基于配體的藥物與設計

基于配體的藥物設計2021/5/91

2021/5/92基于受體的藥物設計：在已知生物大分子靶點結構的情況下，直接考慮藥物與靶點的相互作用來進行藥物設計。基于配體的藥物設計：在生物靶點未知的情況下，通過研究與靶點具有特異性結合配體的結構性信息，發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法。量體裁衣量衣裁衣2021/5/93基于配體的藥物設計流程2021/5/94基于配體的藥物設計定量構效關系QSAR藥效團二維定量構效關系2D-QSAR三維定量構效關系3D-QSARHansch方法CoMFA方法2021/5/952.QSAR的發(fā)展史4.三維定量構效關系3.二維定量構效關系1.QSAR的定義CONTENTS2021/5/96QSAR的定義QSAR：從定量角度運用數(shù)學模型來研究藥物化學結構因素與特定生物活性強度之間的關系。2021/5/9719世紀中葉，科學家開始把QSAR作為現(xiàn)代藥物設計的重要研究方法。1900年前后，Meyer和Overton分別觀察到一些簡單有機分子的相對麻醉作用與其脂水分配系數(shù)呈平行關系。20世紀60年代，Hansch和藤田借鑒有機化學中有關取代基電性效應對反應活性的定量分析原則，并進一步外推到構效關系的研究中，才真正確立了定量構效關系方程。QSAR的發(fā)展史2021/5/982D-QSARHansch方法Free-Wilsom方法分子鏈接性指數(shù)法3.二維定量構效關系2021/5/99經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型

C為化合物產(chǎn)生某種特定生物活性（如ED50，ID50或MIC等）的濃度，其中l(wèi)ogP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ，d是方程系數(shù)

Hansch模型的提出標志著藥物定量構效關系研究的開始，也被認為從盲目藥物設計過渡到合理藥物設計的重要標志。Hansch模型揭開了經(jīng)典QSAR研究的篇章，成為QSAR發(fā)展歷史中的里程碑。

1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其靜電效應、立體效應和疏水效應決定的，并且假設這三種效應彼此可以獨立相加。據(jù)此提出Hansch模型：2021/5/9102021/5/911表示化合物上取代基對化學反應的影響。2021/5/912指示變量指示變量：常用于線性自由性相關分析中描述某些不能用連續(xù)性變量說明的某種特征。通常指示變量的值可為0或1，以表示該結構特征的有無。該參數(shù)屬于一種經(jīng)驗性參數(shù)，在方程中可以表示某些特定結構特征對活性的貢獻。舉例：具有光學異構體的系列化合物，可應用指示變量將右旋定為1，左旋定為02021/5/913相關系數(shù)(R)標準偏差(s)F檢驗值R,F越高，s越小，表明模型的擬合能力越強

有很多內部檢驗的方法可以用來估測一個模型的擬合能力、穩(wěn)定性和內部預測能力，如擬和相關系數(shù)、交互檢驗、Y

隨機和各種殘差表示方式（均方根誤差、標準偏差等）等。QSAR的統(tǒng)計分析和評價2021/5/914交互檢驗：依次從N個樣本中抽出1個樣本，用剩下的N-1個樣本來建立構效關系模型，然后用建立的模型預測抽取出來的1個樣本的活性，重復這個操作，直到所有樣本都被抽去和預測。然后，計算預測誤差的平方和PRESS和交互檢驗相關系數(shù)rcv

。最常用交互檢驗方法：留一法（leave-one-out）

QSAR預測能力評估的主要方法之一2021/5/915優(yōu)點：物理化學意義明確

Hansch方程中的各個變量都有明確的物理化學意義，可以用來解釋和推測藥物分子的作用機理，進而指導新藥的設計，因此在藥物設計中取得了廣泛的應用。例如當系數(shù)a大于0時，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0，表示強的給電子基團可以提高化合物的活性等。

在Hansch方法的指導下，人們成功地設計了諾氟沙星等喹諾酮類抗菌藥。2021/5/91617一系列抗腎上腺素的活性化合物Hansch模型應用舉例疏水性參數(shù)

Hammett常數(shù)立體參數(shù)2021/5/9172021/5/918Hansch模型應用舉例預測結果2021/5/919分子性狀分析法（MSA）舉例幾何法（DG）比較分子力場分析法（CoMFA）比較分子相似因子分析法（CoMSIA）3D-QSAR4.三維定量構效關系2021/5/9202021/5/9212021/5/922CoMFA的計算步驟1.確定化合物的活性構象2.分子的疊加：首先必須必須保證所有分子在三維網(wǎng)格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最優(yōu)構象作為模板，其余分子都和模板分子骨架上的相應原子重疊。2021/5/923CoMFA的流程圖2021/5/9243.建立網(wǎng)格，計算場效應：將重疊好的分子放在一個足夠大的三維網(wǎng)格中，該網(wǎng)格按一定步長均勻劃分產(chǎn)生格點；每個格點上用一個探針原子（如Csp3+）在網(wǎng)格中以一定的步長移動（通常2nm），計算格點上探針與化合物相互作用能（一般是立體場、靜電場），以此確定化合物周圍各種力場的空間分布。4.偏最小二乘法分布：首先用交叉驗證法檢驗所得模型的預測能力，并確定最佳主成分數(shù)，再以得出的最佳主成分對變量進行回歸分析，擬合QSAR模型。2021/5/9255.用三維等勢線系數(shù)圖顯示QSAR方程，體現(xiàn)結構和活性關系。圖中各取代基性質及方位變化對活性的影響用不同顏色表示。用戶可進一步設計新的化合物，并預測其活性。2021/5/926國外應用CADD成功的實例2021/5/927國內藥物設計成功的實例2021/5/928比較分子相似因子分析法（CoMSIA）2021/5/9292021/5/930CoMSIA作為SYBBYL一個模板已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化，預計今后的應用將更為廣泛。氫鍵2021/5/931QSAR與藥效團比較兩者均研究具有同類活性的一系列化合物與靶點相互作用，并認定其活性部位是一致的。共同點：不同點：定量構效關系QSAR藥效團研究的是基于同一母核（或骨架）的系列化合物，側重于對先導化合物的優(yōu)化研究不同結構類型的多種先導化合物的構效關系，更體現(xiàn)了活性配體分子的抽象特征。涵蓋了設計新的配體分子所需要的三維結構信息，為我們發(fā)現(xiàn)先導化合物新結構類型特供有效途徑。2021/5/9323.藥效團的應用2.藥效團的構建1.藥效團的定義CONTENTS2021/5/933藥效團：指某一活性化合物中，對其活性有著重要影響的一部分結構。藥效團組成藥效元素：幾何約束：往往是通過實驗找出的對活性有貢獻的共同原子或功能基。這些原子或功能基通過氫鍵、靜電或范德華力與受體的鍵合點發(fā)生作用。指藥效元素之間的距離、角度和二面角。1.定義5-HT6受體拮抗劑藥效團模型示意圖2021/5/934阿片類止痛藥的藥效基團2021/5/935藥效元素2.氫鍵給體

1.氫鍵受體

=O、—O—、=NH、N2021/5/936藥效特征元素3.疏水中心：配體與受體上的疏水基團總是傾向于形成緊密的疏水堆積作用，形成疏水性內核。疏水相互作用本質上包含了熵效應和范德華相互作用兩個部分。疏水基團一般由非極性原子組成，如甲基、乙基、苯環(huán)等。2021/5/937藥效特征元素4.芳香中心：芳環(huán)中心主要是五元和六元芳環(huán)，如噻吩、苯環(huán)等，主要形成∏-∏相互作用。2021/5/9385.電荷中心：指配體上的帶電基團，由于具有較多的部分電荷，這些基團往往可以和受體形成鹽橋或較強的靜電吸引作用。比如，在生理PH下，脂肪胺會質子化形成正電荷中心，而羧基會去質子化形成負電荷中心。圖為正電荷中心2021/5/9392.藥效團的構建受體結構已知分析受體的作用位點以及藥物分子和受體之間的相互作用模式，根據(jù)預測的復合物結構或相互作用信息來推知可能的藥效團結構，得到基于受體結構的藥效團。受體結構未知或作用機制不明確先收集一系列活性小分子，進行結構-活性研究，并結合構象分析、分子疊合等手段，得到一個基于這些配體分子的共同特征的藥效團。該藥效團可以反映這些化合物在三維結構上一些共同的原子、基團或化學功能結構及其空間取向，這些特征往往對于配體的活性起著至關重要的作用。2021/5/940基于配體的藥效團基本步驟1.活性小分子的選取：第一步就是選取恰當?shù)幕钚孕》肿幼鳛榧柗肿?，訓練集分子的質量高低直接決定著所得到藥效團的準確度。訓練集分子的選取原則是：分子數(shù)目以2-32為宜；分子骨架需具備一定的差異性，從而能夠代表不同系列同系物的結構特征；盡量選擇活性最強的化合物、剛性大的分子。2.小分子構象分析：首先得到在某一能量范圍內的低能構象。對于每一個化合物分子，得到的構象數(shù)目可能會有

10-255個，與分子本身的柔性有關。構象分析保留的構象數(shù)目必須適中，太少則可能找不到分子的活性構象，太多則會給構象疊合造成一定的困難。在DiscoveryStudio和Catalyst中都會對保留的構象數(shù)有明確的限制。2021/5/9413．分子疊合及藥效團的產(chǎn)生：在疊合時，小分子的公共藥效元素往往作為分子間疊合的疊合點。分子疊合往往會提供多個藥效團模型。用來建立藥效團模型的分子需要和受體之間具有相似的作用機制，這樣才能保證所有分子具有相似的藥效模式。4．藥效團模型的評價、修正以及數(shù)據(jù)庫搜索：最后一步是藥效團模型的修正。分子疊合得到的藥效團模型往往不是最優(yōu)的，可能還需要根據(jù)自己的經(jīng)驗和其它實驗或計算的結果對藥效團模型作進一步的修正。藥效團構建最終的目的是為了使用得到的藥效團模型指導實驗化合物的改造，或者使用藥效團模型搜索化合物數(shù)據(jù)庫，尋找骨架新穎的先導化合物分子。2021/5/942藥效團模型的應用HIV-1整合酶對于HIV病毒在人體內存活并形成持續(xù)感染起著至關重要的作用。HIV-1整合酶抑制劑能夠有效地拮抗整合酶的活性，從而抑制病毒感染，達到治療疾病的目的。

研究人員首先從文獻收集了5種已知的HIV-1整合酶抑制劑，以此作為訓練集使用Catalyst的Hiphop算法擬合產(chǎn)生了一個基于這些抑制劑共同特征的藥效團，該藥效團由兩個氫鍵給體(HBD)、一個氫鍵受體(HBA)和一個疏水團組成。如下圖?！狧IV-1整合酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)2021/5/943HIV-1整合酶抑制劑訓練集分子2021/5/944HIV-1整合酶基于功能特征的藥效團

2021/5/945采用得到的藥效團模型，研究人員使用Catalyst搜索了一個包含

15萬個小分子的化合物數(shù)據(jù)庫，搜索得到了1700個