征等。3.2血液透析異常PlengeU等報道,碳酸鋰的自身毒性可導(dǎo)致持續(xù)的血管擴張性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn),需要進(jìn)行長期、重復(fù)的血液透析才能使患者體內(nèi)鋰離子濃度降到中毒水平以下,從而防止藥動學(xué)不穩(wěn)定和多功能障礙。存活的患者后遺癥表現(xiàn)為眩暈、耳鳴和失聰。筆者分析碳酸鋰可能通過抑制磷酸肌醇途徑,誘發(fā)血管擴張性休克,最終導(dǎo)致患者聽力受損。3.3長期給藥對臟器的影響鋰離子能促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌,促進(jìn)甲狀旁腺細(xì)胞增殖,個別患者可發(fā)生甲狀旁腺腫瘤,血清甲狀旁腺激素水平升高,使血鈣濃度上升,干擾骨骼的正常鈣磷代謝;長期服用鋰鹽可引起繼發(fā)性甲狀腺腫大和功能減退。在碘缺乏地區(qū),鋰過多與碘缺乏協(xié)同作用可能加重地方性甲狀腺腫。此外,鋰離子對胰島B細(xì)胞的毒性作用可能引起B(yǎng)細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致糖代謝障礙。3.4ecg的發(fā)生機制鋰離子使細(xì)胞外陽離子(Na+)和細(xì)胞內(nèi)陽離子(K+)互相置換,抑制外周β腎上腺能腺苷環(huán)化酶的作用,可能引起心臟傳導(dǎo)和節(jié)律紊亂(如束枝傳導(dǎo)阻滯和室性或房性心律不齊)以及運動機能減退的擴張性心肌病,且發(fā)生率有劑量依賴性,其心電圖(ECG)改變可見T波低平、QRS延長、QT延長出現(xiàn)U波,也可出現(xiàn)心電階梯現(xiàn)象伴ST-T電交替(電交替是指QRS-T的形態(tài)、幅度和極性交替變化現(xiàn)象)ECG。此外,發(fā)育中胚胎的血管系統(tǒng)也可能是鋰離子作用的靶器官。3.5腎髓質(zhì)尿素梯度碳酸鋰干擾腎髓質(zhì)遠(yuǎn)曲小管和集合管cAMP產(chǎn)生,使腎遠(yuǎn)曲小管對抗利尿激素失去反應(yīng),并與使腎髓質(zhì)尿素梯度減小和阻礙抗利尿激素生成的作用有關(guān),嚴(yán)重時可導(dǎo)致尿崩癥。碳酸鋰服用初期有上腹飽滿、腹痛、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、口干等表現(xiàn),長期服用可能誘發(fā)腸麻痹。3.6皮膚反應(yīng)的皮膚敏感碳酸鋰有促使循環(huán)或多核細(xì)胞增加的作用,并能促進(jìn)其代謝活動加快,損害腺苷酸環(huán)化酶,而使中性細(xì)胞的游走性增加,從而引起皮膚反應(yīng),出現(xiàn)痤瘡、皮膚斑丘疹、瘙癢性皮炎、脫皮等。3.7對生育能力的影響碳酸鋰可引起陰莖勃起障礙,可能是鋰離子抑制中樞DA能神經(jīng)遞質(zhì),進(jìn)而抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng),使陰莖不能反射性充血所致,勃起功能障礙(ED)患者會因此加重病情。有關(guān)鋰離子的毒性動物實驗研究顯示,碳酸鋰可引起線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷,影響生殖細(xì)胞發(fā)育成熟,使卵母細(xì)胞分裂無法正常進(jìn)行,破壞或抑制卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂,降低卵母細(xì)胞的第一極體的釋放和受精能力。由此推論,育齡婦女長期過量接觸或服用鋰劑將導(dǎo)致生育能力降低甚至造成不育或不孕。綜上所述,長期大量使用鋰鹽,會引起一定的副作用甚至毒性反應(yīng),而為確保用藥安全,對于服用鋰鹽治療不同疾病的患者,建議監(jiān)測血液中鋰離子濃度,以便及時調(diào)整給藥方案,做到合理用藥。4治療臟器正常運行的碳酸鋰的效果碳酸鋰最初僅應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病躁狂癥的治療,隨著臨床研究的深入,其已作為一線心境穩(wěn)定劑逐漸應(yīng)用于其他精神疾病(如雙相情感障礙、抑郁癥等)的治療中。特別是抗精神病藥物與小劑量的碳酸鋰聯(lián)合應(yīng)用,可降低抗精神病藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。近年,碳酸鋰的應(yīng)用面再次得以擴大。筆者的研究顯示,在治療甲狀腺功能亢進(jìn)的過程中,在患者服用131I前后3周,給予小劑量的碳酸鋰,均可降低1