生物化學(xué)課件第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第三篇藥學(xué)生化第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系一、藥物體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)〔trans-portationofdrug〕生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)代謝變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化〔biotransformation〕藥物消除藥物的代謝和排泄合稱為消除〔elimination〕

二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

藥物的代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，藥物及其他非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的過程,多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位藥物代謝轉(zhuǎn)化主要是在肝進(jìn)行的,有些藥物在腎臟、肺臟或小腸粘膜上皮細(xì)胞等肝外組織進(jìn)行3、藥物代謝酶催化藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶4、藥物代謝的研究方法臨床觀察、動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)、離體實(shí)驗(yàn)等三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系藥物代謝轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)(1)解毒〔失活〕與致毒〔激活〕二重性有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性降低，有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性反而增強(qiáng)，如多芳香烴類：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等經(jīng)加單氧氧化反響生成環(huán)氧化物，具有強(qiáng)烈的致癌作用

(2)反響的多樣性：氧化、復(fù)原、水解、結(jié)合(3)反響的連續(xù)性：兩相反響生物轉(zhuǎn)化的主要目的是增加極性，以便增加水溶性，減少其重吸收，有利于從腎臟或肝臟排出，但也有個(gè)別物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后水溶性反而降低，脂溶性增強(qiáng)如磺胺類藥物經(jīng)乙?；错懞笏苄越档?，在酸性環(huán)境中易結(jié)晶，因此在給病人磺胺類藥物時(shí)給一定量的碳酸氫鈉〔小蘇打〕酸化尿液，防止磺胺結(jié)晶類型：第一相反響：氧化、復(fù)原、水解反響第二相反響：結(jié)合反響有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反響即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反響后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反響，才最終排出〔一〕藥物代謝第一相反響包括氧化、復(fù)原、水解反響，屬于非結(jié)合反響1．氧化反響〔1〕微粒體藥物氧化酶系微粒體氧化酶系催化的藥物氧化反響主要包括羥化、脫烴基、脫氨基、S－氧化、N-氧化和羥化、脫硫代氧等反響

123445678NADPH細(xì)胞色素P450復(fù)原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5復(fù)原酶系2H+1〕羥化

包括芳香環(huán)的羥化、芳香環(huán)側(cè)鏈的羥化、脂肪烴鏈的羥化

羥化是加單氧反響，加單氧酶〔羥化酶〕催化將氧分子的一個(gè)氧加到底物上一般形成羥基，另一個(gè)氧與復(fù)原性輔酶Ⅱ〔NADPH+H+〕提供的氫結(jié)合生成水。

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O加單氧酶〔羥化酶〕A、芳香環(huán)的羥化

苯羥化生成苯酚

乙酰苯胺羥化生成乙酰氨基酚或鄰羥基乙酰苯胺

水楊酸胺羥化生成龍膽酰胺

有許多化學(xué)致癌物質(zhì)在進(jìn)入體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化以前沒有致癌作用，但經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后有了很強(qiáng)的致癌作用多芳香烴：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等加單氧形成環(huán)氧化物有很強(qiáng)的致癌作用鄰羥基乙酰苯胺多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程巴比妥酸衍生物5位碳上的側(cè)鏈烴基的羥化大黃酚和甲苯磺丁脲的甲基羥化生成羥甲基,羥甲基進(jìn)一步氧化成醛基，后者進(jìn)一步氧化成羧基,中間產(chǎn)物醛不已別離醇氧化成醛和醛進(jìn)一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，脫下的氫由NAD+接受B、側(cè)鏈的羥化或脂肪烴的羥化芳香環(huán)側(cè)鏈或者脂肪烴羥化生成醇，醇進(jìn)一步氧化成醛，醛進(jìn)一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，以NAD+為輔酶醇脫氫酶

醛脫氫酶

R-CH3R-CH2OHR-CHOR-COOH羥化酶2)脫烴基包括N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基A、N-脫烴基仲胺或者叔胺脫去烴基生成伯胺和醛3〕脫氨基4〕S-氧化5〕N-氧化和羥化6〕脫硫代氧〔2〕微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制：

催化上述藥物氧化反響的酶系存在于肝細(xì)胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔微粒體〕，稱為藥物氧化酶系，它與正常代謝物在細(xì)胞線粒體進(jìn)行的生物氧化不同，需要復(fù)原劑NADPH和分子氧。反響中的一個(gè)氧原子被復(fù)原為水。另一個(gè)氧原子參加到底物分子中，所以也稱為混合功能氧化酶。

存在部位：微粒體內(nèi)(光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶催化的根本反響RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O根本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子參加底物分子中，另一氧原子被復(fù)原為水，故又稱為混合功能氧化酶。細(xì)胞色素P450

〔3〕其他氧化酶系

1〕線粒體單胺氧化酶系統(tǒng)〔monoamineoxidase,MAO〕：存在部位：線粒體內(nèi)催化的反響：催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O2〕醇脫氫酶及醛脫氫酶系存在部位：胞液中催化的反響：醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸〔溶解度低〕→結(jié)合甘氨酸形成馬尿酸→隨尿排出。醇脫氫酶醛脫氫酶酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸微粒體乙醇氧化系統(tǒng)〔microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS〕：乙醇-P450加單氧酶，需NADPH，乙醇持續(xù)攝入誘導(dǎo)增加50%-100%。乙醇乙醛〔不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH〕ADHALDHMEOS

吸收的乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。長期飲酒，乙醇誘導(dǎo)MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷。

硝基復(fù)原酶類(nitroreductase)偶氮復(fù)原酶類(azoreductase)復(fù)原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類2、復(fù)原反響〔1〕醛酮復(fù)原酶能催化酮基或醛基復(fù)原為醇。例：三氯乙酸復(fù)原為三氯乙醇，需要NADPH或NADH〔2〕偶氮或硝基化合物復(fù)原酶需要NADH或NADPH,屬黃素蛋白酶硝基苯亞硝基苯羥氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O〔苯胲〕-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+3.水解反響位置：肝細(xì)胞微粒體及胞液酶類：酯酶、酰胺酶反響結(jié)果：脂類、酰胺類及糖苷類化合物水解反響水解產(chǎn)物〔生物活性喪失或減弱〕結(jié)合反響結(jié)合產(chǎn)物→排出體外水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸藥物、毒物或激素〔含羥基、羧基、氨基等功能基團(tuán)〕肝細(xì)胞結(jié)合某種物質(zhì)

結(jié)合物〔功能基團(tuán)遮蓋，增強(qiáng)其極性，生物學(xué)活性喪失，溶解度增強(qiáng)〕〔二〕藥物代謝第二相反響〔結(jié)合反響〕

結(jié)合的物質(zhì)催化酶

供體葡萄糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA

硫酸硫酸轉(zhuǎn)移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶甘氨酸乙?；阴＾D(zhuǎn)移酶乙酰輔酶A

甲基轉(zhuǎn)甲基酶SAM,甲硫氨酸等1、葡萄糖醛酸結(jié)合反響：最多見的結(jié)合反響葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸結(jié)合反響硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯

3、?；错懏悷熾乱阴］o酶A乙酰異煙肼輔酶A4、甲基化反響尼克酰胺N-甲基尼克酰胺4、與氨基酸結(jié)合反響甘氨酸結(jié)合反響膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸環(huán)氧萘S-二氫萘醇谷胱甘肽與谷胱甘肽結(jié)合與甘氨酸結(jié)合6.硫氰化物的生成CN-在體內(nèi)接受含硫氨基酸代謝產(chǎn)物S2O3的硫轉(zhuǎn)化為CNS-。第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用〔一〕藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非專一性的。如巴比妥，3-甲基膽蒽促使藥物代謝增強(qiáng)，不是激活藥物代謝酶的活性，而是誘導(dǎo)酶的生成。藥物代謝酶誘導(dǎo)作用具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化?！捕乘幬锎x抑制劑藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化

氨霉素或異煙肼可通過抑制肝藥酶，而使同時(shí)使用的巴比妥類、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲或雙香豆素類的藥物作用和毒性增加。2.非藥用化合物抑制藥物的代謝藥物代謝抑制劑具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的藥理作用。非竟?fàn)幮砸种苿饔梦⒘ｓw藥物代謝酶系二、其他因素對藥物代謝的影響影響因素：物種、年齡、性別、疾病、營養(yǎng)狀況、誘導(dǎo)物、抑制物等新生兒易發(fā)生氯霉素中毒〔葡