烏苯美司的抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用

烏苯美司的抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用

烏苯二氮（ubenimex，白世欣）是1976年日本科學(xué)家從橄欖樹栽培系中分離得到的一種低分子二氮化合物。化學(xué)名為N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。具有抑制腫瘤細(xì)胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和促進宿主細(xì)胞免疫功能,增強抗癌作用的雙重功能。1987年作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。國內(nèi)由四川抗生素工業(yè)研究所研制成功,浙江康裕制藥有限公司生產(chǎn),為國家二類新藥,商品名百士欣,已于1998年上市。現(xiàn)綜述其對實體腫瘤的研究和臨床應(yīng)用。1百士欣的藥敏試驗Ebihara等報告百士欣對甲基硝基亞硝基胍(MNNG)誘導(dǎo)鼠胃癌的作用,百士欣治療分兩組:一組百士欣0.5mg/kg,腹腔內(nèi)注射,每周2次,共84周,與MNNG同時始用;另一組在給予MNNG36周后開始給百士欣,與前組劑量、用法相同,共49周。84周時百士欣組腫瘤大小占對照組的21%和19.2%。百士欣49周治療組自然殺傷細(xì)胞活力顯著增加。Iwahashi等研究了胃癌細(xì)胞株應(yīng)用百士欣后對淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的敏感性,結(jié)果表明百士欣提高了LAK對胃癌細(xì)胞的敏感性。Hottori報告對手術(shù)后的胃癌患者進行百士欣加喃氟啶治療和單純喃氟啶治療的對比試驗。漿膜浸潤陽性百士欣組29例,對照組24例,7年生存率分別為48.3%和13.3%(P<0.05);Ⅲ、Ⅳ期胃癌百士欣組與對照組分別為27例與26例,7年生存率分別為48.2%與18.5%(P<0.05)。2兩組患者生存期間比較李炳生報告,在一組可評價的281例食管癌中,手術(shù)切除組術(shù)后輔以百士欣治療(59例)與對照組單純手術(shù)治療(86例)對比,隨訪至29個月,百士欣組生存期有延長傾向(P=0.076);術(shù)前應(yīng)用放療加百士欣(15例)與放療對照組(24例)比較,百士欣組原發(fā)灶縮小明顯(P<0.05),術(shù)后繼續(xù)以百士欣治療則生存期延長(P=0.01)。3大鼠聯(lián)合治療的織學(xué)檢查Abe等報告百士欣與博萊霉素聯(lián)合對鼠腹水肝癌細(xì)胞株AH66的生物學(xué)作用進行研究,指出兩者聯(lián)合有強烈的抑制腫瘤生長的作用,且為組織學(xué)檢查所證實,聯(lián)合治療組與對照組相比,腫瘤進行性壞死區(qū)域增加,周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤增加。Satoh等在ddx鼠脾細(xì)胞體外實驗的研究中發(fā)現(xiàn),百士欣增加干擾素的分泌,在鼠移植腹水肝癌細(xì)胞株AH130、AH44、AH66應(yīng)用百士欣均能抑制腫瘤細(xì)胞的生長,延長荷瘤鼠的生存期。沈煒明報告以不同劑量百士欣用于小鼠肝癌H22,發(fā)現(xiàn)百士欣呈劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞生長(P<0.05)。4百士欣對balb/colit細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的作用Abe等報告百士欣在鼠的Colon26腺癌同系腫瘤的抗癌作用,百士欣有效地抑制腫瘤的生長,且在腫瘤移植后1~5天內(nèi)給予百士欣時作用最強。但對Colon26腺癌細(xì)胞株無抑制作用。荷瘤鼠應(yīng)用百士欣后取其脾細(xì)胞證明能消除腫瘤細(xì)胞。認(rèn)為百士欣對荷瘤鼠脾細(xì)胞有增強抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用力和自然殺傷細(xì)胞活力的作用。百士欣不抑制BALB/Cnu/un鼠的Colon26腫瘤的生長。由此認(rèn)為百士欣通過脾細(xì)胞和可能通過T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用間接地達到抗Colon26腺癌的作用。Abe等報道百士欣可增強絲裂霉素-C、5-氟尿嘧啶和順鉑對BALB/C鼠Colon26腺癌同系實體腫瘤的抗癌效果。Yamagishi等觀察23例胃腸道腫瘤患者細(xì)胞免疫的變化,發(fā)現(xiàn)與治療前相比,74%、79%的病例Th、Tc細(xì)胞增加。79%病例Ts細(xì)胞降低。56%的病例IL-2受體增加;67%的病例植物血凝素細(xì)胞母細(xì)胞化增加,75%的病例PPD皮試反應(yīng)升高。這些結(jié)果支持百士欣能增加胃腸道腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能。5非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療Ezawa等報告,在體外百士欣以不同的濃度(0.1μg/ml、1.0μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株ABC-1、RERF-CL-OK、RERF-LE-MS、SQ-S及EBC-1,證實除對RERF-LE-MS株腺癌細(xì)胞無作用外,對其他4株均有抑制作用,且對鱗癌的作用尤佳,抑制強度呈劑量和時間依賴性。Mouritzen報道百士欣用于Ⅰ、Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療,百士欣組227例,對照組237例。百士欣在手術(shù)前晚開始口服(90mg),術(shù)后繼續(xù)服用,每周3次,持續(xù)5年。結(jié)果中位無病生存期百士欣組1531天,對照組991天,雖無顯著差異,但百士欣組超過37個月的復(fù)發(fā)和死亡比例較小。且長期服用未見嚴(yán)重的副作用。Furuse等研究不能手術(shù)切除的進展型肺鱗癌中百士欣與化療和放療的聯(lián)合作用。研究組365例,其中258例完成放療后繼之化療;百士欣組和對照組的50%生存期分別為449天和363天(P=0.0473),有效率為60.9%和50%(P=0.087)。Yasumitsu等報告153例(鱗癌72例、腺癌66例,其他類型肺癌15例)術(shù)后肺癌患者隨機臨床試驗。肺鱗癌百士欣組與對照組相比生存期有顯著延長。郝德治等對50例肺鱗癌進行臨床試驗,百士欣組30mg/d×6月于化療開始前1周始用,結(jié)果近期有效率分別為56.7%與33.3%(P>0.05),治療3個月、6個月免疫綜合療效試驗組優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組6個月CD4/CD8、IL-2、CD3、CD4淋巴細(xì)胞絕對值的上升及sIL-2R的下降均較對照組明顯(P<0.05)。6單純放療時放療李平等進行67例鼻咽癌,40例為放療聯(lián)合百士欣組40例,對照組27例單純放療。結(jié)果表明,百士欣試驗組IL-2、NK細(xì)胞活力,OKT4/T8比值的增加和sIL-2R的下降及免疫綜合療效等各項免疫指標(biāo)的改善較對照組明顯(P<0.05),提示百士欣可促進鼻咽癌患者的宿主細(xì)胞免疫機能。7百士欣對3種免疫藥物的作用Blomgren等報告對百士欣治療膀胱癌的前瞻性隨機試驗,在局部足量放療后,百士欣組細(xì)胞免疫功能有明顯增強,初步結(jié)果指出無病生存率在百士欣組更明顯。其后的報道指出百士欣增加膀胱癌患者因放療受損的血淋巴細(xì)胞群免疫功能恢復(fù),百士欣組呈現(xiàn)出對PHA、PPD反應(yīng)恢復(fù)增加及IgM分泌能力增加。Ozono等報告百士欣加基礎(chǔ)治療與單純基礎(chǔ)治療比較,治療54例泌尿生殖系腫瘤,百士欣組在CD4/CD8和PPD反應(yīng)的檢測中與對照組相比差異有顯著意義,認(rèn)為百士欣可以促進腫瘤患者細(xì)胞免疫功能。8m細(xì)胞不同浸漬方法對腫瘤細(xì)胞數(shù)的影響Yoneda等報告,百士欣對人腎細(xì)胞癌SN12M細(xì)胞在浸潤過程對細(xì)胞外基質(zhì)酶降解有效應(yīng),可以抑制腫瘤細(xì)胞浸潤。Ichikawa等報告百士欣治療20例泌尿系腫瘤患者,結(jié)果12例存活,8例死亡。9誘導(dǎo)肺癌的再分化Okuyama等報告,在鼠未分化乳腺癌細(xì)胞體外實驗中應(yīng)用百士欣和性激素或前列腺素D2能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的再分化而達到消滅乳腺癌細(xì)胞。Fujioka等的實驗研究指出百士欣抑制細(xì)胞浸潤、增殖的機制在于百士欣通過預(yù)先表達、激活無功能的E-鈣粘連素的功能來誘導(dǎo)E-鈣粘連素介導(dǎo)的粘附,抑制乳腺癌細(xì)胞株YMB-S的增殖,加強細(xì)胞間的粘附抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。10細(xì)胞株的用量沈煒明的實驗指出百士欣對小鼠移植子宮頸癌U14細(xì)胞株有明顯的呈劑量依賴性的抑制作用。Ueda等認(rèn)為百士欣抑制宮頸癌細(xì)胞的浸潤是通過細(xì)胞產(chǎn)物和對腫瘤氨基肽酶調(diào)節(jié)的明膠酶A活性的抑制來實現(xiàn)的。11百士欣的抑制Ino等研究了氨基肽酶N在人絨毛膜癌細(xì)胞的表達和抑制其活性對癌細(xì)胞生長的抑制,證實了百士欣的作用。其后,Inoi等用Naucc-4絨毛膜癌異種移植的裸鼠模型研究百士欣的體內(nèi)抗腫瘤活性證實,百士欣在體內(nèi)外抑制Naucc-4絨毛膜癌的生長,并不是通過激活效應(yīng)細(xì)胞而是直接抑制細(xì)胞生長的作用。12惡性黑色素瘤Ikeda等已完成隨機對照臨床研究,百士欣組延長無病期9~20個月,延長生存期10~16月,認(rèn)為在惡性黑色素瘤ⅠB、Ⅱ期患者的治療中,百士欣是一種很有效的藥物。Ota報告百士欣對惡性黑色素瘤已進行了隨機對照免疫治療的研究,無病期和存活期明顯延長。Saiki等報告百士欣體外實驗中抑制B16-BL6黑色素瘤細(xì)胞的侵襲,認(rèn)為是通過百士欣抑制腫瘤細(xì)胞上的氨基肽酶的作用之故。13百士欣的不良反應(yīng)百士欣Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗939例受試者中,發(fā)生副作用22例(2.34%)29人次(3.09%)。最多出現(xiàn)的是皮疹和紅斑,共發(fā)生15例。8例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。絕大多數(shù)癥狀均在服藥過程中或停藥后消失,無一例出現(xiàn)需進行特別處理的不良反應(yīng)。隨機對照試驗各項監(jiān)測指標(biāo)的平均值和兩組間異常值的分布均無任何跡象顯示百士欣在安全性上存在問題。有報告Ⅱ期臨床197例接受百士欣治療者中副作用僅發(fā)熱1例(體溫3