喜炎平治療手足口病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的mea分析

喜炎平治療手足口病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的mea分析

手足口疾病（hfdd）是腸道病毒引起的感染，通常發(fā)生在5歲以下的兒童，以及夏季和秋季。該病以手、足和口腔黏膜皰疹或破潰后形成潰瘍?yōu)橹饕R床癥狀,少數(shù)患兒可引起心肌炎、肺水腫、無(wú)菌性腦膜腦炎等并發(fā)癥,個(gè)別重癥患兒如果病情發(fā)展快,可導(dǎo)致休克,甚至死亡。其癥狀于1958年首次報(bào)道,并由Alsop等在2年后命名為手足口病。在國(guó)內(nèi)兒童手足口病的發(fā)病率覆蓋面廣,手足口病常出現(xiàn)間隔2~3年的周期性流行。目前手足口病尚無(wú)特效藥物,多以對(duì)癥治療為主,近年來(lái),針對(duì)喜炎平和利巴韋林治療兒童手足口病的臨床研究逐漸增多,療效也十分顯著。喜炎平(Xiyanping)主要成分為穿心蓮內(nèi)酯總酯磺化物,有抗病毒、抗菌、解熱消炎、鎮(zhèn)咳及增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用。利巴韋林(Ribavirin),又稱病毒唑,是核苷類廣譜強(qiáng)效抗病毒藥物。本研究通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)喜炎平對(duì)比利巴韋林治療手足口病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrials,RCT),探討喜炎平對(duì)手足口病的治療效果。1材料和方法1.1檢索策略及規(guī)范以“Xiyanping”、“Ribavirin”、“Ribavirininjection”、“virazole”、“hand-foot-mouthdisease”、“handfootandmouthdisease”、“handfootmouthdisease”等為主要檢索詞檢索CochraneLibrary、PubMed和Medline,以“喜炎平”、“利巴韋林”、“病毒唑”和“手足口病”等為主要檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)。隨機(jī)試驗(yàn)檢索策略根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)描述檢索。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)采取相應(yīng)主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,所有數(shù)據(jù)庫(kù)均檢索至2012年10月。文獻(xiàn)檢索無(wú)語(yǔ)種限制,收集所有喜炎平對(duì)比利巴韋林治療手足口病的RCT。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型,RCT。(2)研究對(duì)象,手足口病患兒診斷標(biāo)準(zhǔn)如下(臨床診斷病例具有下列之一者即可確診):腸道病毒(CoxA16、EV71等)特異性核酸檢測(cè)陽(yáng)性;分離出腸道病毒,并鑒定為CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒;急性期與恢復(fù)期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體有4倍以上的升高,性別、出生體質(zhì)量、種族不限。(3)干預(yù)措施試驗(yàn)組為喜炎平,對(duì)照組為利巴韋林;同時(shí)納入喜炎平+另一治療措施對(duì)比利巴韋林+另一治療措施的研究,排除同時(shí)使用其他必需元素干預(yù)的研究。1.2方法1.2.1綜合測(cè)量指標(biāo)1.2.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和數(shù)據(jù)提取1.3療效效應(yīng)量表及數(shù)據(jù)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行meta分析,計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為療效效應(yīng)量,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)作為療效效應(yīng)量,2者均以95%CI表示。首先根據(jù)納入研究的人群、藥物治療觀察天數(shù)等因素進(jìn)行臨床異質(zhì)性分析,按照臨床同質(zhì)性和方法學(xué)同質(zhì)性對(duì)各研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析;然后采用χ2檢驗(yàn)分析亞組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,若亞組無(wú)異質(zhì)性(P>0.10,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;若存在異質(zhì)性(P≤0.10,I2>50%),則首先分析異質(zhì)性原因,確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性,則不進(jìn)行合并,只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。2結(jié)果2.1納入研究的情況及篩選流程初檢出218篇文獻(xiàn)(圖1),經(jīng)閱讀題錄和摘要,排除重復(fù)及非臨床隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn),初篩納入28篇。進(jìn)一步閱讀全文,排除干預(yù)措施、測(cè)量指標(biāo)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn),最終納入24篇RCT,PRISMA文獻(xiàn)篩選流程。24篇全為中文文獻(xiàn),納入研究均未報(bào)道疾病分期,但均提及不同組之間具有基線可比性[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]。2.2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)Cochranehandbook偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,納入研究存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究中隨機(jī)分組方法僅在3篇中有詳細(xì)報(bào)道,通過(guò)電話與所有作者聯(lián)系,僅8篇作者回應(yīng),對(duì)部分不明確信息進(jìn)行補(bǔ)充[13,21,25,27,29,31,35,36]。2.3國(guó)外經(jīng)濟(jì)分析結(jié)果22篇研究報(bào)道了總有效率。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001,I2=66%),考慮為給藥方式引起的臨床異質(zhì)性,根據(jù)給藥方式進(jìn)行亞組分析。有4篇報(bào)道了喜炎平肌注給藥,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.47,I2=0%),18篇報(bào)道了靜脈滴注給藥,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001,I2=68%),考慮無(wú)臨床異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果均顯示:各亞組喜炎平組有效率均高于利巴韋林組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24,95%CI:1.14~1.35;RR=1.16,95%CI:1.10~1.22)。同時(shí)對(duì)兩亞組的各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果顯示:喜炎平組有效率高于利巴韋林組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.17,95%CI:1.12~1.23,見(jiàn)圖2。將偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果較差的研究去除,對(duì)高質(zhì)量研究進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示喜炎平組有效率高于利巴韋林組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI:1.01~1.46),與所有研究的meta分析結(jié)果一致,所以納入低質(zhì)量研究未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響(圖3)。2.4組患者的臨床療效分析結(jié)果有15篇研究報(bào)道了熱退時(shí)間。肌注給藥亞組3篇,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=95%),靜脈滴注給藥12篇,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=98%),考慮無(wú)臨床異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果均顯示:各亞組喜炎平組有效率均高于利巴韋林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.74,95%CI:-2.84~-0.64;MD=-1.52,95%CI:-2.15~-0.89)。同時(shí)對(duì)兩亞組的各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果顯示:喜炎平組熱退時(shí)間優(yōu)于利巴韋林組,差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.56,95%CI:-2.10~-1.02,見(jiàn)圖4)。2.5組患者的臨床療效分析有14篇研究報(bào)道了熱退時(shí)間。肌注給藥亞組3篇,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.84,I2=0%);靜脈滴注給藥11篇,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=96%),考慮無(wú)臨床異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果顯示:各亞組喜炎平組有效率均高于利巴韋林組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.40,95%CI:-1.69~-1.11;MD=-1.39,95%CI:-1.98~-0.80)。同時(shí)對(duì)兩亞組各研究進(jìn)行meta分析,合并分析結(jié)果顯示:喜炎平組疹退時(shí)間優(yōu)于利巴韋林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-1.41,95%CI:-1.90~-0.93),見(jiàn)圖5。2.6病例對(duì)照試驗(yàn)18篇報(bào)道了不良反應(yīng)。其中14篇報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組均未發(fā)生不良反應(yīng)。余研究均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),所有不良反應(yīng)均可恢復(fù)或治愈:史祥等報(bào)道僅試驗(yàn)組出現(xiàn)1例皮疹;秦新華等報(bào)道僅對(duì)照組出現(xiàn)3例腹瀉;于立君等報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)1例皮疹,對(duì)照組有1例出現(xiàn)一過(guò)性血小板減少及2例白細(xì)胞減少;董巧麗等報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)5例輕度胃腸道不適反應(yīng),對(duì)照組出現(xiàn)5例白細(xì)胞降低,5例肝酶升高。試驗(yàn)組不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組,考慮不同研究間不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果差異較大,未對(duì)其進(jìn)行meta分析。2.7logrr為縱坐標(biāo)繪制0.3.以臨床總有效率為基準(zhǔn),以RR值為橫坐標(biāo),以logRR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖(圖6)。22篇研究的散點(diǎn)集中分布在直線兩側(cè)并靠近漏斗尖端,對(duì)稱性較好,提示納入分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。3納入研究的基本信息喜炎平是一種純中藥制劑,以中藥穿心蓮為主要成分,經(jīng)過(guò)磺化提高穿心蓮內(nèi)酯醇度,對(duì)多種病毒具有滅活作用,且安全性高。喜炎平也被廣泛應(yīng)用于其他疾病中的治療,如小兒肺部感染、小兒病毒性腹瀉、皰疹性咽峽炎等病毒感染性疾病,療效十分顯著。本研究基于國(guó)內(nèi)RCT對(duì)喜炎平治療小兒手足口病的有效性和安全性進(jìn)行定量分析,結(jié)果顯示,喜炎平組治療的總有效率高于利巴韋林組;熱退時(shí)間和疹退時(shí)間均低于利巴韋林組,兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),喜炎平致輕度胃腸不適最常見(jiàn),對(duì)癥治療后均可緩解。Meta分析通過(guò)對(duì)多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合,能起增大樣本量,提高統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能的作用,本研究納入文獻(xiàn)具有基線可比性,多個(gè)研究匯總分析進(jìn)一步論證喜炎平對(duì)比利巴韋林治療手足口病的療效。本研究共納入24篇研究,全部為國(guó)內(nèi)研究。納入研究中大多數(shù)在方法學(xué)上存在局限性。其中,僅7篇為充分隨機(jī),2篇研究通過(guò)電話聯(lián)系后確定正確實(shí)施了分配隱藏,提示納入的研究存在選擇性偏倚的可能。電話聯(lián)系后確定5篇研究采用盲法,均為對(duì)患兒施盲;1篇研究未采用盲法,其余研究均未明確是否實(shí)施盲法,故納入研究不能確定是否存在實(shí)施偏倚。本研究存在的局限性主要來(lái)源于納入研究,納入研究對(duì)隨機(jī)方法、隱蔽分組描述多不清晰,同時(shí)所納入的試驗(yàn)多為小樣本試驗(yàn),可能影響其真實(shí)性的判斷;此外未對(duì)患兒年齡、給藥劑量等分析,不排除不同藥品劑量及不同年齡段的不同療效。目前證據(jù)表明,喜炎平相比利巴韋林治療手足口病在總有效率、熱退時(shí)間、疹退時(shí)間等方面均較為有效,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于納入研究均為小樣本研究,存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn),論證強(qiáng)度較低,需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供高質(zhì)量的證據(jù)。包括總有效率、熱退時(shí)間、疹退時(shí)間和不良反應(yīng)。2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并交叉核對(duì),如遇分歧通過(guò)討論或根據(jù)第3位研究人員意見(jiàn)協(xié)商解決。如遇資料不全