中藥治療脊髓損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

中藥治療脊髓損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

脊柱損傷（西醫(yī)）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷。20世紀(jì)著名的神經(jīng)解析家ramnoycalen說，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后無法再生的觀點(diǎn)一直被許多人接受。近年來,隨著分子生物學(xué)水平的不斷發(fā)展,人們對(duì)脊髓損傷的機(jī)制、病理生理以及脊髓損傷后局部微環(huán)境變化研究的深入,神經(jīng)干細(xì)胞(neuralstemcells,NSCs)的成功分離培養(yǎng)及其自我更新能力和多元分化潛能的特性,為脊髓損傷修復(fù)帶來了新的希望。攜帶有外源基因的神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)基因治療,其具有部分調(diào)控?fù)p傷部位微環(huán)境的神經(jīng)因子,提高了神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的能力。本文總結(jié)近些年來臨床上針對(duì)脊髓損傷有確切療效的藥物,有望通過藥物在宏觀或微觀水平上的干預(yù),達(dá)到治療的目的。1治療特殊部位監(jiān)察法中藥治療脊髓損傷的機(jī)制可以概括為:(1)減輕脊髓出血水腫壞死、促進(jìn)神經(jīng)纖維修復(fù);(2)改善脊髓微循環(huán)、增加血流量;(3)維持受傷段脊髓水電解質(zhì)含量平衡;(4)保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能;(5)清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化;(6)抑制NOS表達(dá)、減輕NO毒性;(7)抑制凋亡基因表達(dá)、減少細(xì)胞凋亡;(8)促進(jìn)髓磷脂堿性蛋白表達(dá)、加快髓鞘修復(fù)。1.1單味藥及其提取物1.1.1對(duì)神經(jīng)生長因子的作用黃芪的主要成分是黃芪異黃酮、皂甙、黃芪多糖及微量元素硒等。黃芪對(duì)自然衰老大鼠大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體這3個(gè)重要腦區(qū)降低的M膽堿受體和M1亞型受體密度有顯著的上調(diào)作用,神經(jīng)生長因子通過激活受體發(fā)揮神經(jīng)元的營養(yǎng)及促生長作用,可有效地防止動(dòng)物基底前腦損傷所致的膽堿能神經(jīng)元變性、死亡,并能改善老年動(dòng)物認(rèn)知功能障礙,而且黃芪對(duì)神經(jīng)生長因子受體有明顯的激活作用。黃芪能抑制SCI后的脂質(zhì)過氧化損傷,減輕脊髓繼發(fā)性損害,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。1.1.2促進(jìn)神經(jīng)再生當(dāng)歸可促進(jìn)有髓纖維髓鞘再生,是通過促進(jìn)Bc1-2的表達(dá)而對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用。當(dāng)歸可促進(jìn)蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成,因而促進(jìn)神經(jīng)再生的作用可能與其改善神經(jīng)代謝有關(guān),尤其在神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生的早期,改善再生神經(jīng)的微循環(huán),增加局部的血流量,可為再生神經(jīng)纖維供應(yīng)更多血源性的營養(yǎng)物質(zhì),營養(yǎng)神經(jīng)的因子和氧分,提高神經(jīng)纖維的再生率和成熟度,促進(jìn)周圍神經(jīng)的再生。1.1.3銀杏葉的保護(hù)作用銀杏葉提取物(extractofleaveGinkgobiloba,EGb)含有黃酮甙類、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯等成分,其中黃酮甙類具有清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用。銀杏葉對(duì)抗自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用主要由于中心吡喃環(huán)的C22C3雙鍵和β環(huán)鄰位羥基的存在;EGb中有效成分銀杏內(nèi)酯B,對(duì)神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞有營養(yǎng)和保護(hù)作用,其可以降低Ca2+水平,對(duì)抗谷氨酸神經(jīng)毒性,從而保護(hù)神經(jīng)元。Egb通過改善微循環(huán)、抗自由基和抗脂質(zhì)過氧化、對(duì)神經(jīng)元有營養(yǎng)和保護(hù)作用等機(jī)制,減輕脊髓繼發(fā)性損害。1.1.4對(duì)神經(jīng)組織水腫的作用大黃中的有效成分大黃素(emodin)可明顯抑制角叉菜膠所引起的大鼠足底急性水腫,提示它在非神經(jīng)組織中具有抗水腫作用,同樣也具有對(duì)抗神經(jīng)組織水腫的作用。大黃酸和大黃素可以抑制興奮性突觸后電位的傳導(dǎo),具有阻斷興奮性氨基酸釋放功能,并有效地抑制中樞及脊髓的過度興奮性缺氧。有人應(yīng)用中藥大黃早期改善脊髓繼發(fā)性缺血狀態(tài),獲得了良好的預(yù)后效果。1.1.5神經(jīng)系統(tǒng)的改變現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為馬錢子所含的士的寧對(duì)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有興奮作用,首先興奮脊髓的反射機(jī)能,其次興奮延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞,并提高大腦皮層感覺中樞的機(jī)能,特別對(duì)脊髓有高度的選擇性。1.1.6抑制caspase23表達(dá)PNS是從中藥三七中提取的有效成分,其發(fā)揮作用的機(jī)制目前認(rèn)為是抑制脊髓損傷后iNOS表達(dá),避免了SCI后NO過量產(chǎn)生引起的細(xì)胞損傷;還通過抑制促凋亡基因Caspase23表達(dá)而減輕脊髓細(xì)胞的凋亡。PNS除能明顯改善損傷脊髓的微循環(huán),增加脊髓血流量,阻斷鈣離子內(nèi)流,抑制血小板聚集及抗脂質(zhì)過氧化,清除自由基,還具有保護(hù)神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷以及神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能。鞘內(nèi)注射PNS能減輕SCI大鼠損傷局部組織的壞死,光鏡下能明顯減少灰質(zhì)區(qū)的空洞和白質(zhì)區(qū)的空囊變,電鏡下?lián)p傷部位可見神經(jīng)元核周體和神經(jīng)纖維修復(fù)再生。1.1.7增強(qiáng)光催化作用人參為五加科植物人參的根,味甘、微苦,入脾、肺經(jīng),補(bǔ)氣生血,復(fù)脈固脫,生津安神。人參皂甙是主要活性成分,其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有以下幾個(gè)方面的作用:(1)人參皂甙Rg1對(duì)腦血管缺血性損傷有保護(hù)作用;(2)人參皂甙Rg1能擴(kuò)張腦血管;(3)促進(jìn)血旺細(xì)胞增殖;(4)促進(jìn)神經(jīng)軸突生長。人參提取物小劑量興奮動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng),大劑量則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人參干侵膏小劑量(50mg/kg)靜脈滴注,連續(xù)5天,能使腦干的多巴胺、去甲腎上腺素增加,5-羥色胺減少,劑量再降至30mg/kg,連續(xù)3天給藥,可增高大腦酰苷環(huán)化酶活性。劑量加大至200mg/kg反而使大腦與腦干中腺苷環(huán)化酶含量、活性降低。人參皂甙能修飾或改變腦細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu),從而改變細(xì)胞的特性或加強(qiáng)細(xì)胞的功能。皮質(zhì)醇結(jié)合腦細(xì)胞,可改善機(jī)體的選擇能力或辨別能力,而腦細(xì)胞結(jié)合ACTH則能增進(jìn)運(yùn)動(dòng)、提高功能和覺醒反應(yīng),二者都能使機(jī)體產(chǎn)生暫時(shí)的活力和舒服感,因而具有抗疲勞功效。人參皂苷能使腦內(nèi)生物胺的前體苯丙氨酸容易進(jìn)入腦內(nèi)并增加腦內(nèi)無機(jī)磷,改變了生物胺的含量。人參粗皂甙使神經(jīng)元的神經(jīng)節(jié)苷脂含量增加從而促進(jìn)軸突生長。潘樹義等的實(shí)驗(yàn)研究表明,周圍神經(jīng)損傷后釋放一氧化氮增加,人參皂甙通過抑制一氧化氮釋放,可能是其保護(hù)周圍神經(jīng)的途徑之一。人參皂甙Rg1增加Bcl-2和Bcl-xl表達(dá),減少Bax表達(dá)的作用與其降低TUNEL陽性率的作用呈明顯正相關(guān),認(rèn)為Rg1可通過增加Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)和減少Bax表達(dá)來發(fā)揮其抗細(xì)胞凋亡的作用。人參皂甙Rg1可減少缺氧培養(yǎng)誘導(dǎo)的胚鼠腦神經(jīng)元DNA斷裂等引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。1.1.8抗氧化作用機(jī)制Ates等在同樣Allen法大鼠模型中觀察,白藜蘆醇能顯著降低丙二醛、一氧化氮、黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)的含量,增加谷胱苷肽的水平,且能促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù),與MP治療組比較均有顯著性差別,說明白藜蘆醇作用機(jī)制與抗氧化有關(guān)。1.1.9不同模型活性神經(jīng)元自由基因子檢測靈芝孢子(ganodermaspore)是靈芝的生殖細(xì)胞,具有靈芝的全部遺傳活性物質(zhì)。馬欽桃等采用虹膜剪橫斷脊髓半側(cè)制備的SCI模型,發(fā)現(xiàn)靈芝孢子組大鼠受損傷,背核NOS陽性神經(jīng)元數(shù)目減少,背核存活神經(jīng)元數(shù)目增多,受損傷的紅核神經(jīng)元密度也明顯增大;且高劑量組比低劑量組更顯著,說明靈芝孢子可以促進(jìn)受損傷的背核及紅核神經(jīng)元存活,還可通過抑制背核神經(jīng)元NOS表達(dá),減少NO生成,減輕NO對(duì)神經(jīng)元的毒性作用來促進(jìn)背核神經(jīng)元存活及其軸突再生。也有人認(rèn)為,靈芝孢子可提高大鼠脊髓半橫斷后受損傷的脊髓背核線粒體細(xì)胞色素氧化酶活性。1.2tetss4和5-選擇性硅質(zhì)元素類漢防己甲素(tetrandrineTet,又稱粉防己堿)是從中藥防己中提取的有效成分。目前已明確證實(shí)它具有保護(hù)實(shí)驗(yàn)性脊髓損傷的作用,其機(jī)制為:(1)Tet是一種天然的非選擇性鈣通道阻滯劑,又是鈣調(diào)節(jié)蛋白的拮抗劑,可通過阻滯Ca2+大量內(nèi)流入軸索,減輕Ca2+的局部積聚,起到保護(hù)脊髓和軸索的作用。(2)Tet還能通過多種途徑抑制自由基的生成,并能增加SOD含量,加強(qiáng)對(duì)自由基的清除能力,明顯減少傷區(qū)脊髓組織中MDA含量和損傷神經(jīng)元細(xì)胞中NMDA(N2甲基-D2天門冬氨酸)含量,抑制NOS(一氧化氮合酶),從而穩(wěn)定生物膜性結(jié)構(gòu),阻斷脊髓組織繼發(fā)性損傷的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。1.2.1髓的致病性損傷川芎嗪(TMP)抑制細(xì)胞凋亡,能抑制c-fos、bax、caspase-3基因蛋白的表達(dá),而這些基因在SCI后大量表達(dá),參與脊髓的繼發(fā)性損傷;川芎嗪保護(hù)線粒體,能夠提高線粒體對(duì)自由基的清除能力,降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng),防止Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低,從而減輕氧自由基介導(dǎo)的線粒體膜結(jié)構(gòu)與功能的損害,維護(hù)了線粒體結(jié)構(gòu)與功能的完整,在亞細(xì)胞水平上抑制神經(jīng)元的凋亡,保護(hù)損傷的脊髓;川芎嗪維持受傷脊髓段電解質(zhì)、水含量的變化,能阻滯鈣內(nèi)流,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,阻止鈣超載所引發(fā)的病理生理損害和減輕SCI后的水腫。1.3藥物的整體修復(fù)由于脊髓繼發(fā)性損傷引起的微環(huán)境變化不是單一因子作用,而是多因子、多因素聯(lián)合作用的生物共濟(jì)環(huán)。任何側(cè)重于某一方面的藥物都無法在整體上解決脊髓損傷后的修復(fù)。在中藥復(fù)方中,每味中藥效果往往是多面的,例如漢防己甲素。從這個(gè)意義上講,組合有效的中藥復(fù)方在治療神經(jīng)再生時(shí),可能會(huì)提供更多、比例更合理、更有利于神經(jīng)生長的環(huán)境,且毒副作用少,價(jià)格更經(jīng)濟(jì),更能為患者所接受,也符合中醫(yī)藥治病的整體特點(diǎn)。1.3.1降低周圍神經(jīng)損傷后ngf蛋白表達(dá)丹參是一種具有廣泛生物活性的中藥,丹參能強(qiáng)有力地使纖維蛋白質(zhì)原裂解為FDP,減少纖溶酶原激活物的抑制物,加強(qiáng)纖溶,從而起到抗血栓作用。丹參還可提高紅細(xì)胞的變形能力,降低血液黏稠度,增加脊髓損傷區(qū)血流量,改善脊髓微循環(huán)。復(fù)方丹參注射液主要由丹參酮、隱丹參酮等脂溶性成分和丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛等水溶性成分組成。丹參酮IIA-磺酸鈉能清除氧自由基,丹酚酸A可改善腦缺血再灌注,使腦組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和氫氧自由基的生成明顯減少,對(duì)周圍神經(jīng)損傷后NGF蛋白的表達(dá)有明顯促進(jìn)作用。劉曾旭等發(fā)現(xiàn),經(jīng)復(fù)方丹參注射后,大鼠脊髓前角內(nèi)iNOS活性及陽性細(xì)胞數(shù)目增加,但脊髓后角內(nèi)的iNOS陽性細(xì)胞幾乎消失,據(jù)此認(rèn)為,前角內(nèi)iNOS活性升高而催化產(chǎn)生大量的NO能擴(kuò)張血管、阻抗血小板聚集,有利于改善缺血脊髓組織的血液供應(yīng),從而促進(jìn)后肢運(yùn)動(dòng)功能的改善;而后角內(nèi)NO合成減少,則可以減少NO介導(dǎo)的興奮性毒性,這樣有助于后肢感覺功能的恢復(fù)。王磊等用RT-PCR法檢測認(rèn)為,復(fù)方丹參能有效促進(jìn)SCI大鼠髓鞘重要構(gòu)成成分髓磷脂堿性蛋白(MBP)基因在分子和蛋白水平上的表達(dá),從而促進(jìn)髓鞘的修復(fù)。1.3.2補(bǔ)陽助源養(yǎng)血藥及骨髓間質(zhì)干細(xì)胞補(bǔ)陽還五湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng),始載于《醫(yī)林改錯(cuò)》,具有補(bǔ)氣活血、通經(jīng)活絡(luò)作用。蔡雪彥等采用補(bǔ)陽還五湯灌胃治療脊髓損傷模型的大鼠,4周后發(fā)現(xiàn)損傷脊髓白質(zhì)水腫消退顯著,空泡變性減少、變小,前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量明顯增多,胞體較飽滿,膠質(zhì)細(xì)胞有所增加。現(xiàn)代藥理研究表明,補(bǔ)陽還五湯具有以下作用:(1)擴(kuò)張腦血管,增加腦的血流量,改善腦的血液循環(huán);(2)改善損傷局部微循環(huán);(3)抑制血小板聚集,改善血液流變性,降低血液黏滯性;(4)溶解血栓和預(yù)防血栓再發(fā)生,降低血脂;(5)對(duì)抗和改善腦缺氧。張國福等靜脈注射移植的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(messenchymalstemcells,MSCs)能夠遷移到脊髓損傷組織,并促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù),補(bǔ)陽還五湯能促進(jìn)移植的MSCs遷移,同時(shí)有利于脊髓功能的恢復(fù)。張繼平等采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT2PCR)方法,觀察了補(bǔ)陽還五湯治療大鼠SCI后,脊髓組織內(nèi)血小板活化因子受體(PAF2R)mRNA表達(dá)水平的變化,表明補(bǔ)陽還五湯對(duì)損傷脊髓的保護(hù)作用可能與其能減少血小板活化因子受體(PAF-R)數(shù)目,抑制血小板活化因子受體(PAF-R)活性,從而阻斷血小板活化因子(PAF)發(fā)揮損傷效應(yīng)有關(guān)。彭祖年等采用改良Avlen′s脊髓打擊法制備大鼠急性脊髓損傷模型后,應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯進(jìn)行干預(yù)治療,能有效改善急性脊髓損傷后大鼠神經(jīng)功能狀況。1.3.3瀉瀉脾陰方之生理作用現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為,對(duì)脊髓損傷的中藥治療,活血化瘀和益氣增加活血是基礎(chǔ),補(bǔ)腎填精是關(guān)鍵。腎主骨生精髓,精髓傷則腎傷,精血互生,且腎所生精髓需靠后天之本、氣血化生之源的脾胃源源不斷地充盈。滋補(bǔ)脾陰方(人參、丹參、山藥、白芍、扁豆、茯神等)具有腦神經(jīng)元保護(hù)作用,其機(jī)制在于增強(qiáng)腦細(xì)胞線粒體膜抗氧化能力,調(diào)節(jié)磷脂代謝障礙和膜修飾能力,改善其能量代謝障礙,延緩腦內(nèi)興奮性氨基酸受體和氨基酸能神經(jīng)元的喪失以及抑制反應(yīng)性膠質(zhì)化等作用。王鴻飛等的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明滋補(bǔ)脾陰方通過提高兔損傷脊髓細(xì)胞線粒體三磷酸腺苷(ATP)酶活性,增強(qiáng)其抗氧化能力以及降低脂質(zhì)過氧化物含量等機(jī)制,減輕脊髓繼發(fā)性損害。1.3.4防己黃芪湯的抗氧化作用防己黃芪湯中漢防己含有漢防己甲素(Tet),是一種較強(qiáng)的鈣通道阻滯劑,具有改善微循環(huán)、穩(wěn)定生物膜等廣泛的藥理作用;三七(含三七總皂苷)及丹參能降低組織中Ca2+含量。實(shí)驗(yàn)證明,防己黃芪湯具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、利尿、抗凝血、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用。方中黃芪、白術(shù)具利尿作用,可減輕組織水腫。脊髓損傷后破壞了血2脊髓屏障,微循環(huán)中血流減慢或停滯,造成損傷區(qū)缺血、缺氧。防己黃芪湯中含有明顯抗炎作用的超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)樣活性物質(zhì)。黃芪有強(qiáng)心作用,能改善脊髓微循環(huán)和淋巴循環(huán);生姜、丹參、三七可促進(jìn)脊髓血液循環(huán)。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)防己黃芪湯在改善脊髓微環(huán)境、保護(hù)神經(jīng)組織免受損害、促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞生長上發(fā)揮其有益作用,抑制膠質(zhì)細(xì)胞的過度增生。2化學(xué)藥2.1治療特殊節(jié)點(diǎn)性髓傷的mp的治療皮質(zhì)類固醇的代表藥物為MP,Fehlings等綜合分析了NASCIS的研究結(jié)果,對(duì)MP的治療指征和用法歸納如下:(1)非穿透性急性脊髓損傷,3小時(shí)之內(nèi),MP第1小時(shí)30mg/kg,隨后每小時(shí)5.4mg/kg,共治療23小時(shí)。(2)非穿透性急性脊髓損傷超過8小時(shí),禁止使用MP治療。(3)非穿透性急性脊髓損傷3~8小時(shí),MP第1小時(shí)30mg/kg,隨后每小時(shí)5.4mg/kg,共治療48小時(shí)。(4)穿透性急性脊髓損傷禁用MP治療。MP的作用機(jī)制至今仍未完全了解,但研究表明至少包括以下幾個(gè)方面:(1)提高神經(jīng)的興奮性與傳導(dǎo)性,增加運(yùn)動(dòng)及感覺恢復(fù)。(2)減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減少自由基生成。MP能阻斷前列腺素F(alpha)等介導(dǎo)的脊髓損傷后脂質(zhì)過氧化物、氧自由基的形成,減少氧化應(yīng)激損傷,保護(hù)傷髓。(3)減輕局部水腫。(4)抑制Ca2+細(xì)胞內(nèi)蓄積,維持組織血流、氧供,抑制脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡。(5)強(qiáng)化脊髓損傷后自身神經(jīng)保護(hù)因子、營養(yǎng)因子,促再生因子如硫磺酸含量上升。(6)對(duì)抗繼發(fā)炎癥反應(yīng):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,MP通過抑制大鼠核因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)、蛋白激活劑-l(activatorproteinl,AP-l)等主要炎性轉(zhuǎn)錄因子活化表達(dá)減少其轉(zhuǎn)錄炎性產(chǎn)物生成,以及減少TNF-α、IL-lB、IL-a等生成對(duì)抗脊髓損傷后炎性反應(yīng),保護(hù)脊髓組織。2.2gml作用機(jī)制全稱為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GMl)是一種含唾液酸的糖鞘脂,廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上,占細(xì)胞膜總脂類的5%~10%,尤以腦脊髓含量豐富,外源性GMl能透過血腦屏障在神經(jīng)損傷區(qū)濃度最高,與神經(jīng)細(xì)胞有高度親和力,穩(wěn)定胞膜功能與結(jié)構(gòu)。GMl作用機(jī)制可能為:(1)對(duì)抗興奮性氨基酸毒性;(2)減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減少自由基形成;(3)保護(hù)胞膜K+-ATP酶活性,防止離子失衡;(4)防止胞內(nèi)鈣蓄積;(5)防止乳酸性酸中毒;(6)直接嵌入受損神經(jīng)胞膜中修復(fù)胞膜;(7)促進(jìn)多種神經(jīng)生長因子作用;(8)調(diào)控多種炎性因子及其表達(dá);(9)阻斷神經(jīng)細(xì)胞脊髓損傷后凋亡。最新研究證實(shí),神經(jīng)節(jié)苷酯可對(duì)大腦缺血損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡起明顯作用,明顯減少凋亡發(fā)生,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。因此神經(jīng)節(jié)苷酯是繼MP之后臨床上治療SCI的常規(guī)性藥物。然而,一項(xiàng)先前的大樣本臨床病例回顧性研究報(bào)道顯示,應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷酯并不能有效地促進(jìn)脊髓功能恢復(fù),其在人體內(nèi)的藥物還有待于進(jìn)一步研究。2.3氧化維生素e(1)維生素C:它兼有抗炎及抗氧化作用,其分子量較小能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),直接或間接清除氧自由基,阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng),還能通過恢復(fù)維生素E的活性發(fā)揮抗氧化作用。(2)EPC-K1:它是維生素C和維生素E衍生物,全稱為2-[3,4二氫2,5,7,8四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-ZH-l苯并吡喃-6-磷酸酯]鉀鹽(EPC-Kl),能獨(dú)立清除水溶性及脂溶性自由基,保護(hù)傷髓。(3)褪黑激素(melatonin):是一種非常有效的抗氧化劑,可減少氧自由基生成,抑制脂質(zhì)過氧化。2.4神經(jīng)生長因子的生物效應(yīng)目前神經(jīng)生長因子的給藥方法是:(1)將純化的神經(jīng)生長因子直接注入神經(jīng)細(xì)胞。(2)神經(jīng)生長因子與具有緩釋功能的多聚體或微粒結(jié)合植入脊髓內(nèi),使受損部位在一定時(shí)期內(nèi)具有神經(jīng)生長因子的生物效應(yīng)。(3)神經(jīng)生長因子生成細(xì)胞的脊髓內(nèi)移植。(4)基因治療,包括體內(nèi)直接基因治療與體內(nèi)間接基因治療。策略是將神經(jīng)生長因子轉(zhuǎn)至一定的受體細(xì)胞后移植到損傷區(qū),讓其在體內(nèi)表達(dá)并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)而刺激軸索再生。2.4.1ntfntf家庭成員神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF):NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophicfactor,NTF)家庭成員之一,廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,對(duì)周圍感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的發(fā)育生長發(fā)揮重要作用。NGF與NGFR(神經(jīng)生長因子受體)結(jié)合形成NGF-NGFR,逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、能量合成,發(fā)揮神經(jīng)趨化作用。2.4.2堿性纖維細(xì)胞生長因子bfgfBFGF在機(jī)體胚胎發(fā)育、血管形成、創(chuàng)傷愈合及神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育中具有重要作用,可促進(jìn)脊髓損傷后脊髓再生。2.5cspll與髓胞蛋白相關(guān)過去幾年中對(duì)抑制性物質(zhì)的研究主要集中在2方面,一是與膠質(zhì)瘢痕有關(guān),主要是硫酸軟骨素蛋白聚糖類分子(CSPGG);二是與髓鞘有關(guān),主要有Nogo蛋白、髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)。目前認(rèn)為瘢痕中的CSPGG抑制軸突再生,Ikegami等的實(shí)驗(yàn)表明C-ABC可消化CSPGG,即SCI后產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)癱痕的主要成分;認(rèn)為SCI后應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞與C-ABC聯(lián)合治療,是促進(jìn)脊髓再生的有效方法。2.6fk506-fkp組合他克莫司FK506(tacrolimus,FK506)與相應(yīng)的受體蛋白FK506結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)形成FK506-FKBP復(fù)合物。該復(fù)合物具有介導(dǎo)免疫抑制作用,可抑制T細(xì)胞增殖、活化,減輕T細(xì)胞對(duì)損傷組織的破壞,從而對(duì)損傷局部神經(jīng)組織起保護(hù)作用。FK506可抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的激活,并有助于少突膠質(zhì)細(xì)胞在SCI后的存活。FK506衍生物FK1706同樣可促進(jìn)神經(jīng)組織恢復(fù)和再生,可能對(duì)多種神經(jīng)障礙有治療作用。2.7鈣通道抗劑細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超載在脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生機(jī)制中越來越受到重視,被認(rèn)為是繼發(fā)性脊髓損傷的關(guān)鍵因素。2.8納洛酮的作用內(nèi)源性阿片肽的過量釋放被認(rèn)為是脊髓損傷后缺血壞死的重要因素,可使脊髓血流的自身調(diào)節(jié)能力喪失,動(dòng)脈壓下降,致脊髓血流減少。阿片肽受體拮抗劑代表有納洛酮、促甲狀腺激素、高選擇性受體拮抗劑。(1)納洛酮:其小劑量無效果,10mg/kg劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阻滯類阿片堿及β-內(nèi)腓肽在u受體上的作用,可作為SCI的常規(guī)用藥,但納洛酮最適宜劑量和療程還須進(jìn)一步研究。(2)促甲狀腺激素釋放激素(TRH):其為廣泛分布于腦和脊髓的三肽,正常TRH在脊髓中的含量約為血中的100倍,能逆轉(zhuǎn)阿片肽的自主神經(jīng)效應(yīng)而不影響痛覺,主要拮抗H受體,阻止或逆轉(zhuǎn)脊髓損傷時(shí)產(chǎn)生的花生四烯酸類物質(zhì)的病