鼻咽癌高發(fā)區(qū)遺傳流行病學(xué)分析

鼻咽癌高發(fā)區(qū)遺傳流行病學(xué)分析

根據(jù)研究，遺傳因素、革蘭氏感染和食物中亞硝酸鹽是許多科學(xué)家獲得的相關(guān)因素。多個流行病學(xué)病例-對照研究結(jié)果均顯示廣東鼻咽癌發(fā)病具明顯家族聚集性,不少學(xué)者還報道了中國人與非中國人鼻咽癌高癌家族人群特征。近年更有不少與鼻咽癌相關(guān)基因研究,但對高發(fā)區(qū)鼻咽癌遺傳流行病學(xué)特征尚無專門研究。為此我們以廣東新發(fā)鼻咽癌患者作為先證者,進(jìn)行相關(guān)遺傳流行病學(xué)調(diào)查。1對象和方法1.1家系調(diào)查對象取1998、1999年上半年經(jīng)中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理確診新發(fā)鼻咽癌共91例作為先證者。以先證者及其配偶核心家系一級親屬(父母、兄弟姐妹)作為調(diào)查對象。91例患者中,在調(diào)查開始時已死亡、拒訪共26例,實(shí)際調(diào)查65個鼻咽癌先證者家系。因部分患者未婚或配偶來自外地?zé)o法取得家系資料,實(shí)際調(diào)查55個配偶家系。所調(diào)查的先證者及其配偶核心家系一級親屬都生活在廣東省同一鼻咽癌高發(fā)區(qū)內(nèi)。其鼻咽癌病例均經(jīng)市(縣)級以上醫(yī)院病理確診。1.2檢查方法調(diào)查員為培訓(xùn)的醫(yī)科大學(xué)生,采取入戶面對面調(diào)查。并采用統(tǒng)一調(diào)查方式、詢問步驟和調(diào)查表格填寫方法。1.3統(tǒng)計(jì)分析方法調(diào)查資料經(jīng)整理,用Foxbase建立數(shù)據(jù)庫,采用t檢驗(yàn)(U檢驗(yàn))、χ2檢驗(yàn)對患者一般情況及兩種核心家系均衡性檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析包括危險因素的比數(shù)比(oddsratio,OR)和可信區(qū)間估計(jì),Logistic回歸校正混雜因素和多因素分析。遺傳學(xué)指標(biāo)有分離比、遺傳度及各自的95%可信區(qū)間。采用回歸Logistic模型做核心家系的復(fù)合分離分析。統(tǒng)計(jì)分析使用軟件SPSS8.0SAS6.12和SAGE3.0。2結(jié)果2.1高發(fā)區(qū)發(fā)病年齡、性別分布特點(diǎn)65個先證者家系和55個配偶家系中共有鼻咽癌78例,其中77例來自先證者家系。除65例為先證者外,5例為先證者父母,7例為先證者同胞。而來自配偶家系患者僅1例。年齡最小26歲、最大71歲(47.65±10.78歲);多見于40～49歲及50～59歲組,與高發(fā)區(qū)發(fā)病年齡特點(diǎn)相符。其中男性57例,女性21例,男女性別比為2.71∶1。2.2均衡性檢驗(yàn)2兩種家系各種成員生存/死亡構(gòu)成(P=0.576)、平均年齡(P=0.205)、同胞系大小(P=0.121)和同胞系性別比(P=0.583)均無差異,說明兩種核心家系的均衡性較好。2.3病例對照顯著性兩種核心家系在鼻咽癌家族史上差異有非常顯著性(P=0.006);全部癌家族史上差異有顯著性(P=0.02);而其他癌家族史上差異無顯著性(P=0.98)。2.4首先，與主要家系腫瘤的發(fā)病率進(jìn)行比較表2兩種核心家系親屬患鼻咽癌情況存在明顯差異,先證者一級親屬患鼻咽癌危險性為配偶一級親屬的9.31倍。2.5可信區(qū)間0.0598應(yīng)用Li-Mantel-Gart法計(jì)算分離比為0.0588(95%可信區(qū)間為0.0182,0.0994)。所得分離比遠(yuǎn)低于孟德爾遺傳單基因隱性遺傳的分離比0.25,支持鼻咽癌為多基因遺傳性疾病。2.6肺癌遺傳等級應(yīng)用Falconer法計(jì)算鼻咽癌遺傳度為68.08%,95%可信區(qū)間為0.4893,0.8723。2.7回歸模型的選擇應(yīng)用SAGE軟件包中REGD與REGTL程序模塊,對經(jīng)過整理的先證者家系426人資料分別進(jìn)行A型與D型回歸Logistic模型擬合,結(jié)果D型模型擬合效果比A型模型為好。因此,應(yīng)選擇D型回歸模型。D型模型假定除環(huán)境因素及自身基因型外,個體發(fā)病與否受其父母及所有比他(她)年長的同胞發(fā)病情況影響,與鼻咽癌同胞共同發(fā)病較常見規(guī)律相符。2.8回歸logistic模型的結(jié)果如表3所示從表3可見非主基因模型與單純環(huán)境模型均被拒絕,而3種孟德爾模型均被接受。3遺傳因素與常見肺癌發(fā)病機(jī)制鼻咽癌發(fā)病不但存在地區(qū)差異,而且在高發(fā)區(qū)內(nèi)亦存在明顯差異,這種差異很可能受著遺傳特征、對腫瘤遺傳易感性差異的作用結(jié)果。在廣東存在明顯的鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象,這一特定人群有著其共有特征。本文先證者家系除先證者外,共有18例家系成員有癌病史,占27.69%,而配偶家系僅7例有癌病史(12.72%),差異有顯著性(χ2=5.25,P=0.02)。先證者一級親屬鼻咽癌發(fā)病率高達(dá)3324.09/105,而配偶一級親屬鼻咽癌發(fā)病僅為357.14/105?？梢姀V東鼻咽癌遺傳傾向更明顯,家族聚集性更強(qiáng),人群有著較高鼻咽癌易感性。鼻咽癌分離比為0.0588,遠(yuǎn)低于孟德爾單基因隱性遺傳0.25的分離比,支持鼻咽癌為多基因遺傳疾病。盡管許多腫瘤與遺傳因素有關(guān),但通常不表現(xiàn)為簡單的孟德爾方式遺傳,而表現(xiàn)為多因子遺傳的方式,并且遺傳的是對腫瘤的易感性而非腫瘤本身。多基因遺傳病有家族聚集傾向,而且患者親屬發(fā)病比普通群體為高,這類疾病有遺傳基礎(chǔ),但又不符合孟德爾遺傳法則。我們的研究表明鼻咽癌符合這類疾病,其發(fā)生為多基因和環(huán)境因子相互作用結(jié)果。整理先證者家系426人資料,分別進(jìn)行A型和D型回歸Logistic模型擬合,結(jié)果D型擬合效果較好,提示存在影響鼻咽癌發(fā)病概率的單個易感基因效應(yīng)。D型Logistic模型是假定除環(huán)境因素及自身基因型外,個體發(fā)病與否受其父母及所有比他(她)年長同胞發(fā)病情況影響。這與鼻咽癌同胞發(fā)病較常見規(guī)律相符,亦符合孟德爾單個主基因遺傳模式。但其具體遺傳模式(顯性遺傳、隱性遺傳或共顯性遺傳)尚不能用現(xiàn)有資料區(qū)分與確認(rèn)。鼻咽癌遺傳度為68.08%,可以認(rèn)為致病因素中有68.08%與遺傳因素有關(guān),31.92%與環(huán)境因素有關(guān)。在相同致病因素作用下的人群,只有少數(shù)人發(fā)生癌癥,可見人群對致病因子的反應(yīng)存在個體差異、也就是腫瘤易感性的差異,直接影響著許多常見腫瘤發(fā)病率。人類基因組通過兩類不同基因影響著個體腫瘤易感性:一類是癌基因和抑癌基因;另一類通常稱為腫瘤易感基因,包括Ⅰ相、Ⅱ相代謝酶基因、DNA修復(fù)蛋白基因及影響細(xì)胞增殖速率基因。絕大多數(shù)環(huán)境致癌因素需經(jīng)體內(nèi)的新陳代謝活化形成最終致癌物后才啟動細(xì)胞癌變過程。我們的研究表明:遺傳因素與EB病毒感染在鼻咽癌發(fā)病上起著協(xié)同或加強(qiáng)作用。已證明EB病毒6種不同編碼蛋白都存在于轉(zhuǎn)化細(xì)胞核內(nèi),至少其中4種與DNA結(jié)合。潛伏表達(dá)的EB病毒蛋白授予B淋巴細(xì)胞永生能力,EBNA在生長、轉(zhuǎn)化中參與這種作用,刺激宿主細(xì)胞DNA合成增生,與細(xì)胞DNA復(fù)制數(shù)目有關(guān),因而在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變中有重要作用。更有報道高發(fā)區(qū)廣州風(fēng)味的咸魚其提取物能激活Raji細(xì)胞表達(dá)EA;而高發(fā)區(qū)人頭發(fā)、大米、飲用水等鎳含量增加,硒含量降低,這種變化有利于EB