龍葵抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用研究進展

龍葵抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用研究進展

龍奎是茄子科植物的龍魁。它是最小的花龍魁s。phofiocontamira和odamima的干燥草地。分布于我國南、北各省區(qū),廣東省各地均有出產(chǎn)。其味苦、微甘,性寒;有小毒,具有清熱解毒、利水消腫之功。龍葵為傳統(tǒng)的民間廣泛應(yīng)用的中草藥,亦為嶺南道地藥材之一,已載入《廣東地產(chǎn)藥材》一書。近年來有大量的臨床報道稱,應(yīng)用龍葵全草或果實水煎液及其復(fù)方制劑治療肝癌、肺癌、宮頸癌、食道癌、乳腺癌、鼻咽癌等多種惡性腫瘤,取得較好療效,引起了國內(nèi)、外學(xué)者廣泛的關(guān)注。本文對其抗腫瘤的藥理作用與臨床應(yīng)用進行綜述,為龍葵的合理利用和進一步開發(fā)研究提供依據(jù)。1關(guān)于藥理作用和機制的研究1.1龍葵正丁醇提取物的抗菌藥活性研究王勝惠等通過皮下注射90%龍葵醇提取物,復(fù)制H22和S180荷瘤小鼠模型,結(jié)果90%龍葵醇提取物能明顯延長荷瘤小鼠的生存時間,并有較好的抑瘤效果。聶巧珍等通過建立荷肝癌小鼠皮下種植瘤模型,探討低能量激光照射聯(lián)合龍葵多糖灌胃給藥的抗腫瘤作用,結(jié)果兩者聯(lián)合能抑制瘤組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)mRNA表達,顯著下調(diào)細(xì)胞增殖抗原Ki67的表達,從而減少腫瘤血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。高思國等以MTT法及倒置顯微鏡考察了龍葵正丁醇提取物體外抗瘤活性,結(jié)果龍葵正丁醇提取物對人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、HepG2和人胃癌細(xì)胞株MGC-803增殖均有較顯著的抑制作用,且呈劑量依賴關(guān)系,并可使腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞形態(tài)發(fā)生顯著變化,引起細(xì)胞株的凋亡或壞死。羅文娟等對從龍葵中提取分離的29種單體化合物體外抗人肝癌細(xì)胞增殖作用進行篩選,結(jié)果從龍葵中提取分離的螺甾皂苷類化合物對人肝癌高侵襲轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株FHCC-98增殖有顯著的抑制作用。季宇彬等采用激光共聚焦掃描顯微鏡測定法探討了龍葵堿抗腫瘤作用的機制。研究結(jié)果表明,龍葵中提取分離出的龍葵堿能降低S180肉瘤和H22小鼠腫瘤細(xì)胞RNA和DNA的比值,阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白合成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。顧錦華等采用S180肉瘤和肝癌HepA移植瘤建立小鼠腫瘤模型,探討復(fù)方龍葵膠囊抗腫瘤作用及其機制。結(jié)果表明,復(fù)方龍葵膠囊能抑制S180瘤體的生長,延長HepA肝癌小鼠的生命,減少細(xì)胞在S期的DNA合成,從而具有較好的抑瘤作用。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測到S180細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期。1.2龍葵堿的抗瘤作用趙曉琴復(fù)制小鼠腋下皮下H22肝癌細(xì)胞模型,探討復(fù)方龍葵糖漿(以龍葵、白英、半枝蓮等藥物組成)抗瘤作用機制。結(jié)果表明,各劑量復(fù)方龍葵糖漿對小鼠S180肉瘤瘤體的生長均有抑制作用,且呈一定的量效關(guān)系。免疫組化結(jié)果表明,復(fù)方龍葵糖漿能明顯抑制B細(xì)胞淋巴瘤/白血病(Bcl)-2基因表達,并具有促進p53基因表達的作用,從而具有誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞凋亡的作用。高世勇等采用激光共聚焦掃描顯微術(shù)和Westernblot法考察龍葵堿的抗瘤機制。結(jié)果表明,龍葵堿能顯著升高人肝癌細(xì)胞HepG2內(nèi)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3蛋白含量,降低Bcl-2含量,并呈現(xiàn)劑量依賴性,提示其抗癌作用機制可能是通過抑制Bcl-2的活性,激活caspase蛋白,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。季宇彬等通過體外試驗探討龍葵堿誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡與線粒體通路的關(guān)系。結(jié)果表明龍葵堿是通過開放細(xì)胞膜通透性轉(zhuǎn)換(PT)通路,造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高,提示其誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡的線粒體機制是啟動細(xì)胞凋亡的發(fā)生。1.3龍葵堿的活性季宇彬等通過建立H22荷瘤小鼠模型,采用比色法測定H22荷瘤小鼠細(xì)胞膜唾液酸(SA)水平。結(jié)果顯示,龍葵堿可呈量效性地降低荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞膜SA水平和腫瘤細(xì)胞膜封閉度,從而降低細(xì)胞膜活性,可致腫瘤細(xì)胞的解體和死亡。有研究報道,采用熒光探針DPH標(biāo)記法觀察龍葵堿的抗癌作用機制的結(jié)果顯示,龍葵堿可通過顯著降低H22荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞膜的流動性和膜上的蛋白水平,影響腫瘤細(xì)胞的正常生理活性,從而達到抗腫瘤作用。有研究表明,龍葵堿能顯著升高S180小鼠紅細(xì)胞細(xì)胞膜表面的SA水平和增加紅細(xì)胞的封閉度,增加紅細(xì)胞的穩(wěn)定性,從而提高紅細(xì)胞的免疫力,起到抗腫瘤的作用。季宇彬等通過實驗進一步探討龍葵總堿的抗腫瘤作用機制。結(jié)果表明,龍葵總堿對S180小鼠及H22小鼠腫瘤細(xì)胞膜Na+、K+-ATP酶(ATPase)、Ca2+、Mg2+-ATPase活性均呈量效正相關(guān)性的抑制作用,提示該作用可能是其抗腫瘤作用的機制之一。1.4tnf抑制劑李明慧等通過實驗發(fā)現(xiàn),龍葵甾體類生物堿對S180荷瘤小鼠及對Lewis肺癌移植瘤小鼠具有較強的抗腫瘤作用:可明顯抑制瘤體的增長,增加免疫器官脾臟、胸腺的重量,并顯著提高荷瘤小鼠血清中腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平。TNF能特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞,提示龍葵甾體類生物堿抗腫瘤作用機制之一可能與其具有調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平的作用相關(guān)。另外,LeeSJ等從龍葵中分離出2個糖蛋白,并證實了其對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)和抗氧化作用。1.5龍葵堿和龍葵濃縮果汁聶巧珍等通過實驗探討低能量激光照射聯(lián)合龍葵多糖對肝癌小鼠免疫細(xì)胞的影響。結(jié)果表明,兩者聯(lián)用能抑制小鼠移植腫瘤瘤體重量,并能顯著增加外周血免疫細(xì)胞T細(xì)胞亞群活性,提示其是通過提高機體免疫功能而實現(xiàn)抗腫瘤作用的。季宇彬等采用DPH熒光探針技術(shù)探討龍葵堿對荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響。結(jié)果表明,龍葵堿能顯著升高S180和H22荷瘤小鼠紅細(xì)胞細(xì)胞膜的流動性,恢復(fù)2種荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能而起到抗腫瘤作用。賴亞輝等采用S180荷瘤細(xì)胞移植復(fù)制小鼠腫瘤模型,探討龍葵濃縮果汁對小鼠免疫器官的影響及其抗癌作用。結(jié)果表明,龍葵濃縮果汁呈量效性地明顯提高模型小鼠脾臟和胸腺重量,減輕模型小鼠體內(nèi)腫瘤的重量,從而起到抗腫瘤作用。有研究表明,龍葵總堿可以顯著提高荷瘤小鼠血清白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、IL-8的水平,具有增強免疫功能的作用,這也是龍葵發(fā)揮抗腫瘤作用的機制之一。1.6復(fù)方龍葵膠囊的抗氧化作用有研究表明,龍葵總堿具有較強的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9mRNA表達的作用,顯示其具有一定的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用,這也是其治療惡性腫瘤的作用機制之一。陳彪等對龍葵等6種中藥醇提取物抗瘤作用的研究結(jié)果表明,龍葵等中藥能顯著清除羥自由基而抗DNA氧化損傷,這可能是其防治腫瘤機制的作用之一。王玉琴等以2-乙?；?2-AFF)誘導(dǎo)以復(fù)制大鼠肝癌模型,觀察復(fù)方龍葵膠囊的抗癌作用。結(jié)果表明,復(fù)方龍葵膠囊具有明顯的護肝作用,能顯著降低肝臟指數(shù)及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、水平,并對肝組織病理損傷有所改善。2臨床應(yīng)用2.1治療和療效情況龍葵補腎合劑對晚期肝癌具有提高生活質(zhì)量,減少并發(fā)癥和毒副作用療效。呂苑忠等收集肝癌患者120例,治療組60例給予口服龍葵右歸飲合劑(由龍葵30g,熟地黃20g,山藥15g,山茱萸10g,枸杞子15g,炙甘草6g,杜仲15g,肉桂3g,附子15g組成,經(jīng)煎煮水提濃縮配制成合劑),每次30mL,每天3次;對照組60例行肝動脈化療栓塞(TACE)治療。2年期生存率:治療組為80%,對照組為63.33%(P<0.05);3年期生存率:治療組為66.67%,對照組為63.33%(P>0.05)。3年期生存質(zhì)量改善率:治療組為60%,對照組為23.33%(P<0.01);近期療效有效率:治療組為13.33%,對照組為43.33%(P<0.01);并發(fā)癥和毒副作用出現(xiàn)率:治療組為26.67%,對照組為88.33%(P<0.01)。結(jié)果表明,2年期治療組的生存率明顯高于對照組;3年期兩組患者的生存率無明顯差異,但是治療組生存質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組;治療組近期療效不如對照組,但是并發(fā)癥和毒副作用出現(xiàn)率明顯降低。趙曉琴等用龍葵片(以龍葵為主藥)治療原發(fā)性肝癌32例,有效率為80.5%,并能明顯恢復(fù)肝癌患者肝細(xì)胞功能,提高中位生存期,提示龍葵片對原發(fā)性肝癌有明顯的治療作用。2.2肺癌轉(zhuǎn)陰率佟丹江觀察口服龍葵葶藶湯同時胸腔內(nèi)灌注順鉑治療肺癌引起胸水23例的療效。結(jié)果表明,觀察組治療總有效率為87%、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率為91.3%,均明顯優(yōu)于對照組(僅給予順鉑治療,P<0.01),同時能明顯改善患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀。劉永葉等以同樣的治療方法治療肺癌癌性胸水22例,臨床療效顯示治療組胸水控制總效率和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率分別達87.0%和92%,同時能明顯改善胸痛、呼吸困難等臨床癥狀,并能提高卡氏(KPS)評分。2.3術(shù)后隨訪及復(fù)發(fā)率張紹磊報道以膀胱內(nèi)灌注加龍葵方預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā),淺表性膀胱癌患者行膀胱切除術(shù)后,20例患者開始服用龍葵方,其中17例獲6個月~5年隨訪:3年以上12例(60%),2年3例(15%),1年2例(6%)。3例患者分別在術(shù)后6、10、20個月復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率15%,其中2例拒絕全膀胱切除僅行部分切除。術(shù)后分別于5個月、11個月死于腫瘤轉(zhuǎn)移;另1例患者行膀胱切除輔以化療,后失訪。2.4半枝蓮、七葉一枝花、木基層治療肺癌鼻咽癌的中藥治療驗方在鼻咽癌高發(fā)區(qū)華南地區(qū)流傳廣泛,對于鼻咽癌的治療確有療效,其中有資料介紹該方以龍葵為主藥,輔以土貝母、山豆根、山慈菇、白花蛇舌草、半枝蓮、七葉一枝花、木芙蓉、薜荔果,全方具有清熱解毒、消腫排膿、涼血止血之功效,適用于治療鼻咽癌。近年來,江門市人民醫(yī)院腫瘤科等單位應(yīng)用精制龍葵湯(鮮龍葵果和參苓白術(shù)散加減)每天1劑;水煎服,早、晚各1次,飯后20min服用,10d為1個療程,每個療程結(jié)束后休息5d再繼續(xù)下一療程治療。連續(xù)服用4~6個療程,觀察治療各種腫瘤(包括胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌等)患者20多例,可明顯改善患者的生存質(zhì)量,延長患者生存期