多粘菌素的臨床應(yīng)用

多粘菌素的臨床應(yīng)用

多粘菌素類(Polymyxins)發(fā)現(xiàn)于1947年，有A、B、C、D、E等5種，A、C、D毒性大，B1成份活性最強(qiáng)

目前上市的產(chǎn)品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。

多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa產(chǎn)生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxasubsp.colistinus產(chǎn)生

多粘菌素上世紀(jì)50年代開始在日本、歐洲及

美國用于臨床，但因腎毒性問題在80年代逐漸被其他新抗菌藥物替代

近年耐藥革蘭陰性菌感染的泛濫迫使其重回

臨床一線多黏類芽孢桿菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:timeforareview.JAntimicrobChemother2014:1432-1434多粘菌素簡介多粘菌素的老藥新用3PUBMED檢索（2017.7.3）2016，378篇2017.1~7,269篇1234探究內(nèi)容多粘菌素B和多粘菌素E的區(qū)別多粘菌素的劑量設(shè)計與調(diào)整多粘菌素的安全性與耐藥問題1235探究一多粘菌素B與E的區(qū)別抗菌作用機(jī)制、抗菌譜？化學(xué)結(jié)構(gòu)和制劑組分？藥代動力學(xué)差異？6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）

(PolymixinB)多粘菌素E（Colistin，Colistinbaseactivity，CBA)多粘菌素E甲磺酸鈉（Colistimethatesodium，Colistinmethanesulfonate，CMS）NationRL.ClinInfectDis.2014.58(1):139-41.多粘菌素B與E的結(jié)構(gòu)差異7多粘菌素通過與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合并破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)而達(dá)到抗菌作用敏感：對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌具有殺菌作用，對銅綠假單胞菌尤其有效，其他包括：不動桿菌屬、大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬等。另外，某些真菌如球孢子菌對多粘菌素敏感對革蘭氏陽性菌無效耐藥：洋蔥伯克霍爾德菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、脆弱擬桿菌、奈瑟氏菌屬等B&E相同點：抗菌作用機(jī)制和抗菌譜多粘菌素B和多粘菌素E之間存在交叉耐藥多粘菌素銅綠假單胞菌不動桿菌屬非腸桿菌科SIRSIRSIR多粘菌素E≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素B≤24≥8≤2-≥4≤24≥8多粘菌素對不同細(xì)菌種類的MIC折點8藥敏判讀標(biāo)準(zhǔn)（ug/ml)用于藥敏試驗的多粘菌素E使用標(biāo)準(zhǔn)粉末的劑型是多粘菌素E硫酸鹽，而不是多粘菌素E甲磺酸鹽。EUCAST推薦多粘菌素E的標(biāo)準(zhǔn)劑量：負(fù)荷劑量900萬U，300萬U??3

ivCLSI2016多粘菌素銅綠假單胞菌不動桿菌屬肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E≤4>4≤2->2≤2->2EUCAST2016910摘自2016年CHINET上半年數(shù)據(jù)111270株克雷伯菌屬對抗菌藥的耐藥率（%）血液標(biāo)本13多粘菌素B50萬U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸鈉(CMS)100萬IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸鈉(CMS)=150mgCBA/瓶1萬U=1mg100萬IUCMS=80mgCMS=30mgCBA多粘菌素B與E的產(chǎn)品標(biāo)示單位不同歐洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡PolyB美國PolyB巴西CMSPolyBCMS澳大利亞NationGL，LancetInfectDis2015;15:225-34多粘菌素E甲磺酸鹽與多粘菌素B在不同國家的應(yīng)用國際單位IU為主標(biāo)示單位mg為主15100萬IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mg

CMS使用多粘菌素E制劑時若標(biāo)示單位為mg，需注意指的是CBA還是CMS！國產(chǎn)多黏菌素B

雅樂?-注射用硫酸多粘菌素B

上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司與武漢匯海醫(yī)藥有限公司研發(fā)

原料來自Xellia（雅賽利）公司，丹麥制藥企業(yè)：全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生產(chǎn)商及原料供應(yīng)商

美國多黏菌素B最大生產(chǎn)企業(yè)X-GEN的原料也來自雅賽利公司

由于多粘菌素B原料藥成分極其復(fù)雜，提純工藝極其困難，國內(nèi)尚無成型的工業(yè)技術(shù)

符合USP/EP標(biāo)準(zhǔn)

符合中國藥典2010標(biāo)準(zhǔn)雅樂?注射用硫酸多粘菌素B—PolymyxinBSulfateforInjection—比較多粘菌素B多粘菌素E結(jié)構(gòu)6位氨基酸為-苯丙氨酸-6位氨基酸為-亮氨酸-成份多黏桿菌某些菌株產(chǎn)生的多肽硫酸鹽混合物多黏芽孢桿菌黏菌素變異株產(chǎn)生的硫酸鹽或甲磺酸鹽混合物單位以多粘菌素堿計，100mg相當(dāng)于100萬u100萬IUCMS=80mgCMS=30mgCBA抗菌作用相似，但多粘菌素B體外活性較強(qiáng)，多粘菌素E的硫酸鹽作用較弱，甲磺酸鈉制劑作用較強(qiáng)，但起效較慢；二者具有完全相同的交叉耐藥譜相互作用可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻滯作用，最終導(dǎo)致呼吸抑制及窒息，應(yīng)避免同時使用具有類似作用的藥物；與其他具有潛在神經(jīng)毒性或腎毒性藥物合用時可導(dǎo)致毒性發(fā)生，避免聯(lián)合用藥；二價陽離子能夠削弱多粘菌素的抗菌活性，所以體內(nèi)不如體外抗菌活性強(qiáng)。多粘菌素B與E的區(qū)別多粘菌素B和E的藥代動力學(xué)差異18比較項目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不經(jīng)胃腸道吸收；無破損皮膚及粘膜不吸收；肌內(nèi)注射2h內(nèi)達(dá)峰濃度，但部分被血清滅活，峰濃度變異大胃腸道吸收差；無破損皮膚及粘膜不吸收；CMS為前體藥物，肌內(nèi)注射2~3h后達(dá)峰濃度；靜脈給藥后至少7h

CBA方可達(dá)峰濃度血漿蛋白結(jié)合率重癥患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%Vd（ml/kg）71~194（危重癥患者），多次重復(fù)給藥會出現(xiàn)蓄積在肺、腎、肝及腦組織中的濃度比多粘菌素B高透過胎盤不能可（量少，可忽略不計）透過腔隙不能不能透過腦脊液不能少消除排泄有12~24h的滯后性，給藥12h后尿中檢出原形藥物<0.1%；半衰期6h，腎功能不全有延長，Ccr<10ml/min時可延長至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通過腎小球濾過以原形或代謝物排泄，尿中可檢出80%原藥；半衰期2~3h，腎功能受損時延長，Ccr<20ml/min時可延長至10~20h；危重癥患者半衰期14h左右，可能需負(fù)荷劑量；血透可有效清除PK/PD濃度依賴性濃度依賴性，AUC0–24/MIC7–23多粘菌素B和多粘菌素E的藥動學(xué)差異19腎功能正常時，轉(zhuǎn)化率20%~25%Clin

Microbiol

Rev.2017,30(2):557-596尿液中濃度高多黏菌素E多黏菌素B90.3%（72.1%-99.2%）被重吸收4.04%原形排泄約80%多粘菌素B的藥動學(xué)特點20多粘菌素B給藥3h后的組織/血漿濃度比值多粘菌素B給藥6h后的組織/血漿濃度比值A(chǔ)ntimicrob

Agents

Chemother.2015,7,60(2):1029-1034探究二：多粘菌素的劑量設(shè)計21多粘菌素B和多粘菌素E的用法用量有何區(qū)別？重癥感染患者的劑量確定？CRRT時如何調(diào)整劑量？用法用量---馬丁代爾大藥典、藥品說明書、指南多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)腎功能正常（必要時可予負(fù)荷劑量iv）劑量根據(jù)實際體重調(diào)整靜脈：1.5~2.5萬u/kg/d，每12h1次VAP，靜脈給藥：2.5–3.0mg/kg/d，q12h（2016IDSA-HAP/VAP）；肌內(nèi)注射（但有疼痛）：2.5~3萬u/kg/d，每4~6h用藥1次鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)：5萬u/d

，qd，連續(xù)用藥3~4天，之后隔日用藥，持續(xù)至少2周，直至腦脊液培養(yǎng)陰性兒童靜脈：>2歲可按成人常用劑量<2歲

4萬u/kg/d，每12h1次局部應(yīng)用：耳、眼、皮膚感染注：靜脈給藥速度不宜過快（易發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致呼吸抑制），1.5萬u/kgivgtt時至少輸注1h劑量根據(jù)實際體重調(diào)整，肥胖者根據(jù)理想體重，以CBA計算肌內(nèi)注射、iv、ivgttUK：體重≤60kg時，5萬u/kg/d，分3次給藥，每日最大量為7.5萬u/kg；

體重>60kg，100~200萬uq8hUSA：2.5~5mg（CBA）/kg/d，分2~4次給藥--–每日劑量不超過900萬U（歐洲）或CBA300mg(5mg/kg)（美國），近年推薦劑量的上限明顯增加霧化吸入：100~200萬u，bid或tid，即配即用腦室內(nèi)給藥劑量：多粘菌素E12.5萬U(4.75mgCBA)/d局部應(yīng)用：耳、眼、皮膚感染兒童靜脈：>30kg按成人常用量15~30kg75~150萬utid;<15kg25~50萬utid腎功能不全最高靜脈用藥劑量推薦每日1.5萬u/kg需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量予負(fù)荷劑量可快速達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度23重癥感染患者靜脈給予CMS后CMS和Colistin的群體藥動學(xué)研究PlachourasD.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(8):3430-6.CMSColistinCMS3MIUq8hiv達(dá)穩(wěn)前血漿Colistin濃度不足，可能需要給予負(fù)荷劑量；延長滴注時間可降低CMS峰濃度，對Colistin藥動學(xué)影響不大。重癥患者CMS和Colistin多中心群體藥動學(xué)研究25n=105（12HD，4CRRT，11Bacteremia，94Pneumonia），CBA200mg/d(75-410mg/d)ColistinCss,avgtarget(mg/L)shouldbebasedonMIC,site,andseverityofinfection,using2.5mg/Lmostly.Bodyweight(kg)Usethelowerofidealoractualbodyweight.CrCL(ml/min/1.73m2)Jelliffeequation,butCockcroftandGaultequationmaybeusedtoestimateCrCLwhichwouldthenbenormalizedtoabodysurfaceareaof1.73m2.GaronzikSM.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3284-94.黏菌素血藥濃度估算軟件26可用于CRRT、間歇性血液透析、非腎臟替代治療等穩(wěn)態(tài)血藥濃度需根據(jù)MIC、感染部位、嚴(yán)重程度確定。說明：1.需給予CMS負(fù)荷劑量，24h后再給維持劑量；2.腎功能不穩(wěn)定的患者選用Jelliffe公式評估腎功能；腎功能穩(wěn)定的患者可用傳統(tǒng)的Cockcroft-Gault公式評估；3.體重采用理想體重和實際體重中的最低值；4.對于MIC≥1mg/L,

腎功能CrCL≥70mL/min/1.73m2的患者，該公式不可靠CrCL(ml/min/1.73m2)Daily

dose(

mg

CBA)單位換算（萬IU

CMS）時間間隔未行腎臟替代治療075250q12h10112.5375q12h20150500q8~12h30187.5625q8~12h40225750q8~12h50262.5875q8~12h603001000q8~12h70337.51125q8~12h間歇性血透非透析日：75mg

CBA/d；透析日：97.5mg

CBA(325萬IU

CMS）/d，透析后給藥q12hCRRT負(fù)荷劑量CBA

(mg)=colistin目標(biāo)谷濃度×2×體重（理想體重和實際體重的較低值）；24h后維持劑量480mg（1600萬U/d)q8~12h腎功能不全時CMS的劑量調(diào)整（Css,avg為2.5mg/L）2727目前推薦劑量不建議超過300mg

CBA/d（5mg/kg/d)，即相當(dāng)于1000萬IU

CMS，對于腎功能較好的患者可能劑量不足AntimicrobAgentsChemother2011;55:3284–94.多粘菌素的劑量推薦Ccr(ml/min)CMS(US說明書）CMS（EMA說明書）CMS

-據(jù)PKPD推薦（US）PMB說明書PMB-據(jù)PKPD推薦≥805mg/kg/d

CBA9

MIU

CMS5mg/kg/d

CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d適當(dāng)減量？50~793.8mg/kg/d

CBA30~492.5mg/kg/d

CBA5.5-7.5MIU

CMS3.5mg/kg/d

CBA10~291mg/kg/d

CBA4.5-5.5MIU

CMS2.5mg/kg/d

CBA<101mg/kg/d

CBA3.5MIU

CMS1.5mg/kg/d

CBA28注：CBA劑量根據(jù)實際體重和理想體重的最低值計算；

PMB劑量根據(jù)實際體重計算。Clin

Microbiol

Infect.2017,Feb

24.

pii:S1198-743X(17)30120-924例患者，≥18y；2例CVVHD，其余Ccr

10-143ml/min；

PMB

0.45-3.38mg/kg/d，每次輸注1-4h，q12h(23人）或q24h(1人）；給藥后48h后采血多粘菌素B在危重癥患者的藥動學(xué)研究29ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.Css,avg（AUC0–24hours/24hours)：2.79±0.90mg/L(range,0.68–4.88mg/L).多粘菌素B—重癥患者根據(jù)實際體重調(diào)整劑量ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.結(jié)果：患者體內(nèi)多粘菌素B的清除與患者肌酐清除率之間并無關(guān)系。多粘菌素B的清除與患者的APACHEII評分、性別、年齡、白蛋白水平均無關(guān)系。250kg體重患者，CVVHD體重較輕患者，CVVHD多粘菌素B—重癥患者使用劑量的調(diào)整ClinInfectDis.2013Aug;57(4):524-31.結(jié)果：患者腎小管對多粘菌素B的重吸收是因患者腎功能的不同而大致呈現(xiàn)出線性關(guān)系。文章指出，影響多粘菌素B體內(nèi)PK的因素只有患者的體重量。對于重癥患者而言，腎功能不全的時候并不需要調(diào)整劑量?。慷嗾尘谺—CRRT相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)果：從這張圖中可看出雖然患者接受了CVVHD的治療，但血漿及透析液中的多粘菌素B濃度并未有很大的改變。也就是說持續(xù)血液透析不能明顯消除多粘菌素B。JAntimicrobChemother.2013Mar;68(3):674-7.Asonly12.2%and5.62%ofpolymyxinBwasremovedbyCVVHD.腎功能不全患者使用多粘菌素B面臨的風(fēng)險IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.結(jié)果：文章總共入選88名患者，其中34名行CVVH治療，另外54名行間歇式血透治療，81.8%患者接受1.5mg/kg/day~3.0mg/kg/day多粘菌素B的治療.研究結(jié)果表明：超過200mg日劑量的PMB是降低患者死亡率風(fēng)險的獨立危險因素（P<0.04）。腎功能不全患者使用多粘菌素B面臨的風(fēng)險IntJAntimicrobAgents.2016Feb;47(2):146-50.結(jié)果：從圖A中也可以看出當(dāng)PMB日劑量超過200mg時，患者的生存率相較其他劑量明顯提升；而圖B則可以看出，多粘菌素B≥2.5mg/kg/d、2.0~2.49mg/kg抑或是1.5~1.99mg/kg/d的PMB給藥劑量，在降低患者死亡率這方面均優(yōu)于1.5mg/kg/d，但圖A明顯優(yōu)于圖B在這兩種血透模式下，建議將PMB的日劑量提高至200mg以降低患者的死亡風(fēng)險。77.3%多粘菌素B的劑量設(shè)計35多粘菌素B劑量為1.5mg/kg

q12h時，給藥第4天的fAUC/MIC≈20的比例約為50%（病原菌MIC

2mg/L)，MIC≤2mg/L的嚴(yán)重感染，建議給予負(fù)荷劑量，維持劑量3mg/kg/d輕中度感染，或者M(jìn)IC≤1mg/L時，建議最高劑量2.5mg/kg/dMIC≥4mg/L時，即使劑量為3mg/kg/d，fAUC/MIC達(dá)到20的比例很低，建議聯(lián)合用藥1234探究內(nèi)容多粘菌素B和多粘菌素E的區(qū)別多粘菌素的劑量設(shè)計與調(diào)整多粘菌素的安全性與耐藥問題12337ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.896方法：1950-2015.05所有關(guān)于多粘菌素B或E導(dǎo)致毒副作用的文獻(xiàn)神經(jīng)毒性：周邊感覺異常最常見。頭暈,面部潮紅、嗜睡、精神錯亂,易怒、部分耳聾、視力模糊、構(gòu)音障礙(口齒不清),四肢麻木,眩暈、運(yùn)動失調(diào)、幻覺、癲癇、共濟(jì)失調(diào),甚至神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸驟停腎功能損害；重癥肌無力患者發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸驟停等不良反應(yīng)的風(fēng)險增加；缺氧；女性增加藥物暴露量，包括延長給藥時間和增加藥物劑量；肌內(nèi)注射多粘菌素老制劑；合用肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉藥品、局麻藥、糖皮質(zhì)激素、其他有神經(jīng)毒性的抗菌藥物如氨基糖苷類、頭孢菌素等。38一項針對存在各種感染患者的前瞻性研究顯示，多粘菌素E與39%（78/200)的高死亡率有關(guān)，對照組死亡率為28.8%（85/295）(P=0.018)[25];一項針對多粘菌素E治療VAP的臨床研究的meta分析顯示，多粘菌素E和對照組在死亡率和毒副作用方面均無明顯差異[21]。[25]PaulM,BisharaJ,LevcovichA,etal.Effectivenessandsafetyofcolistin:prospectivecomparativecohortstudy.JAntimicrobChemother2010;65:1019-27[21]FlorescuDF,QiuF,McCartanMA,etal.Whatistheefficacyandsafetyofcolistinforthetreatmentofventilator-associatedpneumonia?Asystematicreviewandmeta-regression.ClinInfectDis2012;54:670-80

對照組：亞胺培南、美羅培南、氨芐西林/舒巴坦39腎毒性：急性腎小管壞死，腎功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評估嚴(yán)重程度：Risk:

15~44%;Injury：5~47%;；Failure：13~80%;需腎臟替代治療：0~28%；慢性腎毒性用Loss和ESRD評估：病例少肥胖；先前存在腎臟疾病；年齡（但也有部分研究并未顯示年齡為危險因素）；糖尿??；高血壓；低蛋白血癥（但這也與液體超負(fù)荷和心腎綜合征有關(guān)）；高膽紅素血癥（有部分研究并未證實）給藥療程；多粘菌素日劑量（有部分研究并未證實）；累積劑量（有部分研究未證實）；合用腎毒性藥物如萬古霉素、氨基糖苷類、利尿劑、靜脈對比劑，血管加壓素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。40過敏反應(yīng):瘙癢,皮疹,皮炎,嘔吐、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多。舊研究報道顯示發(fā)生率約為2%對桿菌肽過敏化學(xué)刺激和組胺釋放。局部副作用：注射部位疼痛，痙攣，鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射后腦膜刺激征；反復(fù)眼科用藥后低級別結(jié)膜炎41吸入多粘菌素：可能導(dǎo)致氣道輕微刺激（咳嗽、喉嚨痛）或者支氣管狹窄和胸悶等。但這些不良反應(yīng)在最近研究中并未報道。全身副作用：耳毒性、藥物熱、胃腸功能紊亂，如假膜性結(jié)腸炎，肝毒性？（以前有案例報道，但目前研究中尚未報道42腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞損傷最明顯，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，與劑量有關(guān)；最早用藥后2天出現(xiàn)，治療15天后容易發(fā)生）；10%

~

70%神經(jīng)毒性（頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎、意識混亂、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)肌肉阻滯等；停藥后可消失；通常給藥后5天內(nèi)發(fā)生）；7%過敏反應(yīng)（面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹、支氣管哮喘、藥物熱等）其他：視覺障礙；電解質(zhì)紊亂；偶見白細(xì)胞減少；多粘菌素B霧化吸入更易引起支氣管痙攣，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B肌內(nèi)注射時更易引起劇烈疼痛多粘菌素的不良反應(yīng)--MARTINDALE(37th);藥品說明書；Uptodate43多粘菌素B和多粘菌素E哪個腎毒性更大？工具書查詢---說法不一致？44熱?。?014年第44版，P100）：腎損傷發(fā)生率多粘菌素B42%vs多粘菌素E60%(CID57:1300,2013)，多粘菌素B腎功能不全無需減量（CID57:524,2013）中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（2014年第2版，P139）：多粘菌素E腎毒性發(fā)生率22.2%，較多粘菌素B低馬丁代爾藥物大典（2013年原著第37版，P302）：多粘菌素B腎毒性的發(fā)生率為20%，若出現(xiàn)尿量減少和氮潴留跡象，應(yīng)立即停藥。據(jù)報道相同重量情況下，多粘菌素B比多粘菌素E的腎毒性更大，但在治療劑量相當(dāng)時，兩者對腎臟的影響沒有明顯差異。馬丁代爾藥物大典（2013年原著第37版，P244）：多粘菌素相關(guān)的腎毒性發(fā)生率在文獻(xiàn)中有不同的報道，部分原因可能由于對毒性的定義不同。在給予多粘菌素E甲磺酸鈉14天以上的患者中毒性增加4倍多粘菌素B與多粘菌素E腎毒性研究2006-2011年在美國四所教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的多中心回顧性隊列研究，共收集225例患者。分別因銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌所致血、肺、尿道、傷口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治療。KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B與多粘菌素E的腎毒性研究IF4.47646多粘菌素B與多粘菌素E體外細(xì)胞毒性相似體外≠體內(nèi)6050403021.420100P<0.0355.3多粘菌素B多粘菌素E21.421.118.47.92.618.418.41.5injuryfailure住院死亡率腎毒性30天riskKadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B與多粘菌素E住院死亡率與腎毒性研究KadyPhe,etal.InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746多粘菌素B比多粘菌素E腎毒性發(fā)生更晚研究優(yōu)劣評價優(yōu)點：采用腎毒性統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)RIFLE；排除了本身有腎功能不全或腎功能不穩(wěn)定的患者，從而避免對藥物性腎損判斷的干擾。局限：1.回顧性研究設(shè)計，無法對劑量、治療時間、感染部位等分層分析；2.疾病嚴(yán)重程度未系統(tǒng)性評估3.多中心研究，不同單位間的患者群體差異，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)差異、多粘菌素可獲得產(chǎn)品的差異4.主要依據(jù)Scr變化，按照RIFLE標(biāo)準(zhǔn)判斷腎功能不全，但對于判斷早期、輕微的腎損傷則不適用，這可能導(dǎo)致腎毒性發(fā)生率觀察值偏低IF4.476多中心、前瞻性隊列研究巴西6家三甲教學(xué)醫(yī)院，分為兩組，多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）和多黏菌素B（PMB）組的床位數(shù)分別為：2096,

600,

313vs843,

801,

661排除標(biāo)準(zhǔn)：多粘菌素治療<48h，Ccr≤10ml/min或者CRRT腎衰竭根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)定義：Scr較基礎(chǔ)值升高3被或Ccr降低75%或Scr≥4mg/dl（353.6umol/L）且在多粘菌素治療過程中48h內(nèi)升高0.5mg/dl(44.2umol/L)共納入794名患者，其中108名用CMS，686名使用PMB，最后納入分析的CMS組81，PMB組410感染部位：呼吸道（62.3%）、血液（11%）、尿路（10%）、腹腔（6.7%）、其他（16.5%）病原菌：鮑曼（59.8%）、肺克（18.3%）、銅綠（16.9%）、腸桿菌（4.7%）藥物用法用量（平均）：CMS300mg（900萬u）/d(q12h或q8h)平均療程13天，PMB150mg/d(q12h)平均療程10天Result:RF發(fā)生率：CMS組38.3%，PMB組12.7%（P<0.001）RF的平均發(fā)生時間為多粘菌素開始治療后第7天Result無論Ccr的基礎(chǔ)值如何，多粘菌素E的RF發(fā)生率均高于多粘菌素B圖解：黑色柱狀部分為多粘菌素E甲磺酸鈉的腎衰發(fā)生率，灰色柱狀為多粘菌素B；黑色圓點為多粘菌素E甲磺酸鈉的平均日劑量（按多粘菌素堿基量計），灰色菱形為多粘菌素B的平均日劑量ResultCMS組和PMB的死亡率無明顯差異（30.9%vs43.4%,P=0.083）發(fā)生腎衰的患者30天死亡率較高，但經(jīng)過年齡、是否入住ICU、Charlson評分等校正后RF并非是影響死亡率的獨立因素。在CMS組，負(fù)荷劑量與RF高發(fā)生率明顯相關(guān)，但即使剔除負(fù)荷劑量組，CMS組的RF發(fā)生率仍然明顯比PMB高（adjustedHR,1.96;95%CI,1.0to4.4;P0.05）ResultCMS是腎毒性發(fā)生的獨立危險因素多粘菌素E是腎毒性的獨立危險因素？55局限性CMS治療組患者與PMB治療組不來自同一中心，患者個體差異、護(hù)理差異可能導(dǎo)致結(jié)果誤差大。但為此排除某一中心后得出的結(jié)果仍基本不變，為CMS組RF發(fā)生率更高PubMed,CochraneLibraryandScopusdatabasesweresearchedinMarch2016.57IF

4.09758Colistin

24%~74%

vs

PMB

21%~46%腎毒性：多粘菌素E>多粘菌素B59colistin和PMB死亡率間無統(tǒng)計學(xué)差異高劑量PMB并不一定能改善死亡率？腎毒性≠死亡率60高齡高體重或高BMI腎功能基線低高劑量（CBA>270mg/d,

PMB>200mg/d

?

)腎毒性的影響因素61IntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.合用腎毒性藥物治療時間過長62CMS本身存在的腎毒性CMS和PMB的藥代動力學(xué)特點CMS腎毒性大于PMB的可能原因63多粘菌素B（PMB）多粘菌素EIntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.多粘菌素B減少給藥頻次可減少腎毒性64多粘菌素B

20mg/kg

q24h較5mg/kg

q6h腎濃度高多粘菌素B

20mg/kg

q24h與5mg/kg

q6h相比腎毒性出現(xiàn)時間較晚。Antimicrob

Agents

Chemother.

2012,56(9):4625-9靜脈用藥時盡可能選擇腎毒性較低的多粘菌素B使用多粘菌素B時減少給藥次數(shù)（腎細(xì)胞攝取呈飽和的非被動過程）用于肺部感染時選擇霧化吸入多粘菌素E聯(lián)合使用抗氧化劑(維生素C

2~4g/d

iv;若為膿毒癥患者，需3~6g/d

iv,使用7d）靜脈使用CMS時注意TDM減少多粘菌素相關(guān)腎毒性的方法65JAntimicrobChemother2012;67:452–9.AntimicrobAgentsChemother2015;59:3224–32.

ClinInfectDis2015;61:1771–7.IntJAntimicrobAgents.2016Dec;48(6):622-626.Colistin

+VitCColistin

多粘菌素E霧化的安全性結(jié)果：在引起患者腎衰方面，單用霧化多粘菌素E優(yōu)于單用靜脈輸注，而引起腎衰的時間，霧化多粘菌素E（8天）所需要的時間也明顯長于靜脈輸注（5天）。但文章也指出，霧化多粘菌素E組有2.7%的患者發(fā)生