超分子環(huán)糊精兩親分子研究進(jìn)展

超分子環(huán)糊精兩親分子研究進(jìn)展

1環(huán)糊精超分子科學(xué)的發(fā)展自1987年以來(lái)，超分子化學(xué)已在全世界引起了著名關(guān)注，并成為該領(lǐng)域的科學(xué)家。超分子化學(xué)的研究主要基于分子間的非共價(jià)弱相互作用,即氫鍵、主客體作用、靜電作用、π-π堆積作用等。超分子化學(xué)的主要特征是分子間的自組織、自組裝和自復(fù)制。超分子化學(xué)的研究主要經(jīng)歷了三個(gè)階段:主客體化學(xué)、分子識(shí)別化學(xué)和自組裝化學(xué)。當(dāng)然,這三個(gè)過(guò)程不是嚴(yán)格的順承關(guān)系,而是相互滲透和相互關(guān)聯(lián)的。特別值得注意的是,2005年,Science雜志在其創(chuàng)刊125周年的紀(jì)念周刊中特別指出新世紀(jì)人類所面臨的25個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題,其中唯一涉及化學(xué)的問(wèn)題就是關(guān)于自組裝化學(xué)。隨著超分子自組裝化學(xué)的發(fā)展,科學(xué)家越來(lái)越希望通過(guò)自組裝體系模擬生命體的特征。環(huán)糊精(cyclodextrin,CD,圖1)是一種重要的主體化合物。它具有軸對(duì)稱性的截錐形環(huán)狀低聚糖結(jié)構(gòu),根據(jù)其所含有α-1,4-吡喃葡萄糖單元數(shù)量(6,7,8)的不同相應(yīng)的命名為α-,β-,γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精分子空腔是疏水性的(弱極性),而外表面則是親水性的(強(qiáng)極性)。通過(guò)修飾或者制備主客體包合物,含有環(huán)糊精結(jié)構(gòu)的自組裝體已經(jīng)被應(yīng)用于分子識(shí)別、藥物傳輸、凝膠和微反應(yīng)器等領(lǐng)域。徐光憲院士曾經(jīng)特別指出環(huán)糊精超分子科學(xué)是21世紀(jì)化學(xué)領(lǐng)域11個(gè)突破口之一。結(jié)構(gòu)上含有親水部分和疏水部分的兩親分子可以通過(guò)自組裝形成多種超分子聚集體系,如囊泡、膠束和納米粒等。其實(shí),兩親分子自身也能通過(guò)自組裝的手段來(lái)構(gòu)筑。我們將通過(guò)非共價(jià)弱相互作用結(jié)合在一起、具有兩親性結(jié)構(gòu)并且可以進(jìn)一步自組裝成超分子聚集體的組成單元命名為“超分子兩親分子”。由于所采用的非共價(jià)弱相互作用的不同,“超分子兩親分子”的種類呈現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn)。例如,通過(guò)傳統(tǒng)的復(fù)配方法得到的陰陽(yáng)離子復(fù)合型表面活性劑就是一類通過(guò)靜電作用形成的“超分子兩親分子”。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),基于主客體相互作用的“超分子兩親分子”受到了超分子化學(xué)家的極大關(guān)注。特別是近兩年來(lái),對(duì)于含有環(huán)糊精結(jié)構(gòu)的“超分子兩親分子”的研究更是方興未艾,其自組裝體系可以被用來(lái)模擬細(xì)胞膜和制備智能材料等。在查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合自身的科研工作,我們基于主客體化學(xué)首次提出了“超分子環(huán)糊精兩親分子”的概念,并對(duì)該領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)容和最新進(jìn)展進(jìn)行了較全面的介紹,以方便廣大有機(jī)合成、膠體與界面化學(xué)和超分子化學(xué)研究者在相關(guān)領(lǐng)域開展更加深入的研究工作。2環(huán)糊精衍生物的修飾基于主客體化學(xué),我們將“超分子環(huán)糊精兩親分子”分為三大類(圖2)。第一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”是指通過(guò)共價(jià)鍵修飾得到的兩親性環(huán)糊精衍生物。第二類是由環(huán)糊精及其衍生物與兩親小分子包合得到的。其實(shí)質(zhì)是考查環(huán)糊精主體結(jié)構(gòu)對(duì)兩親分子已有聚集行為的影響。第三類也是基于主客體相互作用,由環(huán)糊精主體與水溶性不佳、自身無(wú)聚集行為的疏水性客體分子通過(guò)非共價(jià)弱相互作用構(gòu)建的“兩親性包合物”。2.1聚合物的制備20世紀(jì)90年代末,Bugler等和Ravoo等先后對(duì)環(huán)糊精主體進(jìn)行了疏水性修飾,即在天然環(huán)糊精的主面和次面引入疏水性結(jié)構(gòu)單元(如杯芳烴和烷基鏈等),合成了第一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”,并利用這些新化合物自組裝得到了膠束、囊泡和納米管等超分子自組裝結(jié)構(gòu)。Mazzaglia等還對(duì)這一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”的自組裝行為進(jìn)行了詳細(xì)研究,得出了所謂的“六碳規(guī)則”,即如果使該類兩親分子在水溶液中形成復(fù)雜的雙層囊泡結(jié)構(gòu),必須使疏水性的修飾鏈長(zhǎng)不少于6個(gè)亞甲基單元的長(zhǎng)度。此后,基于疏水性修飾環(huán)糊精的該類“超分子兩親分子”被大量制備。根據(jù)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同,第一類“超分子兩親分子”還可以被進(jìn)一步細(xì)分為中性、陽(yáng)離子型和陰離子型三種。我們也報(bào)道了一系列中性和陽(yáng)離子型“超分子環(huán)糊精兩親分子”,并且研究了疏水基團(tuán)的長(zhǎng)短、取代度,以及超聲時(shí)間、溫度等對(duì)其自組裝聚集行為的影響。該類“超分子環(huán)糊精兩親分子”的制備主要涉及有機(jī)合成方面的工作,化學(xué)家們利用不同的有機(jī)合成策略,如烯烴復(fù)分解(ring-openingolefinmetathesis,ROM)等有機(jī)合成新方法,通過(guò)形成醚鍵、二硫鍵、硫醚鍵等特殊價(jià)鍵得到具有不同應(yīng)用價(jià)值的系列新化合物。我們?cè)?jīng)在相關(guān)文章中對(duì)早期的第一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”的合成方法做了詳細(xì)討論。近兩年來(lái),對(duì)于第一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”的研究,特別是應(yīng)用價(jià)值方面的研究,又有了新的研究進(jìn)展。2008年底,Guo等報(bào)道稱可以利用聚醚酰亞胺β-環(huán)糊精聚合物制備內(nèi)外表面都含有主體環(huán)糊精單元的單層囊泡體系,使得這種囊泡體系的內(nèi)外面都可以包合客體分子,增多了囊泡的客體識(shí)別面。Felici等利用聚苯乙烯修飾的全甲基化β-環(huán)糊精制備囊泡體系,并通過(guò)該囊泡與客體分子1-(3-{2-[2-(1-金剛烷)乙酰胺]乙基[聚乙二氧]}-丁二酰亞胺的相互作用模擬了自然界細(xì)胞膜的識(shí)別作用。2009年,Versluis等報(bào)道了一種新穎的敏感型藥物輸運(yùn)裝置。首先,研究者利用長(zhǎng)鏈烷基修飾的中性“超分子環(huán)糊精兩親分子”制備囊泡體系,然后使該囊泡體系的外表面包合八肽金剛烷。通過(guò)調(diào)節(jié)pH值(7.4—5.0),可以使包合有八肽金剛烷的囊泡體系轉(zhuǎn)化成纖維管,這一過(guò)程是可逆的。在轉(zhuǎn)化過(guò)程中,體系所運(yùn)載的藥物等分子可以根據(jù)pH值及聚集體形貌的改變進(jìn)行可控的釋放。同年,Ferro等發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子型“超分子環(huán)糊精兩親分子”所組成的超分子自聚集體可以用來(lái)向細(xì)菌細(xì)胞運(yùn)載用于光動(dòng)力療法(photodynamictherapy,PDT)的光敏劑。初步臨床研究表明這種藥物運(yùn)載模式對(duì)于治療慢性潰瘍和牙周炎具有積極意義。此外,Ge等還首次基于β-環(huán)糊精母核合成了雙親水型Janus星型聚合物,并以此制備了對(duì)pH和溫度敏感的囊泡體系。最近,Gou等通過(guò)可控開環(huán)聚合(controlledring-openingpolymerization,CROP)和“點(diǎn)擊”(click)化學(xué)反應(yīng)在β-環(huán)糊精的主面上成功地引入可生物降解的聚己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)(poly(ε-caprolactone),PCL),并且通過(guò)聚乙二醇鏈(poly(ethyleneglycol),PEG)在次面上引入了小分子藥物布洛芬(ibuprofen)結(jié)構(gòu)。通過(guò)這一方法得到的含有藥物結(jié)構(gòu)的“星型”兩親性環(huán)糊精衍生物在水溶液中可以形成均勻的膠束,具有高的載藥效率。2.2-環(huán)糊精包合物的制備方法對(duì)于環(huán)糊精與兩親分子相互作用的研究,早在20世紀(jì)30年代就已經(jīng)展開。最初,研究者只是通過(guò)表面張力的測(cè)定、電化學(xué)、熒光、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)等方法進(jìn)行了一些理論研究。近來(lái),環(huán)糊精對(duì)于兩親分子已有聚集形態(tài)的影響越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。環(huán)糊精與特定結(jié)構(gòu)的兩親分子基于主客體作用形成包合物,這改變了原有兩親分子中疏水單元與親水單元的比例,使得這些包合物自身具有自組裝聚集行為。2007年,基于順(cis-)、反式(trans-)偶氮類化合物與環(huán)糊精包合的特點(diǎn),Wang等報(bào)道了兩親分子1-[10-(4-苯基-偶氮苯氧基)十二烷基]吡啶溴鹽與α-環(huán)糊精的包合物構(gòu)建的囊泡體系。該體系可以通過(guò)光控實(shí)現(xiàn)自組裝體系的形成與解離,是一種潛在的光敏材料。同年,Jing等報(bào)道了由三部分(β-環(huán)糊精、萘銨陽(yáng)離子基團(tuán)、二(2-乙基-1-己基)磺基丁二酸根陰離子基團(tuán))經(jīng)主客體相互作用和陰陽(yáng)離子靜電作用組成的新型囊泡體系。但是,該自組裝體系的穩(wěn)定性不太理想。Liu等還報(bào)道了雙親水性的聚環(huán)氧乙烷-b-聚丙烯酸與α-環(huán)糊精的包合物,在較高pH值的狀態(tài)下,經(jīng)過(guò)超聲振蕩可以自組裝形成囊泡。2009年,我們發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精與甲基橙(MO)等兩親性小分子的包合物在水溶液中也具有自組裝聚集行為,呈現(xiàn)類囊泡顆粒的形貌。由于客體小分子的熒光特性,所得到的聚集體顯示熒光亮點(diǎn),可以通過(guò)熒光共聚焦顯微鏡(LCSM)觀察。特別值得注意的是,該類超分子自組裝體系可以根據(jù)pH值的改變而發(fā)生宏觀色澤以及微觀聚集形貌的變化。基于這一特點(diǎn),該類“超分子環(huán)糊精兩親分子”形成的聚集體可以被用作開關(guān)(switch)或者邏輯門(logicgate)。最近,Jiang等[36—38]將β-環(huán)糊精引入陰陽(yáng)離子表面活性劑溶液中,考察了其對(duì)已有自組裝行為的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),β-環(huán)糊精將混合體系中含量較多的組分包結(jié)到了空腔中,實(shí)現(xiàn)了溶液的電中性。同時(shí),原有陰陽(yáng)離子形成的膠束發(fā)生延長(zhǎng),最終轉(zhuǎn)化成囊泡,該過(guò)程還伴隨著黏度與吸光度的變化。2.3環(huán)糊精包合物的形成及其對(duì)自組裝體的控制2006年,Park等利用β-、γ-環(huán)糊精及其衍生物對(duì)含有芘結(jié)構(gòu)單元的酰胺類樹枝狀分子以及含有疏水長(zhǎng)鏈的樹枝狀偶氮化合物形成的囊泡進(jìn)行了調(diào)控,最終得到了由環(huán)糊精主體與該樹枝狀客體包合物構(gòu)成的納米管狀自組裝結(jié)構(gòu)。如果繼續(xù)向含有環(huán)糊精的該納米管體系中加入聚丙二醇(poly(propyleneglycol),PPG)將環(huán)糊精除去,這些客體的聚集狀態(tài)又可以恢復(fù)為囊泡,可以認(rèn)為這是一種對(duì)外加客體分子的響應(yīng)行為。2007年,Zou等利用反式(trans-)偶氮化合物與α-、β-環(huán)糊精的非共價(jià)弱相互作用,使3,4,5-三(十八烷氧基)-苯甲酸(E)-偶氮苯酯的偶氮部分伸入到環(huán)糊精空腔內(nèi)部,形成了兩親性的超分子化合物,經(jīng)自組裝形成新型的囊泡體系。當(dāng)以紫外光照射時(shí),由于反式偶氮化合物發(fā)生異構(gòu)化變成了順式,使得偶氮基團(tuán)從環(huán)糊精空腔中脫離出來(lái),包合物形成的囊泡體系發(fā)生解體;繼續(xù)使用可見光照射囊泡解體后的溶液時(shí),由于順式偶氮結(jié)構(gòu)的變化使得環(huán)糊精包合物再次形成,囊泡體系也可以恢復(fù)如初?？梢哉f(shuō)這種基于第三類“超分子環(huán)糊精兩親分子”的光控囊泡體系是一種完全意義上的智能材料。最近,Zou等又報(bào)道稱聚異丙基丙烯酰胺修飾的β-環(huán)糊精衍生物與含有偶氮基團(tuán)的Frechet型樹突狀分子也可以發(fā)生包合并在水溶液中自組裝形成囊泡。這種超分子聚集體同樣對(duì)紫外光具有一定的響應(yīng)性。2008年底,我們首次發(fā)現(xiàn)天然β-環(huán)糊精與疏水性客體分子N,N-雙(二茂鐵亞甲基)-二己二胺(化合物1,圖3)形成1∶1的非常規(guī)比例的包合物。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)這些包合物作為組成單元在水溶液中自組裝形成囊泡。通過(guò)紫外、核磁、電化學(xué)循環(huán)伏安法等性質(zhì)表征發(fā)現(xiàn)在這種環(huán)糊精包合物中,環(huán)糊精單元起到了類似于傳統(tǒng)共價(jià)鍵兩親分子中親水性“頭基”(head)的作用,而客體分子1則充當(dāng)了疏水性的“尾鏈”(tail)。我們將這種構(gòu)成模式的第三類“超分子環(huán)糊精兩親分子”稱之為“蝌蚪形”(tadpole-like,圖3)。2009年,我們采用簡(jiǎn)單修飾的β-環(huán)糊精與化合物1進(jìn)行包合,發(fā)現(xiàn)這種包合物的包合比例發(fā)生了變化(1∶2,圖3),即可以通過(guò)調(diào)節(jié)β-環(huán)糊精的修飾與否來(lái)調(diào)節(jié)與客體分子1的包合比例。新得到的1∶2型環(huán)糊精包合物同樣可以作為組成單元在水溶液中自組裝形成囊泡。在1∶2型包合物中,兩端的環(huán)糊精結(jié)構(gòu)單元起到了親水端基的作用,而客體分子提供了疏水鏈結(jié)構(gòu),這種構(gòu)成形式非常類似傳統(tǒng)共價(jià)鍵“bola”型表面活性劑(圖3)。值得一提的是,由于二茂鐵與環(huán)糊精包合物特殊的電化學(xué)性質(zhì),我們可以通過(guò)電化學(xué)以及化學(xué)氧化等手段對(duì)“超分子環(huán)糊精兩親分子”形成的自組裝體的形貌進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。這也是首次通過(guò)電化學(xué)方法對(duì)基于“超分子環(huán)糊精兩親分子”的自組裝體進(jìn)行調(diào)控的報(bào)道。2010年,我們還發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)改變?nèi)軇┑慕M成,對(duì)“超分子環(huán)糊精兩親分子”的構(gòu)成以及自組裝體的形貌進(jìn)行控制。這些通過(guò)改變外界條件來(lái)實(shí)現(xiàn)超分子自組裝體變化的現(xiàn)象非常符合應(yīng)用中智能材料的要求(圖3)。最近,我們又對(duì)鏈長(zhǎng)等因素對(duì)于第三類“超分子環(huán)糊精兩親分子”自組裝行為的影響做了研究。3超分子環(huán)糊精兩親分子及其自組裝過(guò)程中的應(yīng)用和發(fā)展方向由于結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上的特色,基于“超分子環(huán)糊精兩親分子”的超分子自組裝體系具有廣闊的應(yīng)用前景。(1)生物模擬。如前所述,由于這些基于“超分子環(huán)糊精兩親分子”的自組裝體系的內(nèi)外表面含有大量的環(huán)糊精結(jié)構(gòu)單元,增多了自組裝體系的識(shí)別位點(diǎn)。這種結(jié)構(gòu)非常類似于自然界的細(xì)胞膜。根據(jù)多重價(jià)鍵理論,基于主客體化學(xué),使連接有生物活性基團(tuán)的客體分子與這些自組裝體系相互作用,可以有效地模擬自然界的糖-蛋白相互作用等,便于科研工作者深入研究生物識(shí)別機(jī)制并開發(fā)出有效的人工運(yùn)載器件。(2)智能材料。含有特殊響應(yīng)位點(diǎn)的第一類“超分子環(huán)糊精兩親分子”以及大多數(shù)第二類、第三類“超分子環(huán)糊精兩親分子”都可以對(duì)外界某種特定的刺激信號(hào)如光、電、溫度、外加客體[39—41,45]、外加溶劑和pH等做出響應(yīng),并伴隨有形貌、光、電等輸出信號(hào)的改變。這方面的研究可以為研發(fā)具有特殊用途的智能運(yùn)載器件和識(shí)別器件等奠定基礎(chǔ)。(3)可控的、具有療效的藥物輸運(yùn)與緩釋系統(tǒng)。這主要是基于環(huán)糊精主體的低細(xì)胞毒性、良好的生物適應(yīng)性以及自組裝體系高效的運(yùn)載能力。同時(shí),基于“超分子環(huán)糊精兩親分子”的智能材料的開發(fā),也為設(shè)計(jì)針對(duì)不同生理?xiàng)l件的專一藥物輸運(yùn)與控緩釋材料提供了基礎(chǔ)。特別是最近研發(fā)的自身具有療效的藥物輸運(yùn)器件[27—30],為未來(lái)藥物輸運(yùn)器件的設(shè)計(jì)指明了方向。綜上所述,不難發(fā)現(xiàn)“超分子環(huán)糊精兩親分子”的研發(fā)經(jīng)歷了早期單純的環(huán)糊精主體分子疏水性修飾、兩親性環(huán)糊精衍生物自組裝以及最近“兩親性結(jié)構(gòu)單元”(環(huán)糊精包合物)自身“被自組裝”的過(guò)程。這與整個(gè)超分子化學(xué)學(xué)科的發(fā)展(修飾-識(shí)別-組裝)以及科研工作者思維模式的正向前進(jìn)性密切相關(guān)。特別是針對(duì)第二類、第三類“超分子環(huán)糊精兩親分子”及其自組裝行為的研究豐富了由諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得