中醫(yī)治療肝炎肝硬化的配伍組合及其核心藥物分析

中醫(yī)治療肝炎肝硬化的配伍組合及其核心藥物分析

肝硬化是一種長期或反復(fù)的慢性疾病，由肝組織中的纖維組織包圍，導(dǎo)致肝結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞?，F(xiàn)在，中國主要關(guān)注肝炎炎癥炎癥。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等發(fā)展而來,尤以慢性乙型病毒性肝炎最為常見。本病屬于中醫(yī)的“黃疸”、“脅痛”、“積聚”和“鼓脹”等范疇,其病機(jī)較為復(fù)雜,涉及肝、脾、腎、胃等多個(gè)臟腑功能的失和,中醫(yī)在控制病情進(jìn)展及改善臨床癥狀等方面有一定的優(yōu)勢。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是以網(wǎng)絡(luò)化建模形式研究復(fù)雜現(xiàn)象的一種分析方法,在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域如分子結(jié)構(gòu)和新藥開發(fā)等方面都有應(yīng)用,是一種描述組成復(fù)雜系統(tǒng)各元素間關(guān)系的表達(dá)形式。為了解肝炎肝硬化藥物應(yīng)用之間的關(guān)系,本研究擬通過對近20年文獻(xiàn)中報(bào)道的有關(guān)中醫(yī)藥治療肝炎肝硬化有效典型病案中所用藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,探索其用于該病治療的核心藥物及其組合配伍關(guān)系,為肝炎肝硬化的臨床用藥提供參考。數(shù)據(jù)和方法1.文獻(xiàn)資料的檢索與分析納入分析的407例典型病例的治療用中藥均來自中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CAJD)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)與中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)的326篇文獻(xiàn)報(bào)道。在中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CAJD)以主題詞“肝硬化”or“肝硬變”and主題詞“中醫(yī)”or“證”進(jìn)行檢索;在維普資訊(VIP)的“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(全文版)”,以分類檢索“醫(yī)藥衛(wèi)生中國醫(yī)學(xué)”題名或關(guān)鍵詞“肝硬化”and“肝硬變”進(jìn)行檢索;在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM),以一次檢索摘要“肝硬化”or“肝硬變”,二次檢索摘要“中醫(yī)”or“證”進(jìn)行檢索。檢索1991年至2010年的相關(guān)文獻(xiàn)。將從以上3個(gè)數(shù)據(jù)庫獲取的文獻(xiàn)題目、年代、作者、摘要等導(dǎo)入Excel表格查重,逐篇下載、標(biāo)記、閱讀。選取的文獻(xiàn)資料中,應(yīng)具有明確的肝炎肝硬化(包括乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化)西醫(yī)診斷與中醫(yī)治療,并包含具有明確處方用藥記錄的有效典型病例報(bào)道;對于一稿兩投的文章或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章者,以其中資料最完整的一篇作分析。將選取文獻(xiàn)中所有有效典型病案的初診用藥,采用SPSS17.0建立數(shù)據(jù)庫。將同一個(gè)有效典型病案中的單味中藥作為“關(guān)鍵詞”,相關(guān)的“關(guān)鍵詞”即相配伍使用的中藥之間存在著“共同出現(xiàn)”的特點(diǎn),其“共同出現(xiàn)”的次數(shù)為藥物的關(guān)聯(lián)頻度。這種“共同出現(xiàn)”的“關(guān)鍵詞”及之間的關(guān)系,共同組成治療用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。在本研究中,采用SAS9.0計(jì)算關(guān)鍵詞對的關(guān)聯(lián)頻度,得到關(guān)鍵詞對的數(shù)據(jù)表。從肝炎肝硬化中藥關(guān)鍵詞對的數(shù)據(jù)表中抽出不同關(guān)聯(lián)頻度的關(guān)鍵詞對,用Pajek3.1工具進(jìn)行可視化處理的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,以中藥作為結(jié)點(diǎn)建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖,通過計(jì)算機(jī)分析和處理,將“共同出現(xiàn)”的中藥配伍關(guān)系連成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。失追償期病例的社會(huì)后果符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的326篇文獻(xiàn)中共有407例病例,屬于代償期者80例,失代償期者327例,其中失代償期的病例均存在有并發(fā)癥腹水。407例典型病例的治療涉及藥物299味,其中80例代償期病例涉及195味。1.1明代抗炎藥物與肝疾病的綜合網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的藥物以所用藥物兩兩共同出現(xiàn)的頻數(shù)≥8(80例的10%)為截取點(diǎn),代償期治療涉及的相關(guān)藥物共有102組,具體藥對及頻數(shù)見表1。1.2代謝期治療用藥中2味藥物關(guān)聯(lián)頻度通過Pajek3.1工具對不同關(guān)聯(lián)頻度的藥對進(jìn)行可視化處理,得到用藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖1-圖2,其中每味藥與其它藥物之間聯(lián)接線條的多少體現(xiàn)其與其它藥物間配伍幾率的高低,反映了這味藥在治療中的重要性。圖1所示為代償期治療用藥中2味藥關(guān)聯(lián)頻度在8及以上(≥10%)者的情況。其中白術(shù)分別與茯苓、丹參、黨參、白芍、當(dāng)歸、鱉甲、郁金、柴胡、甘草、黃芪、陳皮、桃仁、赤芍、雞內(nèi)金、薏苡仁、砂仁、山楂、澤瀉有配伍關(guān)系,茯苓分別與黨參、郁金、白芍、鱉甲、丹參、當(dāng)歸、柴胡、甘草、澤瀉、陳皮、枳殼、黃芪、雞內(nèi)金、豬苓、赤芍、莪術(shù)、薏苡仁有配伍關(guān)系,當(dāng)歸分別與白芍、柴胡、丹參、桃仁、甘草、郁金、鱉甲、赤芍、黨參、黃芪、香附、川楝子、生地黃、枸杞子有配伍關(guān)系,白芍分別與柴胡、丹參、甘草、鱉甲、黨參、郁金、赤芍、黃芪、桃仁、枳殼、川楝子、枸杞子有配伍關(guān)系,鱉甲分別與丹參、赤芍、黨參、雞內(nèi)金、郁金、柴胡、山甲、莪術(shù)、黃芪、桃仁有配伍關(guān)系,丹參分別與桃仁、郁金、赤芍、柴胡、莪術(shù)、黨參、黃芪、土鱉蟲、雞內(nèi)金有配伍關(guān)系,柴胡分別與郁金、赤芍、甘草、香附、枳殼、桃仁有配伍關(guān)系,赤芍分別與茵陳、郁金、紅花、桃仁、莪術(shù)有配伍關(guān)系,郁金分別與枳殼、甘草、香附、延胡索有配伍關(guān)系,黨參分別與陳皮、甘草、黃芪有配伍關(guān)系,桃仁分別與大黃、土鱉蟲有配伍關(guān)系,甘草與陳皮有配伍關(guān)系,土鱉蟲與大黃有配伍關(guān)系。圖2所示為代償期治療用藥中2味藥物關(guān)聯(lián)頻度在16及以上(≥20%)者的情況,是對圖1所示用藥的進(jìn)一步篩選。其中白術(shù)分別與茯苓、丹參、黨參、白芍、當(dāng)歸、鱉甲、郁金有配伍關(guān)系,丹參分別與鱉甲、白芍、桃仁有配伍關(guān)系,白芍分別與當(dāng)歸、柴胡有配伍關(guān)系,當(dāng)歸與柴胡有配伍關(guān)系,柴胡與郁金有配伍關(guān)系,體現(xiàn)了代償期肝炎肝硬化治療所用復(fù)方的配伍核心。主要病機(jī)及病位本研究的結(jié)果表明,代償期肝炎肝硬化治療的常用配伍組合的藥物是白術(shù)、茯苓、丹參、黨參、白芍、當(dāng)歸、鱉甲、郁金、柴胡、甘草、黃芪、陳皮、桃仁、赤芍、雞內(nèi)金、薏苡仁、砂仁、山楂、澤瀉、川楝子、豬苓、大黃、香附、延胡索、莪術(shù)、枸杞子、紅花、山甲、生地黃、土鱉蟲、茵陳、枳殼,常用配伍組合的核心藥物是白術(shù)、茯苓、丹參、黨參、白芍、當(dāng)歸、鱉甲、柴胡、郁金、桃仁,其中白術(shù)、茯苓、黨參的主要功效為健脾益氣,白芍、當(dāng)歸、柴胡、郁金的主要功效為養(yǎng)血疏肝,丹參、桃仁、鱉甲的主要功效為化瘀軟堅(jiān),以上核心藥物,體現(xiàn)了健脾益氣、養(yǎng)血疏肝及化瘀軟堅(jiān)的治療方法,反映了代償期肝炎肝硬化以氣虛、血虛、氣滯、血瘀等為主要病機(jī),其病位主要涉及脾、肝等。失代償期肝炎肝硬化治療的常用配伍組合的藥物是白術(shù)、大腹皮、澤瀉、丹參、黃芪、柴胡、豬苓、當(dāng)歸、赤芍、茵陳、鱉甲、車前子、丹參、白芍、郁金、澤蘭、厚樸、甘草、附子、陳皮、砂仁、大黃、茯苓、薏苡仁、枳殼、莪術(shù)、雞內(nèi)金,核心藥物是白術(shù)、茯苓、大腹皮、黃芪、丹參、澤瀉、豬苓、當(dāng)歸、鱉甲、黨參,其中白術(shù)、黃芪、黨參的主要功效是健脾益氣,茯苓、大腹皮、澤瀉、豬苓的主要功效是行氣利水,丹參、當(dāng)歸、鱉甲的主要功效是化瘀軟堅(jiān),以上核心藥物,體現(xiàn)了健脾益氣、行氣利水、化瘀軟堅(jiān)的治療方法,反映了失代償期肝炎肝硬化以氣虛、氣滯、水停、血瘀為主要病機(jī),其病位主要涉及脾、肝等。從兩期所用核心藥物的特點(diǎn)可看出,代償期和失代償期的治療均以健脾益氣、化瘀軟堅(jiān)為主,反映了兩期都以氣虛、氣滯、血瘀等為主要病機(jī)。代償期的治療中選用了較多養(yǎng)血疏肝藥物,體現(xiàn)了肝“體陰而用陽”的生理特點(diǎn),在并發(fā)癥未出現(xiàn)之前,通過養(yǎng)血柔肝以加強(qiáng)疏肝理氣之功,防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展;失代償期治療中選用行氣利水藥物,主要針對水停于腹、阻滯氣機(jī)的病理特點(diǎn),體現(xiàn)了標(biāo)本同治的治療原則。上述所歸納文獻(xiàn)報(bào)道中有效典型病例的治療用藥規(guī)律,可為探討該病的病機(jī)特點(diǎn)及臨床治療提供一定依據(jù)。同時(shí),由于本文所得結(jié)論是基于文獻(xiàn)報(bào)道用藥特點(diǎn)的回顧性分析、總結(jié),難免存在一定的局限性,因此,今后還需通過臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行更為深入的探討和驗(yàn)證。1.長期治療慢性肝疾病的藥物2.失償還期治療用藥中2味藥關(guān)聯(lián)頻度407例典型病例的治療涉及藥物299味,其中327例失代償期病例涉及275味。以所用藥物兩兩共同出現(xiàn)的頻數(shù)≥33(327例的10%)為截取點(diǎn),失代償期治療涉及的相關(guān)藥物共有119組,具體藥對及頻數(shù)見表2。通過Pajek3.1工具對不同關(guān)聯(lián)頻度的藥對進(jìn)行可視化處理,得到用藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖3-圖4,其中每味藥與其它藥物之間聯(lián)接線條的多少體現(xiàn)其與其它藥物間配伍幾率的高低,反映了這味藥在治療中的重要性。圖3所示為失代償期治療用藥中2味藥關(guān)聯(lián)頻度在33及以上(≥10%)者的情況。其中茯苓分別與白術(shù)、豬苓、澤瀉、大腹皮、丹參、黃芪、當(dāng)歸、車前子、黨參、茵陳、柴胡、鱉甲、澤蘭、白芍、郁金、赤芍、甘草、厚樸、薏苡仁、附子、枳殼、陳皮、砂仁、莪術(shù)有配伍關(guān)系,白術(shù)分別與大腹皮、黃芪、丹參、澤瀉、豬苓、當(dāng)歸、鱉甲、黨參、白芍、車前子、柴胡、郁金、茵陳、澤蘭、赤芍、甘草、厚樸、附子、陳皮、砂仁、薏苡仁、雞內(nèi)金有配伍關(guān)系,大腹皮分別與丹參、澤瀉、豬苓、黃芪、鱉甲、車前子、當(dāng)歸、茵陳、郁金、柴胡、黨參、赤芍、白芍、厚樸、澤蘭、甘草有配伍關(guān)系,澤瀉分別與豬苓、丹參、黃芪、車前子、當(dāng)歸、柴胡、赤芍、鱉甲、茵陳、黨參、白芍、厚樸、澤蘭、郁金有配伍關(guān)系,丹參分別與黃芪、鱉甲、豬苓、赤芍、郁金、當(dāng)歸、柴胡、澤蘭、茵陳、車前子、白芍、黨參、大黃有配伍關(guān)系,柴胡分別與白芍、當(dāng)歸、茵陳、豬苓、郁金、車前子、赤芍、鱉甲有配伍關(guān)系,黃芪分別與鱉甲、當(dāng)歸、豬苓、澤蘭、黨參、車前子、赤芍、白芍有配伍關(guān)系,當(dāng)歸分別與白芍、赤芍、鱉甲、郁金、黨參有配伍關(guān)系,豬苓分別與車前子、茵陳、鱉甲、赤芍、黨參有配伍關(guān)系,赤芍分別與茵陳、鱉甲有配伍關(guān)系,茵陳分別與郁金、車前子有配伍關(guān)系。2.1失代期肝炎和肝硬化藥物與網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)藥物的相關(guān)性頻率2.2茯苓、大腹皮、小腹皮、麻黃、麻黃、豬茯苓、綜合種圖4所示為失代償期治療用藥中2味藥關(guān)聯(lián)頻度在66及以上(≥20%)者的情況,是對圖3所示用藥的進(jìn)一步篩選。其中白術(shù)分別與茯苓