下生殖道HPV感染相關(guān)性鱗狀病變命名變化以及臨床處理

下生殖道HPV感染相關(guān)性鱗狀病變命名變化以及臨床處理內(nèi)容

介紹下生殖道HPV感染相關(guān)性的鱗狀病變的命名變化

臨床處理的應(yīng)對(duì)LAST

project

2012年3月，美國(guó)病理學(xué)院（

CAP）

and美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（

ASCCP

）聯(lián)合推出下生殖道鱗狀上皮病變命名計(jì)劃（lower

anogenitalsquamous

terminology project,LAST

project)

2013年10月在美國(guó)奧蘭多召開(kāi)的CAP會(huì)議，著重這一介紹了生殖道HPV感染相關(guān)性的鱗狀病變的命名計(jì)劃。計(jì)劃工作小組

有44位成員、13位顧問(wèn)參與

病理學(xué)專(zhuān)家：細(xì)胞學(xué)、皮膚病理學(xué)、婦科病理學(xué)以及外科病理學(xué)

臨床專(zhuān)家：皮膚病、婦科腫瘤、內(nèi)科、感染疾病、腫瘤科、外科、流行病與公共衛(wèi)生已有的粘膜的癌前病變命名

非典型增生（Dysplasia）輕、中、重、原位癌

上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial

neoplasia）CIN

I、II、IIIVIAN

I、II、IIIAIN

I、II、III

鱗狀上皮內(nèi)病變（Squamous

intraepitheliallesion）LSIL、HSIL已有的皮膚的癌前病變命名

VIN1-3，PIN1-3，PAIN1-3

LSIL，HSIL

VIN

普通型

原位癌

Bowen’病

Bowen樣丘疹病宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生過(guò)程

HPV感染后可引起宮頸鱗狀上皮的一系列變化

持續(xù)高危型HPV感染約需8-12年發(fā)展成癌癥正常宮頸上皮HPV感染CIN

1CIN2CIN3浸潤(rùn)癌HPV感染相關(guān)鱗狀上皮病變IN1CIN

2CIN3IN2?

IN2就像ASCUS:

意義不明確

觀察者之間的差異性最大，Kappa

0.20

CIN2：混合有低級(jí)別和高級(jí)別病變，具有組織病理學(xué)交界性特征

提高診斷的一致性，限制分級(jí)數(shù)量

使用生物標(biāo)記LAST

project

命名應(yīng)該：類(lèi)似Bethesda系統(tǒng)交流清楚、可重復(fù)性，反映進(jìn)展反應(yīng)生物學(xué)行為評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)臨床處理推薦意見(jiàn)1

下生殖道及肛門(mén)HPV感染相關(guān)的鱗狀病變的生物學(xué)行為及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)相近

對(duì)下生殖道與肛門(mén)的HPV感染相關(guān)性浸潤(rùn)前鱗狀病變應(yīng)該使用單一的組織病理學(xué)診斷名稱(chēng)

非HPV感染相關(guān)的鱗狀病變應(yīng)該與之分開(kāi)命名，例如外陰的分化型VIN。推薦意見(jiàn)2

推薦采用2級(jí)分類(lèi)命名

依據(jù)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)支持三級(jí)分類(lèi)的分子標(biāo)記

使用p16可以上調(diào)或下調(diào)CIN2病變，因而可以有效的進(jìn)行2級(jí)分類(lèi)系統(tǒng)

三級(jí)分類(lèi)的Kappa：0.12-0.58，采用兩級(jí)分類(lèi)可以提高Kappa值

0.3-0.71。推薦意見(jiàn)2

從臨床角度上：以宮頸病變處理上，也采用2種方案，CIN2及以上病變進(jìn)行治療，CIN1觀察隨診

但是過(guò)多的CIN2列入高級(jí)別病變，可能導(dǎo)致過(guò)治療，特別是對(duì)于年輕患者

可以與細(xì)胞學(xué)命名相對(duì)應(yīng)

低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）

高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）2014年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)（第四版）

將外陰、陰道以及宮頸與HPV感染相關(guān)的鱗狀細(xì)胞腫瘤的前期病變均命名為：鱗狀上皮內(nèi)病變(Squamousintraepithelial

lesions，SIL)分為兩級(jí)：

低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，LSIL

高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，HSIL低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)

定義:

由HPV感染引起臨床及病理形態(tài)學(xué)改變的一種鱗狀上皮內(nèi)病變，這一病變同時(shí)或今后發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)較低。

同義詞：CIN1、VaIN1，VIN1（普通型VIN1），輕度非典型性增生、扁平濕疣以及挖空細(xì)胞病等。高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)

定義：這種鱗狀上皮病變，如果不治療，有明顯進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)。

同義詞：CIN2（p16+)、CIN3、VaIN2,

VaIN3,VIN2,VIN3,(普通型VIN2,3),中度非典型性增生、重度非典型性增生以及鱗狀上皮原位癌、外陰鮑溫病。宮頸LSIL:

基底細(xì)胞增生和挖空細(xì)胞形成，上2/3層面為分化成熟細(xì)胞，細(xì)胞輕度異型，并主要位于下1/3層面，核分裂也出現(xiàn)在這一層面。宮頸HSIL：分化成熟細(xì)胞減少，僅見(jiàn)于上1/2-1/3層面或完全缺如，細(xì)胞核的異型較CIN

1

更為明顯，核分裂像增多,

出現(xiàn)在中層或表層，異常核分裂像常見(jiàn)。“IN

2”IN2就像ASCUS:

意義不明確CIN2重復(fù)性差僅有

43%,CIN2

CIN227%

提高級(jí)別為CIN329%

下調(diào)級(jí)別為CIN1--AmJClinPathol

2007:127:805-15限制分級(jí)數(shù)量，并使用生物標(biāo)記p16

p16INK4a：是一種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑，參與細(xì)胞周期的調(diào)控。

HPV感染后，E7阻止了pRb的活性，阻止了細(xì)胞周期循環(huán)，導(dǎo)致p16的過(guò)表達(dá)。細(xì)胞周期進(jìn)展期每隔幾個(gè)星期激素發(fā)出信號(hào)細(xì)胞進(jìn)入分裂視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRB)復(fù)合與E2F分離導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程和有絲分裂接著有絲分裂，細(xì)胞低水平表達(dá)p16蛋白

(數(shù)量太低以致IHC不能檢測(cè))，這有利于pRB和E2F重新結(jié)合使細(xì)胞周期停滯。持續(xù)HPV感染導(dǎo)致癌變持續(xù)的HPV感染不清除，它便開(kāi)始產(chǎn)生病毒致癌蛋白E7

(通常HR-HPV基因型)E7削弱pRB的功能，擾亂轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合的能力，導(dǎo)致：不受控制的細(xì)胞增殖通過(guò)IHC檢測(cè)到p16基因的過(guò)表達(dá)p16組織學(xué)陽(yáng)性彌漫性染色模式：

宮頸鱗狀上皮基底和副基底層細(xì)胞層細(xì)胞（>1/3層）的一種連續(xù)染色，有或沒(méi)有表面細(xì)胞層細(xì)胞染色。

彌漫性染色切片判讀為“陽(yáng)性”

腺體細(xì)胞的p16染色p16

在高級(jí)別病變?cè)\斷中，p16的表達(dá)與組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)相似，但更為客觀

提高病理醫(yī)生診斷的準(zhǔn)確性

更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)性

美國(guó)CAP/ASCCP指南

以及2014版WHO分類(lèi)中都明確提出p16免疫組化染色對(duì)于評(píng)估HSIL非常有幫助。推薦在以下情況下使用p16

是HSIL還是一些類(lèi)似的非腫瘤性病變，例如不成熟鱗化、萎縮、修復(fù)性上皮增生以及一些人工操作所致的假象

有疑問(wèn)的IN2

診斷者之間有不同意見(jiàn)時(shí)

細(xì)胞學(xué)或是HPV檢測(cè)有高危病變可能性，但組織學(xué)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯病變時(shí)HPV相關(guān)SIL新命名診斷中的注意事項(xiàng)

由于與TBS細(xì)胞學(xué)診斷同名，診斷時(shí)要標(biāo)明是組織學(xué)標(biāo)本。

在新命名轉(zhuǎn)化過(guò)度期間，在使用SIL,同時(shí)附加IN命名，如HSIL(CIN3）

在使用p16后原來(lái)的CIN2病變p16+

→HSILp16-

→LSIL

對(duì)于組織學(xué)明確的CIN1或CIN3，可不使用p16,

直接診斷LSIL或HSIL新命名后組織學(xué)診斷后臨床管理指南低級(jí)鱗狀上皮瘤變（LSIL）*高級(jí)鱗狀上皮瘤變（HSIL）*類(lèi)似CIN1管理類(lèi)似CIN2/3管理*只限組織病理學(xué)結(jié)果?版權(quán)所有，2012，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)。保留所有權(quán)利。HPV感染SIL命名變化后臨床處理中的問(wèn)題

按照新分類(lèi)CIN2,CIN3歸入HSIL后,是否會(huì)有更多的病變歸入HSIL?CIN2≠HSIL，CIN2+p16+＝HSIL

p16陽(yáng)性的CIN1如何處理？CIN1+p16+=

LSILHPV感染SIL命名變化后臨床臨床處理中的問(wèn)題

SIL分類(lèi)后HSIL（CIN2與CIN3）如何處理？“年輕女性”與其他已完成生育的中老年女性之間處理是否應(yīng)有差別？對(duì)于被定義為HSIL的CIN2/p16+或CIN3的年輕女性預(yù)后情況尚缺乏直接數(shù)據(jù)。大部分感染的年輕女性為新近感染：① 90%在2-3年內(nèi)可被清除② HSIL者在進(jìn)展為癌之前經(jīng)過(guò)了很長(zhǎng)的潛伏期③ 25歲以下浸潤(rùn)癌的發(fā)生率為1.5/100000（SEER）年輕女性鱗狀上皮病變轉(zhuǎn)歸有文獻(xiàn)顯示：年輕女性的CIN2病變更易消退。

Guedes等對(duì)43例平均年齡為30歲(18~67歲)CIN2患者進(jìn)行為期1年的隨訪(fǎng)，發(fā)

現(xiàn)65%的病例消退為正?；駽IN1，持續(xù)為CIN2的比例為11.6%,僅5例進(jìn)展為CIN3。 ——AnticancerRes,2010

;30(6):2319-23.Moscicki對(duì)95名年齡在13~24歲的CIN2患者隨訪(fǎng)3年，38%在一年轉(zhuǎn)歸至正常，3年轉(zhuǎn)歸率為68%，而在1年、2年、3年內(nèi)的進(jìn)展率僅分別為2%、12%、15% ——Obstet

Gynecol2010;116:1373–80Moore

K和Cofer

A等對(duì)52例CIN2患者隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)65%的≤21歲的年輕女在18個(gè)月內(nèi)自然消退至正?！狾bstetGynecol

2007;197:141.e1–6新命名后臨床管理要點(diǎn)

1.2.3.LSIL——按CIN1進(jìn)行管理LSIL（CIN2/p16陰性）應(yīng)每6個(gè)月接受2次細(xì)胞學(xué)檢查或每12個(gè)月接受1次HPV檢查大部分HSIL女性——按CIN2/3進(jìn)行管理年輕HSIL女性如果HSIL（CIN2或NOS）每6個(gè)月接受一次細(xì)胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查如果持續(xù)24個(gè)月應(yīng)接受治療如果陰道鏡檢查結(jié)果不滿(mǎn)意應(yīng)接受治療4.如果陰道鏡下病變變大或更加嚴(yán)重應(yīng)接受治療-------WaxmanAG,ChelmowD,DarraghTM,etal:ObstetGynecol.2012

Dec;120(6):1465-71.小結(jié)