第八章硝化與亞硝化反應(yīng)

第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)第一節(jié)概述第二節(jié)硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用第三節(jié)硝化反應(yīng)技術(shù)第四節(jié)亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)目標(biāo)檢測(cè)2023/11/23學(xué)習(xí)目的

通過(guò)學(xué)習(xí)硝化反應(yīng)的基本原理、常用硝化劑的特性、反應(yīng)條件及影響因素、安全操作等知識(shí)，掌握硝化在藥物合成中的應(yīng)用及限制，達(dá)到根據(jù)制備目的選擇適宜硝化劑及反應(yīng)條件，并能進(jìn)行安全操作的目的。同時(shí)，學(xué)習(xí)亞硝化反應(yīng)的特點(diǎn)、應(yīng)用及安全操作方法。2023/11/23知識(shí)要求

1．掌握硝化反應(yīng)的類型和常用硝化試劑的特性及應(yīng)用；2．理解硝化反應(yīng)機(jī)制，掌握硝化反應(yīng)的條件和主要影響因素；3．熟悉硝化反應(yīng)的安全操作技術(shù)和硝化在藥物及中間體合成中的應(yīng)用及限制；

4．熟悉亞硝化反應(yīng)的條件和應(yīng)用限制，了解亞硝化的操作方法及終點(diǎn)控制方法。2023/11/23能力要求1．熟練應(yīng)用硝化反應(yīng)理論解釋混酸硝化反應(yīng)的機(jī)制、反應(yīng)條件的控制原理以及副產(chǎn)物產(chǎn)生的原因；2．學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)室配制硝化劑，制備鄰硝基乙酰苯胺的反應(yīng)操作及分離純化技術(shù)。2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)一、硝化反應(yīng)的概念

二、常用硝化試劑

第一節(jié)

概述

2023/11/23一、硝化反應(yīng)的概念硝化反應(yīng)（NitrationReaction）是指有機(jī)化合物分子中引入硝基（）的反應(yīng)。硝基可與有機(jī)化合物中的碳原子相連，形成硝基化合物；也可以與氧原子相連，形成硝酸酯類化合物；還可以與氮原子相連，形成硝胺等。

2023/11/23一、硝化反應(yīng)的概念

1．C-硝化反應(yīng)

應(yīng)用較多的是芳環(huán)上的硝化，以硝基取代芳環(huán)上的氫，形成芳香硝基化合物。例如：除了苯及其衍生物可以發(fā)生硝化反應(yīng)外，其他芳環(huán)或芳雜環(huán)同樣能發(fā)生類似的硝化，活性亞甲基上也可以發(fā)生硝化反應(yīng)。如丙二酸二乙酯的硝化。

2023/11/23一、硝化反應(yīng)的概念

2．O-硝化反應(yīng)

氧硝化反應(yīng)是指硝基與氧原子相聯(lián)的硝化反應(yīng)。硝基通常是與醇羥基的氧原子相連接，形成硝酸酯類化合物。如：抗心絞痛藥硝酸異山梨酯的合成。

這種硝化反應(yīng)的本質(zhì)是無(wú)機(jī)含氧酸與有機(jī)醇在酸性介質(zhì)中進(jìn)行的酯化反應(yīng)。2023/11/23一、硝化反應(yīng)的概念

3．N-硝化反應(yīng)

即硝基與氮原子相連的硝化反應(yīng)，如嗎啉的硝化。

因?yàn)榈由系南趸磻?yīng)并不多見，氧硝化反應(yīng)的本質(zhì)又是酯化反應(yīng)。所以本章所討論的硝化反應(yīng)主要是芳環(huán)上的硝化反應(yīng)。2023/11/23硝化劑是以硝酸或氮的氧化物（）為主體，與強(qiáng)酸（多為硫酸）、有機(jī)溶劑（多用醋酸）等物質(zhì)組成用以硝化反應(yīng)的試劑。常用的硝化劑及其活性順序是：

硝酸﹤硝酸-醋酐﹤硝酸-硫酸﹤硝酸鹽-硫酸工業(yè)上首選硝化劑：硝酸-硫酸，應(yīng)用面最廣的硝化劑：硝酸-醋酐。

二、常用硝化試劑

2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸可分為濃硝酸和稀硝酸

（1）濃硝酸濃硝酸的硝化反應(yīng)機(jī)制是典型的親電取代反應(yīng)，反應(yīng)的第一步是親電離子的形成。當(dāng)用濃硝酸、純硝酸或發(fā)煙硝酸作硝化劑時(shí)，它們主要以分子狀態(tài)存在，只有很少的分子按下列方式解離成硝酰離子。

2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸

（1）濃硝酸形成硝酰離子的平衡反應(yīng)中，水分使平衡左移，不利于硝酰離子的生成。水分較多時(shí)，則按下式離解形成硝酸根。2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸硝化反應(yīng)的第二步是：解離出的硝酰離子作為親電離子進(jìn)攻芳環(huán)，形成π-絡(luò)合物，進(jìn)而形成σ-絡(luò)合物，形成σ-絡(luò)合物的反應(yīng)速度最快，是限速步驟。

π-絡(luò)合物σ-絡(luò)合物

（1）濃硝酸2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸硝化反應(yīng)的第三步是：σ-絡(luò)合物消除質(zhì)子，恢復(fù)穩(wěn)定芳香體系，形成苯型硝化產(chǎn)物。

（1）濃硝酸2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸

單用濃硝酸作為硝化劑時(shí)，由于反應(yīng)中產(chǎn)生的水而使硝酸的濃度降低，隨著硝酸濃度的降低，產(chǎn)生了兩個(gè)后果，一是硝酸的硝化能力大為減弱，甚至失去硝化能力；二是硝酸的氧化活性相對(duì)增加。為了保證硝酸有足夠的濃度，則需應(yīng)用大大過(guò)量的硝酸，這在經(jīng)濟(jì)上是不合算的。所以生產(chǎn)上單純用硝酸作硝化劑進(jìn)行硝化的例子并不多。

（1）濃硝酸2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸

稀硝酸主要用于芳環(huán)上具有較大電子密度的強(qiáng)活化的酚類、酚醚類、芳胺以及稠環(huán)化合物的硝化。硝酸的濃度一般為30%左右，常用水作溶劑，芳烴與稀硝酸的摩爾比為1：1.4~1.9。當(dāng)用稀硝酸進(jìn)行硝化時(shí)，硝基主要進(jìn)入強(qiáng)致活基團(tuán)的對(duì)位；對(duì)位被占據(jù)時(shí)，則進(jìn)入鄰位。

（2）稀硝酸2023/11/23二、常用硝化試劑

1.硝酸反應(yīng)機(jī)制：機(jī)制與濃硝酸不同，進(jìn)攻芳環(huán)的親電離子已不是硝酰離子，而是硝酸中存在的痕量的亞硝酸所解離出的亞硝酰離子進(jìn)攻芳環(huán)，生成的亞硝基化合物隨即被硝酸氧化成硝基化合物，同時(shí)又產(chǎn)生亞硝酸。亞硝酸在此起到的是催化劑的作用。

（2）稀硝酸2023/11/23二、常用硝化試劑

2.硝酸-硫酸

混酸：濃硝酸（或發(fā)煙硝酸）與濃硫酸按一定比例組成的硝化劑俗稱為混酸。

混酸的主要優(yōu)點(diǎn)：（1）混酸的硝化活性強(qiáng)：在混酸中硝酸幾乎全部解離成硝酰離子，從而增加硝酸解離成硝酰離子濃度，硝化活性比硝酸大大增強(qiáng)。2023/11/23二、常用硝化試劑

2.硝酸-硫酸

混酸的主要優(yōu)點(diǎn)：（2）硝酸的利用率高：混酸中硝酸的用量接近理論量或過(guò)量不多。硝酸以下列方式解離成硝酰離子。2023/11/23二、常用硝化試劑

2.硝酸-硫酸

混酸的主要優(yōu)點(diǎn)：（3）降低了硝酸的氧化能力和腐蝕性：硝酸中加入硫酸后，相當(dāng)于硝酸被硫酸所稀釋，氧化能力降低，氧化副反應(yīng)發(fā)生的可能性減少。（4）易于控制硝化進(jìn)程：硫酸的比熱較大，能吸收硝化反應(yīng)中放出的熱量，可避免硝化反應(yīng)時(shí)的局部過(guò)熱現(xiàn)象。2023/11/23二、常用硝化試劑

2.硝酸-硫酸

混酸的主要優(yōu)點(diǎn)：（5）硝化能力可以調(diào)節(jié)：通過(guò)調(diào)節(jié)混酸中硝酸與硫酸的比例可調(diào)節(jié)硝化劑的硝化能力?；焖嵯趸芰Φ拇笮】梢杂谩傲蛩崦撍怠保ê?jiǎn)稱DVS）表示，DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，廢硫酸中硫酸和水的計(jì)算質(zhì)量比。2023/11/23二、常用硝化試劑

2.硝酸-硫酸

混酸的主要優(yōu)點(diǎn)：（5）硝化能力可以調(diào)節(jié)一般DVS越大，硝化能力越強(qiáng)，通常根據(jù)被硝化物的活性和引入硝基的多少選擇適宜的DVS?；焖岬淖畲笕秉c(diǎn)是：①酸度大：某些對(duì)酸敏感的化合物如吡咯、呋喃和噻吩等在其中極易遭破壞；②極性強(qiáng)：極性小的有機(jī)反應(yīng)物在其中的溶解度差，反應(yīng)多為非均相反應(yīng)，要求硝化反應(yīng)器裝有良好的攪拌裝置，使酸相與有機(jī)相充分接觸。2023/11/23二、常用硝化試劑

3.硝酸鹽-硫酸

硝酸鹽與硫酸反應(yīng)生成硝酸與硫酸鹽，它實(shí)際上相當(dāng)于無(wú)水硝酸與硫酸組成的硝化劑。常用的硝酸鹽有硝酸鉀和硝酸鈉，硝酸鹽與硫酸的配比是(0.1~0.4)：1.0（重量比）左右。按這種比例，硝酸鹽幾乎全部解離成硝酰離子，所以硝化能力強(qiáng)大，最適合于難以硝化的有機(jī)物的硝化和多硝化反應(yīng)。需要說(shuō)明的是，使用該硝化劑時(shí)反應(yīng)混合物粘度較大，攪拌條件要求較高。2023/11/23二、常用硝化試劑

4.硝酸-醋酐特點(diǎn)（1）硝酸-醋酐硝化劑是硝酸的醋酐溶液，醋酐可起到吸水作用和溶劑作用，硝酸的利用率高。（2）硝化劑的酸性小，極性小，某些不耐酸的有機(jī)物可以用硝酸-醋酐硝化。（3）該硝化劑對(duì)有機(jī)化合物有良好的溶解性，使硝化反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，反應(yīng)緩和，易于操作。

2023/11/23二、常用硝化試劑

4.硝酸-醋酐硝酸與醋酐作用主要是生成硝酸乙酸，它是有效的硝化劑。硝酸在醋酐中能以任意比例溶解，常用的濃度是含硝酸10%~30%的醋酐溶液，在使用前臨時(shí)配制：在充分冷卻和攪拌下將硝酸緩慢加至醋酐中。2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

一、硝酸硝化二、混酸硝化三、硝酸鹽-硫酸硝化四、硝酸-醋酐硝化五、硝化的應(yīng)用實(shí)例─乙苯的硝化

第二節(jié)

硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2023/11/23

1．稀硝酸硝化一、硝酸硝化

稀硝酸只用于用于含有強(qiáng)的第一類定位基的芳香族化合物的硝化。

反應(yīng)在不銹鋼或搪瓷設(shè)備中進(jìn)行，硝酸約過(guò)量10%~65%。例如：對(duì)苯二酚二乙醚可用稀硝酸進(jìn)行硝化。2023/11/232．濃硝酸硝化一、硝酸硝化濃硝酸進(jìn)行的硝化往往要用濃硝酸過(guò)量很多倍。過(guò)量的硝酸必須設(shè)法利用或回收，因而使它的實(shí)際應(yīng)用受到限制。例如，鄰乙酰氨基苯甲醚用濃硝酸硝化，可制得藥物安痢平的中間體。2023/11/231．均相混酸硝化二、混酸硝化是指在濃硫酸介質(zhì)中的均相硝化。當(dāng)被硝化物或硝化產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下為固體時(shí)，常常將被硝化物溶解于大量濃硫酸中，然后加入硫酸和硝酸的混合物進(jìn)行硝化。特點(diǎn)：這種方法只需要使用過(guò)量很少的硝酸，一般產(chǎn)率較高，缺點(diǎn)時(shí)硫酸用量大。2023/11/232．非均相混酸硝化二、混酸硝化當(dāng)被硝化物或硝化產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下都是液體時(shí)，常常采用非均相混酸硝化的方法。通過(guò)強(qiáng)烈的攪拌，使有機(jī)相被分散到混酸相中而完成硝化反應(yīng)。例1．非甾類抗炎藥甲滅酸中間體的合成，活化的苯環(huán)在低溫下反應(yīng)，引入一個(gè)硝基。2023/11/232．非均相混酸硝化二、混酸硝化例2．三氟甲苯用混酸硝化，因三氟甲基使苯環(huán)鈍化，反應(yīng)溫度比鄰二甲苯的硝化要高一些，硝基進(jìn)入間位，產(chǎn)物是利尿藥芐氟噻嗪的中間體。2023/11/232．非均相混酸硝化二、混酸硝化例3．利尿藥氯噻酮中間體的合成。分子中有兩個(gè)苯環(huán)，硝基優(yōu)先進(jìn)入連有氯原子的苯環(huán)，且進(jìn)入氯原子的鄰位，恰巧也是羰基的間位。2023/11/23三、硝酸鹽-硫酸硝化硝酸鹽-硫酸是活性最強(qiáng)的硝化劑，主要用于有吸電子基取代的芳環(huán)的硝化或多硝化反應(yīng)。例1．苯甲酸用硝酸鈉-硫酸硝化，生成的間硝基苯甲酸是膽影酸的中間體。2023/11/23三、硝酸鹽-硫酸硝化例2．2,4,5-三甲基苯磺酸用硝酸鉀-硫酸硝化，分子中引入兩個(gè)硝基，產(chǎn)物是合成維生素E的中間體。2023/11/23四、硝酸-醋酐硝化硝酸-醋酐硝化中醋酐是有機(jī)溶劑，用該硝化劑時(shí)，硝酸的用量接近理論量。硝化劑中的醋酐也可以用其他有機(jī)溶劑代替，常用的有乙酸、二氯乙烷等。例如：抗菌藥呋喃唑酮中間體的合成中，原料糠醛若用混酸硝化易被破壞。2023/11/23五、硝化的應(yīng)用實(shí)例

——乙苯的硝化

對(duì)硝基乙苯是氯霉素的重要中間體，它是由乙苯硝化制得。由于乙苯是致活的鄰對(duì)位定位基，用混酸硝化時(shí)，反應(yīng)速度比苯快23倍，主要生成鄰硝基乙苯和間硝基乙苯，還有少量間位產(chǎn)物及氧化副產(chǎn)物酚類物質(zhì)。OHNO2NO2+++(46~48%)（44%～46%）(6%~8%)HNO3

/

H2SO4C2H5C2H5C2H5C2H5NO2C2H5（小于1%）%2023/11/23五、硝化的應(yīng)用實(shí)例

——乙苯的硝化

摩爾配比：乙苯:硝酸＝1:1.05，硝酸的用量接近理論量，混酸中硝酸的含量約32%，硫酸的含量約為56%，DVS控制在2.66左右。乙苯硝化過(guò)程：①混酸配制：在混酸釜中先加入硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流加入水；控制溫度在40~50℃之間，加畢，降溫至35℃；繼續(xù)加入硝酸，溫度不超過(guò)40℃，然后冷卻至20℃，測(cè)定硝酸與硫酸的含量，使其分別為32%和56%；2023/11/23五、硝化的應(yīng)用實(shí)例

——乙苯的硝化

乙苯硝化過(guò)程：②硝化反應(yīng)：在硝化釜中，先加入乙苯，開動(dòng)攪拌，降溫至28℃，滴加混酸，控制反應(yīng)溫度在30~35℃；加完硝化劑后升溫至40~50℃，繼續(xù)攪拌保溫反應(yīng)1小時(shí)，確保反應(yīng)完全；然后冷卻至20℃，靜置分層；③后處理：分去下層廢酸，用水洗去硝基乙苯中的殘留酸，再用堿液洗盡酚類物質(zhì)（因?yàn)闇囟容^高時(shí)迅速分解，蒸餾末期易發(fā)生爆炸事故），最后用水洗去殘留堿液得粗品；2023/11/23五、硝化的應(yīng)用實(shí)例

——乙苯的硝化

乙苯硝化過(guò)程：④分離與精制：將粗品進(jìn)行減壓蒸餾（蒸餾前注意檢查防爆膜等防防爆設(shè)備），先蒸去未反應(yīng)的乙苯和水，再減壓至所需的真空度95.97kPa(720mmHg),在高效分餾塔中進(jìn)行分餾，塔頂餾出鄰硝基乙苯，塔底流出物再減壓蒸餾精制，得對(duì)硝基乙苯。由于間硝基乙苯的沸點(diǎn)與對(duì)位體相差無(wú)幾，故所得產(chǎn)品中仍含有少量間位體。2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)二、硝化劑的影響三、反應(yīng)溫度的影響四、催化劑的影響五、攪拌速度的影響六、副反應(yīng)的影響七、硝化的終點(diǎn)控制與產(chǎn)物分離八、硝化反應(yīng)的操作技術(shù)第三節(jié)

硝化反應(yīng)技術(shù)

2023/11/23

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)1．對(duì)硝化反應(yīng)速率的影響苯環(huán)上有供電子基取代基時(shí)，環(huán)上的電子密度增加，苯環(huán)被活化，硝化反應(yīng)速度加快；苯環(huán)上有吸電子基取代基時(shí)，環(huán)上的電子密度降低，苯環(huán)被鈍化，硝化反應(yīng)速度減慢。硝化反應(yīng)進(jìn)行的快慢可用“相對(duì)速率”表示，即在相同條件下，取代苯的硝化反應(yīng)速率與苯的硝化速率的比值。

相對(duì)速率大，反應(yīng)進(jìn)行快；相對(duì)速率小，反應(yīng)進(jìn)行慢。2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)含有取代基的苯衍生物，在進(jìn)行親電取代反應(yīng)時(shí)，環(huán)上原有的取代基對(duì)新進(jìn)入的取代基主要進(jìn)入位置，存有一定指向性的效應(yīng)稱為取代基定位效應(yīng)。由于苯環(huán)上硝化是親電取代反應(yīng)，所以，硝基總是優(yōu)先進(jìn)入電子密度最高，立體位阻最小的位置。

（1）羥基、氨基：是強(qiáng)致活的鄰對(duì)位定位基，因含有的氧、氮原子電負(fù)性較大，產(chǎn)生吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)；但是孤對(duì)電子可以通過(guò)共軛效應(yīng)與苯環(huán)共軛，共軛效應(yīng)大于誘導(dǎo)效應(yīng)，且共軛效應(yīng)占主導(dǎo)作用，環(huán)上電子云密度加大，親電反應(yīng)活性較高，尤其是鄰對(duì)位的電子密度較高。

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)（1）羥基、氨基：對(duì)于有取代基的氨基和羥基對(duì)苯環(huán)的影響類似于氨基和羥基，也是致活的鄰對(duì)位定位基。它們的活性次序如下：

（2）鹵素：鄰對(duì)位致鈍定位基鹵素的電負(fù)性太大，使環(huán)上電子云密度下降，親電反應(yīng)活性下降；但在反應(yīng)過(guò)程中可以通過(guò)共軛效應(yīng)將孤對(duì)電子共軛到環(huán)上而穩(wěn)定中間體，仍是鄰對(duì)位定位基。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)（2）鹵素：硝化反應(yīng)的速率（括號(hào)中數(shù)值是相對(duì)速率）有以下順序：碘苯（0.18）﹥氟苯（0.15）﹥氯苯（0.033）﹥溴苯（0.03）

（3）烴基：烴基是致活的鄰對(duì)位定位基，使苯環(huán)上電子密度增大，烴基苯的硝化速率大于苯；起主導(dǎo)作用的是立體效應(yīng)，立體效應(yīng)越大，相對(duì)速率越小。硝化速率順序?yàn)榧妆剑?7）﹥乙苯（23）﹥異丙苯（18）﹥叔丁苯（15）…﹥苯（1）一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)（4）單取代甲基（）

多數(shù)為鄰對(duì)位定位基，取代甲基對(duì)苯環(huán)可產(chǎn)生吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)和給電子的超共軛效應(yīng)，由于-CH2-的存在下，-X吸電子能力的大對(duì)苯環(huán)上的電子密度影響較大。當(dāng)X為弱吸電子基時(shí)，硝化反應(yīng)活性大于苯而小于甲苯；當(dāng)X為強(qiáng)吸電子基時(shí)，苯環(huán)鈍化，硝化反應(yīng)活性小于苯。在

中X不同，其相對(duì)速率為：

X：相對(duì)速率：24.56.53.750.710.3450.122一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)（5）硝基、羰基及其他間位定位基：這些定位基的特征是：與苯環(huán)直接相連的原子上有不飽和鍵，通過(guò)吸電子誘導(dǎo)和吸電子共軛效應(yīng)均使苯環(huán)電子云密度降低，苯環(huán)致鈍；特別是鄰對(duì)位降低的程度比間位多，硝基進(jìn)入電子密度相對(duì)較高的間位。下列取代苯的硝化速率依次降低。

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)小結(jié)：

上述五種情況下，定位基（1）~（4）中的定位主要在鄰、對(duì)位，并且多數(shù)能活化苯環(huán)（鹵素鈍化苯環(huán)），屬于第Ⅰ類定位基；（5）中的定位主要在間位，它們均使芳環(huán)鈍化，屬于第Ⅱ定位基。在硝化產(chǎn)物比例上，還需注意以下幾點(diǎn)：（1）鄰位和對(duì)位的統(tǒng)計(jì)學(xué)比例為2:1，因?qū)ξ坏碾娮用芏雀?，立體位阻小，一般情況下對(duì)位硝化產(chǎn)品的得量大于鄰位，這在有體積較大的取代基時(shí)表現(xiàn)更為明顯。

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

2．單取代苯的定位效應(yīng)小結(jié)：（2）苯酚、取代苯胺類化合物用稀硝酸硝化時(shí)，對(duì)位硝化產(chǎn)物占相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。如苯酚用混酸硝化時(shí)鄰對(duì)位為40/58，而用稀硝酸硝化時(shí)則為9/91。因?yàn)楹哿縼喯跛嵝纬傻膩喯趸虚g體產(chǎn)物中，而對(duì)亞硝基酚可形成較穩(wěn)定的醌式結(jié)構(gòu)，因而得量較多。N-烷基取代苯胺在用稀硝酸硝化時(shí)，對(duì)位產(chǎn)物占較大優(yōu)勢(shì)。（3）芳醚、芳胺和芳酰胺等取代苯，用硝酸-醋硝化時(shí)，鄰位硝化產(chǎn)品明顯占優(yōu)勢(shì)，這種現(xiàn)象稱為“鄰位效應(yīng)”。如乙酰苯胺硝酸-醋酐硝化的鄰對(duì)位產(chǎn)物是63/30。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位二元取代苯進(jìn)行硝化時(shí)，因苯環(huán)上兩個(gè)取代基影響的結(jié)果，使得四個(gè)未取代位置顯示不同的電子密度和不同的立體位阻，從而表現(xiàn)出不同的反應(yīng)活性。

如果四個(gè)未被取代的位置活性差異較小，硝化產(chǎn)物比較復(fù)雜，多是混合物而沒有實(shí)用價(jià)值；當(dāng)活性差異比較大時(shí)，則硝基首先進(jìn)入電子密度較高，立體位阻較小的位置，硝化產(chǎn)物比較單純。二元取代苯硝化的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：（1）苯環(huán)上已有取代基的定位效應(yīng)具有加和性：

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位二元取代苯硝化的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：（1）苯環(huán)上已有取代基的定位效應(yīng)具有加和性：當(dāng)苯環(huán)上已有取代基的定位效應(yīng)一致時(shí)，兩者互相增強(qiáng)，硝基進(jìn)入的位置易于判斷。如下列化合物中，硝基進(jìn)入箭頭所指的位置。

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位二元取代苯硝化的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：（2）苯環(huán)上兩個(gè)取代基的定位效應(yīng)不一致：在這種情況下，通常定位效應(yīng)強(qiáng)的取代基起決定作用，即鄰對(duì)位定位基的定位效應(yīng)大于間位定位基。鄰對(duì)位定位基的定位強(qiáng)弱順序如下：

一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位二元取代苯硝化的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：（2）苯環(huán)上兩個(gè)取代基的定位效應(yīng)不一致：間對(duì)位定位基的定位強(qiáng)弱順序如下：（3）兩個(gè)取代基處于間位：在這種情況下，硝基進(jìn)入兩基團(tuán)間的機(jī)會(huì)非常小。這是因?yàn)樵撐恢昧Ⅲw位阻大，基團(tuán)大時(shí)更明顯。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位（當(dāng)然，如果基團(tuán)本身的體積不大，進(jìn)入該位置的產(chǎn)品也有一定比例：如：局麻藥利多卡因中間體2-硝基-1，3-二甲苯，就是由1，3-二甲苯經(jīng)混酸硝化制得。）二元取代苯硝化的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：（3）兩個(gè)取代基處于間位：一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

3．二元取代苯硝化定位（4）當(dāng)間位定位基處于鄰對(duì)位定位基的間位時(shí)，硝基進(jìn)入的位置是間位定位基的鄰位而不是對(duì)位。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

4．聯(lián)苯和稠環(huán)芳烴的硝化速度和定位效應(yīng)

聯(lián)苯中兩個(gè)苯環(huán)處于同一環(huán)境，由于苯環(huán)的流動(dòng)性大于π鍵，一個(gè)環(huán)對(duì)另一個(gè)環(huán)表現(xiàn)出供電子作用，因此，聯(lián)苯的硝化活性比苯強(qiáng)。硝化時(shí)硝基進(jìn)入任一苯環(huán)的2位或4位；若繼續(xù)硝化則因硝基的及電子作用，則硝化活性大大降低，第二個(gè)硝基則進(jìn)入另一個(gè)苯環(huán)的2位或4位。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

4．聯(lián)苯和稠環(huán)芳烴的硝化速度和定位效應(yīng)萘分子中的兩個(gè)苯環(huán)也處于同一環(huán)境，稠合使萘的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于苯。單硝化發(fā)生在任一環(huán)的α-位，繼續(xù)硝化則發(fā)生在另一環(huán)的α-位。一、芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

4．聯(lián)苯和稠環(huán)芳烴的硝化速度和定位效應(yīng)

當(dāng)萘環(huán)上有供電子基時(shí)，硝化發(fā)應(yīng)發(fā)生在有取代基的環(huán)的α-位上。如下列反應(yīng)中硝基進(jìn)入的是乙酰氨基的鄰位，也是萘的α-位，因?yàn)樵撐恢玫碾娮用芏茸畲蟆Ｒ弧⒎辑h(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)2023/11/23

二、硝化劑的影響

硝化劑的選擇：不同的被硝化物，由于其活性和對(duì)產(chǎn)物的要求不同，往往采用不同的硝化劑；相同的硝化對(duì)象，如果采用不同的硝化劑，則常得到不同的產(chǎn)物組成。用混酸硝化時(shí)，則需根據(jù)被硝化物的活性和引入硝基的個(gè)數(shù)選擇適宜的DVS。對(duì)于大多數(shù)芳香化合物的硝化，DVS多在2~12之間。硝化劑是硝化反應(yīng)的必須考慮的重要因素，常綜合硝化劑的特性和被硝化物的結(jié)構(gòu)及制備目的進(jìn)行選擇。2023/11/23

二、硝化劑的影響

硝化劑的選擇：

在選擇硝化劑時(shí)還應(yīng)考慮硝化劑對(duì)被硝化物的溶解性能。被硝化物在硝化劑中溶解度不同，不僅影響反應(yīng)速度，有時(shí)還可影響硝化反應(yīng)的方向和反應(yīng)的深度。

如均三甲苯在硝酸-醋酐中硝化，通過(guò)控制反應(yīng)條件，可在分子中引入一個(gè)硝基；而在混酸中硝化時(shí)，可引入兩個(gè)硝基。因原因是均三甲苯在混酸中的溶解度很小，但引入一個(gè)硝基后的產(chǎn)物立即溶于混酸中，繼續(xù)硝化后即得二硝基化合物。2023/11/23

三、反應(yīng)溫度的影響

1.溫度升高，能加快主反應(yīng)溫度對(duì)硝化反應(yīng)至關(guān)重要，芳香族化合物的硝化反應(yīng)速率常數(shù)隨溫度升高而增大，因此，溫度升高，反應(yīng)速度加快。溫度升高還可以使被硝化物和硝化產(chǎn)物的溶解度增大，溶液粘度降低易于擴(kuò)散，有利于硝化反應(yīng)的進(jìn)行。此外，由于硝酸解離成硝酰離子的解離常數(shù)也隨溫度的升高而增大，使硝化反應(yīng)進(jìn)行更快。2.溫度升高，也能誘發(fā)和加快副反應(yīng)

隨著反應(yīng)溫度的升高，氧化、斷鍵、硝基置換其他基團(tuán)、多硝化等副反應(yīng)也隨之增多；硝化反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)，每摩爾的芳香族化合物單硝化時(shí)放出熱量為125kJ/mol左右，硝化反應(yīng)中生成的水稀釋硝化劑也會(huì)放出大量的稀釋熱。2023/11/23

三、反應(yīng)溫度的影響

3.溫度過(guò)高，易發(fā)生發(fā)生沖料或爆炸等事故由于硝化反應(yīng)的強(qiáng)放熱，致使硝化反應(yīng)加速，快速反應(yīng)又會(huì)放出大量的熱，這些在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的大量熱若不能及時(shí)移走，就會(huì)在溶液中積聚，致使溫度驟然上升，從而促進(jìn)熱分解、氧化、斷鍵等副反應(yīng)，并繼續(xù)產(chǎn)生熱量。如此惡性循環(huán)使反應(yīng)不能控制，甚至發(fā)生沖料或爆炸等事故。如何選擇反應(yīng)溫度？通常需根據(jù)芳烴的活性以及需要引入的硝基的數(shù)目，選擇適宜的反應(yīng)溫度。當(dāng)被硝化物芳烴活性差或需引入多個(gè)硝基時(shí)，需在較高溫度下進(jìn)行；對(duì)反應(yīng)活性較大的芳烴單硝化時(shí)，反應(yīng)溫度較低，必要時(shí)采用適當(dāng)?shù)慕禍卮胧┦狗磻?yīng)可控。

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四、催化劑的影響

硝酸中的微量亞硝酸可以對(duì)硝化反應(yīng)起催化作用，并且還影響硝化反應(yīng)的定位。對(duì)于某些難以硝化的反應(yīng)物或需要進(jìn)行多硝化時(shí)，某些路易斯酸如三氟化硼、三氯化鐵等可作為硝化反應(yīng)的催化劑。在用硝酸-醋酐作硝化劑時(shí)，加入少量的硫酸或磷酸對(duì)反應(yīng)也起催化作用。2023/11/23

五、攪拌速度的影響

攪拌的重要性：硝化反應(yīng)中有機(jī)物和硝化劑分為兩層，為了保持反應(yīng)物成乳化狀態(tài)，使有機(jī)物和混酸接觸面增大，避免局部溫度過(guò)高濃度過(guò)大，保證反應(yīng)能順利進(jìn)行，必須有強(qiáng)有利力的攪拌，提高傳熱和傳質(zhì)效果，提高反應(yīng)效率。攪拌的控制：

在硝化反應(yīng)的初期，酸相與有機(jī)相比重相差懸殊，難以均勻混合，加之開始階段反應(yīng)最為劇烈，放熱量大，為加速熱量擴(kuò)散，需要?jiǎng)×覕嚢琛?023/11/23

五、攪拌速度的影響

攪拌的控制：硝化反應(yīng)進(jìn)行期：

隨著硝化反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)漸漸趨于平穩(wěn)，而有機(jī)相因被硝化使密度增加，酸相會(huì)被硝化過(guò)程中產(chǎn)生的水稀釋而使密度降低，于是兩者比重差值減少，兩相易于混合；如果攪拌不良，不僅會(huì)降低反應(yīng)速度，而且還孕育著嚴(yán)重事故，這是因?yàn)閿嚢璨涣紩?huì)使混合物分為兩層，從表面上看似乎反應(yīng)緩和，溫度也正常，由于反應(yīng)器內(nèi)積累了大量反應(yīng)活性很強(qiáng)的混酸和未反應(yīng)的有機(jī)化合物，此時(shí)，一旦有很小的內(nèi)在因素或外部條件變化，如局部溫度過(guò)高或攪拌速度增加，都有可能導(dǎo)致爆炸事故。2023/11/23

五、攪拌速度的影響

攪拌的控制：硝化反應(yīng)后期：

硝化反應(yīng)后期，反應(yīng)物濃度變小，反應(yīng)速度變慢，攪拌有利于反應(yīng)進(jìn)行完全。警示！硝化反應(yīng)的攪拌速度應(yīng)保持平穩(wěn)，不可忽快忽慢！過(guò)慢反應(yīng)物間接觸不良，對(duì)硝化反應(yīng)不利；過(guò)快會(huì)間接導(dǎo)致反應(yīng)加速，放出大量的熱而使反應(yīng)有沖料或爆炸的危害。在生產(chǎn)中如遇硝化反應(yīng)操作中途停電，應(yīng)立即切斷加料，并用人工盤車攪拌，使反應(yīng)平穩(wěn)下來(lái)才可離開崗位。

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六、副反應(yīng)的影響

在進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí)，由于被硝化物的性質(zhì)不同和反應(yīng)條件選擇不當(dāng)，常伴有許多副反應(yīng)。最常見的副反應(yīng)是氧化和置換反應(yīng)，其次是去烴基、脫羧、開環(huán)、聚合和乙?；确磻?yīng)。2023/11/23

六、副反應(yīng)的影響

然而，當(dāng)硝酸的濃度很高，反應(yīng)溫度很低（小于10℃），即使那些易被氧化的基團(tuán)如醛基也可避免氧化。所以避免氧化副反應(yīng)的方法主要是：選擇適宜的硝化劑，控制較低的反應(yīng)溫度。1．氧化副反應(yīng)

處于鄰對(duì)位的多羥基酚、多氨基酚及多環(huán)芳烴在硝化進(jìn)易氧化成醌類化合物。烴基苯在硝化條件控制不當(dāng)時(shí)，也可能產(chǎn)生氧化副產(chǎn)物。如乙苯硝化時(shí)，除了有對(duì)硝基乙苯和鄰硝基乙苯外，還有3,5-二硝基-4-乙基苯酚（其含量約1%）。2023/11/23

六、副反應(yīng)的影響

1．氧化副反應(yīng)

硝酸的濃度及反應(yīng)溫度與氧化副反應(yīng)的產(chǎn)生密切相關(guān)。如二苯甲烷與稀硝酸于90℃反應(yīng)時(shí)，主要得氧化產(chǎn)物二苯甲酮；而用混酸在低溫下反應(yīng)，則主要發(fā)生硝化反應(yīng)。2023/11/23

六、副反應(yīng)的影響

2．置換反應(yīng)多取代苯的烷基、鹵素、烷氧基、羧基、羰基、磺酸基等均有可能在硝化時(shí)被置換。如：在諸多影響置換副反應(yīng)的因素中，溫度是最主要的因素。如對(duì)甲氧基苯乙酮在-5℃時(shí)硝化，主要得到正常的硝化產(chǎn)物，但溫度高于0℃，丙?；鶆t被硝基置換。2023/11/23

七、硝化的終點(diǎn)控制與產(chǎn)物分離

硝化反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法：一般是測(cè)定產(chǎn)品的物理常數(shù)，如比重、顏色和熔點(diǎn)等。硝化產(chǎn)品的分離方法：因產(chǎn)物的物態(tài)不同而采用不同方法：①硝化產(chǎn)物為液體時(shí)：反應(yīng)結(jié)束后將物料轉(zhuǎn)移到分離器中靜止分層，分出粗品與費(fèi)酸，粗品脫去硝化劑后用水洗、堿洗，如產(chǎn)生乳化，可加入硫酸鈉鹽析，以降低水層的溶解度并破乳，必要時(shí)將粗品進(jìn)行減壓蒸餾；②硝化產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下為液體，冷卻到常溫后為固體時(shí)，最好在較高溫度下使呈液相分層；③硝化產(chǎn)物在廢酸中的溶解度大，可于冷卻下用水稀釋以使產(chǎn)品析出，或用鹽析法以降低產(chǎn)品在水中的溶解度，使硝化產(chǎn)品析出完全。2023/11/23

八、硝化反應(yīng)的操作技術(shù)

1．硝化反應(yīng)的安全技術(shù)

硝化反應(yīng)是危險(xiǎn)性較大的反應(yīng)之一，操作中應(yīng)注意下列安全問(wèn)題：（1）防腐蝕：硝化反應(yīng)中應(yīng)用大量腐蝕性很大的硝酸、硫酸和混酸等，操作時(shí)必須特別小心，要按規(guī)定穿戴好防護(hù)用品，防止灼傷。（2）防毒：產(chǎn)物硝基化合物有毒，應(yīng)避免蒸氣吸入和接觸皮膚，氧化氮?dú)怏w能嚴(yán)重傷害呼吸系統(tǒng)，應(yīng)注意通風(fēng)良好。2023/11/23

八、硝化反應(yīng)的操作技術(shù)

1．硝化反應(yīng)的安全技術(shù)（3）防沖料與爆炸：硝化是強(qiáng)放熱反應(yīng)，硝化反應(yīng)的溫度最關(guān)鍵。為誘發(fā)反應(yīng)，在反應(yīng)開始時(shí)需適當(dāng)升溫；但溫度過(guò)高，反應(yīng)會(huì)過(guò)于激烈，一遇冒黃煙，就是預(yù)告危險(xiǎn)！可能造成沖料，甚至引起爆炸；因此規(guī)定，當(dāng)反應(yīng)過(guò)程中溫度升高到一定限度時(shí)，應(yīng)立即放料，操作者同時(shí)離開操作現(xiàn)場(chǎng)。（4）異?，F(xiàn)象正確處理：硝化反應(yīng)中若有停電、停攪拌、停冷卻、停真空時(shí)，應(yīng)立即停止加料、加熱和加酸等操作，以免反應(yīng)過(guò)于激烈而無(wú)法控制，并用手盤車攪拌以使反應(yīng)緩和。2023/11/23

八、硝化反應(yīng)的操作技術(shù)

1．硝化反應(yīng)的安全技術(shù)（5）減壓蒸餾安全操作：減壓蒸餾時(shí)不可混入剩余的硝酸，先減壓達(dá)到應(yīng)有真空度，再緩緩升溫進(jìn)行蒸餾；接近蒸餾完了時(shí)，要小心，絕對(duì)不可蒸干，因這時(shí)易爆炸；停止蒸餾時(shí)，應(yīng)先將罐內(nèi)殘留物冷卻，再停止真空；殘?jiān)湃肟諝庖灿邪l(fā)生爆炸的危險(xiǎn)，木屑、易氧化有機(jī)物落入反應(yīng)系統(tǒng)而與硝酸劇烈作用也可引起燃燒。2023/11/23

八、硝化反應(yīng)的操作技術(shù)

2．硝化反應(yīng)器

（1）液相硝化過(guò)程通常采用釜式反應(yīng)器。根據(jù)硝化劑和介質(zhì)的不同，可采用搪瓷釜、鋼釜、鑄鐵釜或不銹鋼釜。（2）混酸硝化的反應(yīng)器：除利用夾套冷卻外，還在釜內(nèi)安裝冷卻蛇管；目的是盡快地移去反應(yīng)熱以保持適宜的反應(yīng)溫度。（3）連續(xù)硝化反應(yīng)器：產(chǎn)量大的硝化過(guò)程可采取連續(xù)操作，用釜式連續(xù)硝化反應(yīng)器或環(huán)型連續(xù)硝化反應(yīng)器，實(shí)行多臺(tái)串聯(lián)完成硝化反應(yīng)。環(huán)型連續(xù)硝化反應(yīng)器的優(yōu)點(diǎn)是傳熱面積大，攪拌良好，生產(chǎn)能力大，副產(chǎn)物多硝基物和硝基酚少。2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)一、亞硝化反應(yīng)的概念

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)

第四節(jié)

亞硝化反應(yīng)

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第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

一、亞硝化反應(yīng)的概念在有機(jī)化合物分子中引入亞硝基的反應(yīng)稱為亞硝化反應(yīng)（NitrosationReaction）。1.亞硝基化合物的特性

與硝基化合物相比，亞硝基化合物顯示出較多不飽和鍵的性質(zhì)，可進(jìn)行縮合、加成、氧化和還原等反應(yīng)。亞硝基化合物的穩(wěn)定性較差，反應(yīng)活性強(qiáng)，亞硝基化合物一般不作為藥物使用，主要用于制備多種藥物中間體。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

一、亞硝化反應(yīng)的概念2.亞硝化反應(yīng)的機(jī)制

亞硝化反應(yīng)的機(jī)制與硝化反應(yīng)類似，也是雙分子親電取代反應(yīng)。亞硝酸在反應(yīng)中能解離成亞硝酰離子，向芳環(huán)電子密度較大的碳原子進(jìn)攻，從而發(fā)生亞硝化反應(yīng)。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

一、亞硝化反應(yīng)的概念3.亞硝化反應(yīng)的反應(yīng)物

亞硝化反應(yīng)的反應(yīng)物是強(qiáng)活化的芳環(huán)。由于亞硝酰離子的親電活性不如硝酰離子，所以它只能與環(huán)上有強(qiáng)致活鄰對(duì)位定位基的芳烴如酚、酚醚、芳胺、取代芳胺發(fā)生反應(yīng)。此外，其他電子密度較大的碳原子和氮原子也能發(fā)生類似的亞硝化。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

一、亞硝化反應(yīng)的概念4.亞硝劑參與亞硝化反應(yīng)的亞硝酸不穩(wěn)定，受熱或在空氣中會(huì)發(fā)生分解，無(wú)市售。亞硝化劑多采用亞硝酸鹽和酸（鹽酸、硫酸、醋酸等）代替，在反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的亞硝酸立即進(jìn)行亞硝化。

實(shí)際操作中常將亞硝酸鹽與反應(yīng)物先混合，或是將亞硝酸鹽和反應(yīng)物溶于堿性水溶液中，然后滴加強(qiáng)酸，使亞硝酸一旦形成即與作用物發(fā)生反應(yīng)。

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第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

1．芳環(huán)上的亞硝化亞硝酸只能與活性較大的酚類、芳香叔胺及某些多π電子的芳雜環(huán)反應(yīng)。亞硝基的定位主要是原有取代基的對(duì)位，若對(duì)位已有取代基占據(jù)，則可在鄰位取代。例1．苯酚用亞硝酸鈉和硫酸在低溫下進(jìn)行亞硝化

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第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2．其他電子密度大的碳原子的亞硝化

在解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林用亞硝酸鈉和硫酸進(jìn)行亞硝化，生成的4-亞硝基安替比林是合成安乃近的中間體。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2．其他電子密度大的碳原子的亞硝化

中樞興奮藥咖啡因合成中也用到了亞硝化反應(yīng)，引入的亞硝基異構(gòu)化成異亞硝基，異亞硝基與烯氨基共軛而趨于穩(wěn)定。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2．其他電子密度大的碳原子的亞硝化

具有活潑氫的脂肪族化合物也可以進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，如丙二酸二乙酯與亞硝酸鈉和冰醋酸進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，可得亞硝基丙二酸二乙酯，后者在冰醋酸-醋酐中用鋅粉還原，生成的乙酰氨基丙二酸二乙酯是合成色氨酸的重要原料。2023/11/23

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

3.氮原子上的亞硝化反應(yīng)脂肪仲胺和芳香仲胺都可以與亞硝酸反應(yīng)生成N-亞硝基化合物，這在藥物合成中應(yīng)用也較多。例1．抗腫瘤藥環(huán)己亞硝基脲的合成中，亞硝基的引入就用亞硝酸鈉-冰醋酸-濃硫酸作為亞硝化劑進(jìn)行反應(yīng)的。

2023/11/23

4．氧原子上的亞硝化反應(yīng)主要是指醇羥基氧原子上的亞硝化，反應(yīng)的本質(zhì)仍屬于酯化反應(yīng)。如異戊醇與亞硝化劑作用，制得的亞硝酸異戊是作用最快的亞硝酸酯類短效血管擴(kuò)張藥，主要用于心絞痛的急性發(fā)作。第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

二、亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2023/11/231．亞硝化本身在低溫下進(jìn)行順利，并不需要較高的溫度；2．亞硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，低溫對(duì)反應(yīng)有利；3．亞硝化劑亞硝酸對(duì)熱不穩(wěn)定，即使在水溶液中亞硝酸遇熱也會(huì)分解為一氧化氮和二氧化氮，它們能與空氣中的氧氣及水氣作用生成硝酸。這不僅會(huì)浪費(fèi)原料，污染環(huán)境，腐蝕設(shè)備，還會(huì)使有機(jī)物發(fā)生氧化副反應(yīng)。三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)（一）低溫亞硝化操作——原理第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

2023/11/234．亞硝化生成的亞硝基化合物遇熱易分解，并有自燃的可能性。特別在高溫干燥狀態(tài)下很容易爆炸。因此，絕對(duì)不能保持干燥狀態(tài)，在水溶液制成的亞硝基化合物應(yīng)立即進(jìn)行下一步的轉(zhuǎn)化。

（一）低溫亞硝化操作---原理第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)2023/11/23亞硝化反應(yīng)的加料次序先加有機(jī)物→再加過(guò)量的無(wú)機(jī)酸→在溶液中加冰或由外部冷卻→并于攪拌下分次慢慢加入亞硝酸鈉或它們的水溶液（濃度20%～30%）。注意：亞硝化產(chǎn)物有自燃的可能性，亞硝基化合物燃燒放出的NO和CO都是有毒氣體，故要求操作現(xiàn)場(chǎng)保持通風(fēng)良好，注意勞動(dòng)保護(hù)。第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)（一）低溫亞硝化操作——原理2023/11/231.實(shí)例安乃近中間體亞硝基安替比林的制備，采用的就是高溫快速連續(xù)亞硝法。（二）高溫快速亞硝化

2.原理

反應(yīng)溫度高（40℃~50℃），亞硝化反應(yīng)進(jìn)行迅速，反應(yīng)在瞬間完成；反應(yīng)時(shí)間短，生成的亞硝基化合物還來(lái)不得及分解就進(jìn)行下一步的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)2023/11/23三、亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù)（二）高溫快速亞硝化（三）亞硝化過(guò)程中的檢查3.優(yōu)點(diǎn)

①節(jié)約了冷凍量，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的熱量足以維持反應(yīng)正常進(jìn)行；②生產(chǎn)連續(xù)化，小設(shè)備大生產(chǎn)；③反應(yīng)溫度提高，反應(yīng)進(jìn)行完全，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好。1.游離酸的檢查方法是用剛果紅試紙，如有游離酸存在，試紙應(yīng)由紅色變?yōu)樯钏{(lán)色（pH<3）；2．過(guò)量亞硝酸的檢查

檢測(cè)的方法是用碘化鉀淀粉試紙或試液，進(jìn)行檢查，產(chǎn)生藍(lán)黑色為反應(yīng)終點(diǎn)。

第四節(jié)亞硝化反應(yīng)

2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)一、學(xué)習(xí)內(nèi)容（一）硝化反應(yīng)分類（二）常用硝化劑的種類（三）硝化反應(yīng)技術(shù)（四）亞硝化反應(yīng)技術(shù)

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)學(xué)習(xí)小結(jié)

2023/11/23（一）硝化反應(yīng)分類第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)

一、學(xué)習(xí)內(nèi)容2023/11/23一、學(xué)習(xí)內(nèi)容

（二）常用硝化劑的種類第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)2023/11/23

（三）硝化反應(yīng)技術(shù)一、學(xué)習(xí)內(nèi)容第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)硝化反應(yīng)技術(shù)芳環(huán)上不同取代基對(duì)硝化反應(yīng)的影響對(duì)反應(yīng)速度的影響單取代苯的定位效應(yīng)二元取代苯的定位硝化劑的影響反應(yīng)溫度的影響催化劑的影響攪拌速度的影響副反應(yīng)的影響硝化反應(yīng)操作技術(shù)氧化副反應(yīng)置換副反應(yīng)硝化反應(yīng)安全技術(shù)硝化反應(yīng)器聯(lián)苯和稠環(huán)芳烴的硝化定位2023/11/23

（四）亞硝化反應(yīng)技術(shù)一、學(xué)習(xí)內(nèi)容第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)亞硝化反應(yīng)亞硝化反應(yīng)的概念芳環(huán)上的亞硝化其他電子密度大的碳原子的亞硝化氮原子上的亞硝化亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用亞硝化反應(yīng)操作技術(shù)高溫快速亞硝化游離酸的檢查過(guò)量亞硝酸的檢查低溫亞硝化反應(yīng)亞硝化過(guò)程中的檢查技術(shù)2023/11/23

2．理解反應(yīng)機(jī)制芳環(huán)上親電取代反應(yīng)機(jī)制是學(xué)習(xí)的關(guān)鍵。凡是能使環(huán)上電子密度增加的因素，硝化反應(yīng)的速率加快；凡能使芳環(huán)電子密度降低的因素均能使硝化反應(yīng)減慢。至于硝化反應(yīng)的定位，一般情況下，硝基總是進(jìn)入環(huán)上電子密度最大，空間位阻最小的位置。芳雜環(huán)也能發(fā)生類似的反應(yīng)。

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

1．弄清硝化反應(yīng)的類型首先要抓住芳環(huán)上硝化這一重點(diǎn)，結(jié)合有機(jī)化學(xué)中所學(xué)的知識(shí)進(jìn)行學(xué)習(xí)。第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)2023/11/23

4．選擇適宜的硝化劑常用的硝化劑的種類并不多，可根據(jù)制備目的和反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)特征，選用較為適宜硝化劑，同時(shí)還要考慮經(jīng)濟(jì)的原則。二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

3．記牢反應(yīng)條件藥物合成技術(shù)特別強(qiáng)調(diào)反應(yīng)的條件和應(yīng)用限制，條件改變，反應(yīng)的結(jié)果往往不同。第八章硝化與亞硝化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)2023/11/23第八章

硝化反應(yīng)

和亞硝化反應(yīng)一、選擇題（一）單項(xiàng)選擇題

（二）多項(xiàng)選擇題

二、簡(jiǎn)答題三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件四、藥物合成制備題目標(biāo)檢測(cè)

2023/11/23

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

1．下列硝化劑中活性最強(qiáng)的硝化劑是A.硝酸-醋酐B.硝酸鈉-硫酸C.濃硝酸D.稀硝酸一、選擇題2．關(guān)于混酸不正解的說(shuō)法是A.硝化能力強(qiáng)B.硝酸的利用率高C.混酸的極性大D.混酸中要求無(wú)水

3．在下列反應(yīng)物中，硝化速率小于1的是A.甲苯B.乙酰苯胺C.氯苯D.苯甲醚查看答案2023/11/23

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題：4．在一定溫度下苯甲醚用硝酸-醋酐硝化時(shí)，硝基主要進(jìn)入甲氧基的A.

鄰位B.對(duì)位C.間位D.鄰位和對(duì)位

5．下列物質(zhì)中進(jìn)行硝化相對(duì)速率最快的是

6．下列結(jié)構(gòu)中屬于鄰對(duì)位定位基的是A.

B.C.

D.A.

B.C.

D.查看答案2023/11/23

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)