遺傳代謝病疾病譜的湖南區(qū)域價(jià)值研究

遺傳代謝病疾病譜的湖南區(qū)域價(jià)值研究

1數(shù)據(jù)和方法1.1就診年齡分布11186名住院兒童接受腦發(fā)育障礙治療，包括953名男性和433名女性。男:女約為2.3:1,就診年齡1周～5歲。因智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后(或倒退)、易驚或驚厥、反復(fù)嘔吐或劇吐、抽搐、黃疸持續(xù)不退等表現(xiàn)就診。1.2初步過(guò)濾方法1.3基本生化檢測(cè)氨基酸、有機(jī)酸、酯酰肉堿譜及長(zhǎng)鏈脂肪酸等分析,均采用氣相色譜質(zhì)譜儀及串聯(lián)質(zhì)譜儀方法,據(jù)患兒基本生化檢測(cè)特點(diǎn),標(biāo)本分別或同時(shí)選送武漢、上海及日本MILS公司行相關(guān)定性或定量檢測(cè)。1.4反復(fù)查血乳酸發(fā)酵液法如原發(fā)性或繼發(fā)性高乳酸血癥的確認(rèn),除中樞性或外圍性缺氧等外,于患兒清醒、靜臥狀態(tài)下反復(fù)查血乳酸3～9mmol/L為依據(jù);高氨血癥的確認(rèn),除重度肝病等外,必要時(shí)行蛋白質(zhì)負(fù)荷試驗(yàn)查血氨(>100μmol/L)等。1.5基因突變分析限于經(jīng)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件等限制,僅部分病例進(jìn)行基因突變分析等;且原發(fā)性或繼發(fā)性高乳酸(或丙酮酸)血癥、非酮性和酮性雙羧酸尿癥的病因?qū)W有待行分子學(xué)進(jìn)一步探討或分型。2其他臨床疾病2.1GC-MS和(或)MS-MS等共擬診或篩查出83例遺傳代謝病(6.13%),病種以三羧酸循環(huán)障礙、線粒體能量代謝病及尿素循環(huán)障礙等為主。病種分布為:A)、原發(fā)性或繼發(fā)性高乳酸(或丙酮酸)血癥32例(高乳酸血癥16例、線粒體能量代謝病14例、高丙酮酸血癥2例);B)、尿素循環(huán)障礙11例(鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺陷癥9例,NICCD2例);C)、氨基酸代謝病11例(B12反應(yīng)性甲基丙二酸血癥3例、戊二酸血癥II型3例、PKU4例、6-PTPS1例);D)、糖類(lèi)代謝病1例(間隙性楓糖尿癥1例);E)、其他28例(神經(jīng)母細(xì)胞瘤5例、酮體裂解缺陷癥3例、非酮性和酮性雙羧酸尿癥14例和3例、非酮性高甘氨酸血癥1例、復(fù)合型D-甘油酸尿癥2例)等。2.2部分患兒(如NICCD、OTC、PKU、6-PTPS等)經(jīng)基因突變分析等檢測(cè)已被證實(shí)為遺傳代謝病。2.3臨床表現(xiàn)65例患兒有智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后;16例有智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、67例患兒生命早期有易驚或驚厥(3例有昏迷)、厭食或拒食、反復(fù)嘔吐及睡眠障礙;37例有四肢抖動(dòng)或抽搐(31例有癥狀性癲癇);19例有輕重不同的肝損害、肝腫大或膽汁淤積癥;17例黃疸持續(xù)不退(7例曾換血治療);45例分別伴有多指/趾、視神經(jīng)萎縮、聽(tīng)神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、I～I(xiàn)II度腭裂、外生殖器及小頭等器官發(fā)育畸形。見(jiàn)表1。2.4家族史83例患兒中僅有7例有異常家族史。3例為姨表兄(OTC-D),3人經(jīng)血及尿液生化分析證實(shí)為OTC-D,其中1例同胞已死亡(曾被診斷為小兒腦癱等5年余);2例兄弟為經(jīng)典型PKU(哥哥被診斷為癲癇達(dá)6年之久);2例兄弟為線粒體能量代謝病(豎頭不穩(wěn)、肌張力低下等軟癱樣表現(xiàn))。其余均為零星發(fā)病病例。2.5隨訪及預(yù)后83例患兒中現(xiàn)已死亡36例,重度腦癱樣表現(xiàn)22例,孤獨(dú)癥樣3例,僅有22例經(jīng)早期診治與康復(fù),其智力、運(yùn)動(dòng)等接近正常。3腦發(fā)育異常性腦損傷檢測(cè)遺傳代謝病因人種、病種、地理區(qū)域性等的差異,IMD單病種和總體累計(jì)發(fā)病率各地區(qū)亦各不相同,相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為酪氨酸血癥Ⅰ型患者在加拿大魁北克省多見(jiàn);日本、歐美等IMD總體累計(jì)發(fā)病率約1/1918或1/2000～1/4000等;國(guó)內(nèi)僅有PKU單病種的發(fā)病率報(bào)道(約1/16500),故展開(kāi)湖南地理區(qū)域性小分子IMD病種分布的研究,具有十分重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值。本研究表明:1386例病例中檢出遺傳代謝病83例(約6.13%),遠(yuǎn)高于常態(tài)人群的發(fā)病數(shù)。遺傳代謝病常表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、嗜睡、高氨血癥和酸中毒等,發(fā)病或早或晚,病前常無(wú)癥狀或癥狀呈間歇發(fā)作,對(duì)機(jī)體造成的損害大,早期即累及神經(jīng)系統(tǒng)。基于此,我院率先在湖南小兒康復(fù)領(lǐng)域利用氨基酸、有機(jī)酸、脂酰肉堿譜等分析新技術(shù)對(duì)本科就診的腦發(fā)育障礙性疾病患兒展開(kāi)地理區(qū)域性小分子遺傳代謝病疾病譜研究。近6年來(lái)研究表明:湖南地理區(qū)域性遺傳代謝病患兒的病種以三羧酸循環(huán)、線粒體能量代謝及尿素循環(huán)障礙等多見(jiàn)。另外,臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)IMD具有充分的理論認(rèn)識(shí)和實(shí)踐警惕性,才是搞好IMD臨床篩查或確認(rèn)的關(guān)鍵。因IMD在疾病極期或代謝危象期更易被檢測(cè)出,應(yīng)重視IMD高危兒或早行相關(guān)特殊檢測(cè)并在治療前留存血、尿標(biāo)本利于行GC-MS、MS-MS等定性或定量檢測(cè);對(duì)輕型或間歇型病例來(lái)說(shuō),相關(guān)蛋白質(zhì)類(lèi)等負(fù)荷試驗(yàn)是十分必要的,以免漏診或誤診。遺傳代謝病(InheritedMetabolicDisorders,IMD)是人類(lèi)疾病譜中病種最多的一類(lèi)疾病,由氨基酸、有機(jī)酸、糖類(lèi)、脂肪等某種代謝環(huán)節(jié)缺陷,導(dǎo)致異常代謝物蓄積或生理必需物質(zhì)缺乏,從而出現(xiàn)一系列非特異性臨床表現(xiàn)。大多數(shù)遺傳代謝病會(huì)造成小兒程度不同的腦發(fā)育障礙性疾病,且約23在新生兒期就發(fā)病,如未能早診治及干預(yù),常致夭折或殘疾(如腦癱樣等)。據(jù)中國(guó)國(guó)情筆者立足現(xiàn)有醫(yī)療資源,依據(jù)小分子IMD發(fā)病機(jī)制,于2003年率先在湖南康復(fù)領(lǐng)域利用氨基酸、有機(jī)酸、脂酰肉堿譜等新技術(shù)對(duì)腦發(fā)育障礙性疾病患兒展開(kāi)湖南地理區(qū)域性病種分布研究?，F(xiàn)將2003年5月-2008年6月臨床資料總結(jié)報(bào)告如下。腦發(fā)育障礙性疾病患兒必要時(shí)行蛋白質(zhì)負(fù)荷實(shí)驗(yàn),于餐后約2h查血氨(>100μmolL);空腹或餐前后查乳酸(3～9mmolL);全血丙酮酸(>0.3mmo