酶法拆分手性化合物 -

酶法拆分手性化合物內(nèi)容提要五背景簡(jiǎn)介一手性化合物制備方法二酶法拆分手性化合物三酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用四一一總結(jié)一五五背景簡(jiǎn)介如同人的左、右手一樣，物質(zhì)不能與其鏡像重合的特征稱為手性。具有這種特征的分子稱為手性分子。手性分子具有旋光性。什么是手性化合物？背景簡(jiǎn)介手性化合物的內(nèi)能是相同的，它們?cè)诜鞘中原h(huán)境中的性質(zhì)基本相同，如：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)相同，在非手性溶劑中的溶解度及與非手性試劑的反應(yīng)速率都共同。但在手性環(huán)境中，它們的性質(zhì)會(huì)有所不同。生物體內(nèi)的各種酶和底物都是有手性的，所以對(duì)映體的生理活性往往有很大差異。背景簡(jiǎn)介

自然界里有很多手性化合物，因其所具有的特殊性質(zhì)和非凡功能，不僅在藥物中，而且在農(nóng)藥，香料，食品添加劑和昆蟲信息素等領(lǐng)域均獲得了廣泛的應(yīng)用。

因此制備對(duì)映體純的手性化合物在生命科學(xué)、藥物化學(xué)、精細(xì)化學(xué)、材料化學(xué)等領(lǐng)域均具有重要意義。手性化合物制備方法手性化合物制備方法

在上述方法中，手性拆分即外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法,有經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢(shì),在工業(yè)生產(chǎn)上的應(yīng)用最為廣泛。

外消旋體：指一對(duì)對(duì)映體的等量混合物。它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因這些分子間的作用而相互抵消，因而沒(méi)有旋光性。外消旋體通常用(±)或dl表示。酶法拆分手性化合物酶法拆分，是利用酶對(duì)光學(xué)活性異構(gòu)體有選擇性的酶解作用，使外消旋體中的一個(gè)優(yōu)先酶解，而另一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體難以酶解被保留而達(dá)到分離的方法。由于酶本身就是一個(gè)手性催化劑,酶的活性中心是一個(gè)不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，有利于識(shí)別消旋體，因而能選擇性地作用于外消旋體中的某一對(duì)映體,從而起到拆分作用。在一定條件下，酶只能催化外消旋體中的一個(gè)對(duì)映體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使兩個(gè)對(duì)映體分開。酶法拆分手性化合物酶法拆分法的優(yōu)點(diǎn)：種類多，可催化的反應(yīng)范圍廣，選擇性大且價(jià)格適中。

反應(yīng)條件溫和，可簡(jiǎn)化工藝，降低設(shè)備投資與生產(chǎn)成本。整體選擇性(包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和對(duì)映異構(gòu)選擇性)高，專一性強(qiáng)，更易獲得光學(xué)純度高的產(chǎn)物，且副反應(yīng)少。酶一般無(wú)毒，易降解不會(huì)造成環(huán)境污染。易于工業(yè)化。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用1、動(dòng)力學(xué)拆分

1858年，Pasteur發(fā)現(xiàn)用灰綠青青酶發(fā)酵消旋酒石酸銨時(shí)，右旋對(duì)映體的代謝要比左旋體快，并以此進(jìn)行分離得到光學(xué)活性的非天然的左旋酒石酸銨。這是化學(xué)史上的第一個(gè)動(dòng)力學(xué)拆分的例子。原理：外消旋混合物中的各組分和酶以不同速率進(jìn)行反應(yīng)，因此通過(guò)選擇酶的種類和控制反應(yīng)進(jìn)程可以使其中的一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，而另一種對(duì)映異構(gòu)體則不發(fā)生反應(yīng)，從而達(dá)到分離的目的。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用用于動(dòng)力學(xué)拆分的酶：主要是一些水解酶，如脂肪酶、酰胺酶、氰水解酶、胺酶、氨肽酶、二氫嘧啶酶；也有一些其他酶，如脫氫酶、腺苷脫氨酶、?；傅?。已商業(yè)化的酶催化動(dòng)力學(xué)拆分工藝公司產(chǎn)品底物催化劑特點(diǎn)年生產(chǎn)能力AveciaS-2-氯丙酸消旋2-氯丙酸全細(xì)胞S-脫氯酶去除R-脫氯酶幾千噸BASF手性醇R-扁桃酸消旋醇消旋氰醇脂肪酶氰基水解酶選擇性乙?；ㄟ^(guò)平衡消旋幾百噸幾噸Chirotech各種氨基酸消旋N-乙酰氨基酸D-氨基酰化酶選擇性水解化1kg-1tDSM（2R,3S）-3-對(duì)甲氧基縮甘甲酯消旋體脂肪酶光學(xué)純度高幾百噸酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用2、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（DKR）動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是指在進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分的同時(shí)，通過(guò)改變反應(yīng)條件或加入消旋催化劑將沒(méi)有參加反應(yīng)的無(wú)用的光學(xué)異構(gòu)體現(xiàn)出立即轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到消旋體直接轉(zhuǎn)化為單一光學(xué)純度化合物的方法。

例子：采用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分與酶膜反應(yīng)器技術(shù)相結(jié)合生產(chǎn)（S）-酮洛芬。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用通過(guò)這樣一種方法理論上可以得到100%純（S）-酮洛芬。因此與說(shuō)明動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是一種高效與經(jīng)濟(jì)的方法。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用3、去消旋化或?qū)τ丑w收斂轉(zhuǎn)化去消旋化過(guò)程，又稱為對(duì)映體收斂轉(zhuǎn)化法，有別于分離兩種對(duì)映體，是將兩種對(duì)映體通過(guò)獨(dú)立的路線轉(zhuǎn)化為相同的立體異構(gòu)體產(chǎn)物，其中一種對(duì)映體的構(gòu)型保持不變，而另一種發(fā)生改變。例如：

Dunsmore

等人創(chuàng)立了一種實(shí)用的去消旋過(guò)程制備手性胺,使用一種具有光學(xué)選擇性的胺環(huán)氧化酶和一個(gè)無(wú)選擇性的化學(xué)還原試劑。其中酶只氧化(S)-對(duì)映體為亞胺,然后用氨水-硼烷試劑將亞胺轉(zhuǎn)化成R型.這樣重復(fù)操作,最終可以獲得(R)型對(duì)映體,產(chǎn)率和對(duì)映體過(guò)剩值都很高。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用4、非水溶劑下酶法拆分

酶催化水解反應(yīng)是應(yīng)用最廣的一項(xiàng)技術(shù),它的缺點(diǎn)是溶液較稀且存在酶的回收問(wèn)題.Zaks等人研究了酶在有機(jī)介質(zhì)中的催化條件和特點(diǎn),從而改變了以往認(rèn)為酶只催化水溶液中反應(yīng)的傳統(tǒng)觀念。目前關(guān)于水解酶的研究較多,而研究水解酶在有機(jī)溶劑中的應(yīng)用有一定的應(yīng)用價(jià)值.利用這種方法不僅能合成酯和氨基化合物,而且還能將不溶性的酶從反應(yīng)混合物中過(guò)濾出來(lái)而回收,因而酶的酰基化比水解反應(yīng)有效。酶法拆分的技術(shù)歸納及運(yùn)用例如：

?；w主要應(yīng)用在醇、胺和酸的動(dòng)力學(xué)拆分上,VA(vinylacetate)就是一種常用的?；噭?。總結(jié)過(guò)去的幾年里,酶已在許多手性化合物的拆分中得到了應(yīng)用,但對(duì)于已知的2000多種酶的總體而言,這些酶中只有極少數(shù)(其中大部分是水解酶)被用于手性化合物的拆分,隨著蛋白質(zhì)工程和工業(yè)微生物的不斷發(fā)展,相信在不久的將來(lái),更為廉價(jià)的、穩(wěn)定的、適用于多種基質(zhì)和高度選擇性的酶的不斷開發(fā),會(huì)使酶在手性化合物的拆分中的應(yīng)用變得更為廣闊。參考文獻(xiàn)盧定強(qiáng),李衍亮,凌岫泉,等.手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2009,20(7):1731-1734.RaoRBAVB.Synthesisofopticallypure(R,Z)-5-dec-1-enyloxacyclopentan-2-one,thesexpheromoneoftheJapanesebeetle[J].JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1,1982:69-71.陳晨.手性藥物中間體的微生物酶法合成研究[D].上海師范大學(xué),2013.楊忠華.水相中酵母細(xì)胞催化前手性羰基不對(duì)稱還原合成手性醇的研究[D].浙江大學(xué),2005.張國(guó)艷,曹淑桂.酶法手性拆分技術(shù)研究和應(yīng)用的最新進(jìn)展[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：理學(xué)版,2008,(5).DunsmoreCJ,CarrR,FlemingT,etal.AChemo2enzymaticRoutetoEnantiomericallyPureCyclicTertiaryAmines[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2006,128(7):222422226DandaH,NagatomiT,MaeharaA,etal.PreparationofOpticallyActiveSecondaryAlcoholsbyCombinationofEnzymaticHydrolysisandChemicalTransformation[J].Tetrahedron,1991,47:870128716.LiuHL,AnthonsenT.EnantiopureBuildingBlocksforChiralDrugsfromRacemicMixturesofSecondaryAlcoholsbyCombinationofLipaseCatalysisandMitsunobu

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