人類(lèi)腸道菌群與食物過(guò)敏反應(yīng)

人類(lèi)腸道菌群與食物過(guò)敏反應(yīng)

近年來(lái)，嬰兒食品過(guò)敏的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，這是全世界的牙科問(wèn)題。由于引起過(guò)敏的食物大多為人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),食物過(guò)敏不僅近期對(duì)身體造成不適,嬰幼兒患者還可能會(huì)因食物吸收不良而影響生長(zhǎng)發(fā)育,并有可能合并其他過(guò)敏性疾病。人類(lèi)腸道菌群是指定植在人體腸道內(nèi),正常情況下有益于人類(lèi),且是人體所必須的微生物群落,其構(gòu)成了穩(wěn)固的腸道黏膜屏障。嬰幼兒食物過(guò)敏發(fā)生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統(tǒng)不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導(dǎo)致的。本文綜述了近年來(lái)嬰幼兒食物過(guò)敏的相關(guān)研究報(bào)道,發(fā)現(xiàn)嬰幼兒過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的失衡有關(guān)。1食物機(jī)構(gòu)應(yīng)使用食物地方避免食物中國(guó)誤使用造成過(guò)錯(cuò)性食物過(guò)敏(foodallergy,FA)現(xiàn)已成為一個(gè)全球關(guān)注的公眾性健康問(wèn)題,近年來(lái)發(fā)病率有持續(xù)上升的趨勢(shì),4%左右的成年人以及高達(dá)5%~8%的兒童及嬰幼兒對(duì)一種或多種食物過(guò)敏。根據(jù)歐洲和美國(guó)的資料,1歲以?xún)?nèi)嬰兒牛奶過(guò)敏發(fā)生率為2.0%~7.5%。重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院在一年內(nèi)3040名2歲以下兒童進(jìn)行食物過(guò)敏流行病學(xué)調(diào)查,確診160名兒童產(chǎn)生食物過(guò)敏,發(fā)病率為5.2%,高于美國(guó)。據(jù)報(bào)道,90%以上的食物過(guò)敏是由牛奶、雞蛋、魚(yú)、貝殼海產(chǎn)品、花生、大豆、堅(jiān)果類(lèi)和小麥引起;60%以上的嬰兒濕疹與食物過(guò)敏有關(guān)。食物過(guò)敏除表現(xiàn)為胃腸道疾病、濕疹、皮炎等過(guò)敏癥狀外,還能夠?qū)е逻^(guò)敏性濕疹、支氣管哮喘等呼吸道疾病。嚴(yán)格避免接觸食物過(guò)敏原是預(yù)防食物過(guò)敏最有效的手段,但引起過(guò)敏的食物大多為人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),所以該種方法一是不現(xiàn)實(shí),二是會(huì)影響嬰幼兒及青少年的健康成長(zhǎng)。食物過(guò)敏多通過(guò)攝入致敏食物而發(fā)病,但是有些高度食物過(guò)敏的患兒,亦可通過(guò)吸入的途徑致病,故臨床表現(xiàn)根據(jù)致敏原、接觸途徑、活性介質(zhì)因素、個(gè)體體質(zhì)及環(huán)境因素等不同而多種多樣,食物過(guò)敏最常見(jiàn)會(huì)引起惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸功能紊亂等胃腸道過(guò)敏癥狀,重者可致哮喘發(fā)作、休克甚至死亡。食物過(guò)敏不光近期對(duì)身體造成不適,還存在遠(yuǎn)期危害,患兒長(zhǎng)時(shí)間食物過(guò)敏,特別是對(duì)多種食物過(guò)敏的患兒,可能會(huì)因食物吸收不良而影響生長(zhǎng)發(fā)育,并有可能合并其他過(guò)敏性疾病。Kulig等報(bào)道長(zhǎng)期患食物過(guò)敏的兒童(持續(xù)1年以上)以后出現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎和哮喘的危險(xiǎn)性比短期患食物過(guò)敏的兒童分別高出2.4和4.5倍,這可能與患兒過(guò)敏體質(zhì)有關(guān),亦可能與患兒體內(nèi)Thl/Th2比例失調(diào)有關(guān)。2腸道菌群的危害隨著無(wú)菌動(dòng)物和免疫相關(guān)研究的不斷發(fā)展與深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)腸道菌群與腸道免疫之間存在著密切聯(lián)系。通常情況下腸道菌群與腸道免疫通過(guò)精密的調(diào)控機(jī)制保持和平共處,互惠互利,處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),一旦這種平衡被打破,機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)一系列疾病。人類(lèi)腸道菌群是指定植在人體腸道內(nèi),正常情況下有益于人類(lèi),且是人體所必須的微生物群落。健康成人的腸道內(nèi)棲息著1014個(gè)細(xì)菌,多達(dá)近500余種,數(shù)量為人體細(xì)胞總數(shù)的近10~20倍。腸道菌群大致可分3類(lèi),第1類(lèi)是與宿主共生的生理性細(xì)菌,是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群,大約占腸道細(xì)菌總數(shù)的99%~99.9%,為專(zhuān)性厭氧菌,如雙歧桿菌等;第2類(lèi)是與宿主共棲的條件致病菌,為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群,以兼性需氧菌為主,如大腸埃希菌、腸球菌等,該類(lèi)細(xì)菌在腸道微生態(tài)平衡時(shí)是無(wú)害的,當(dāng)微生態(tài)平衡紊亂時(shí)具有侵襲性,能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生危害;第3類(lèi)是致病菌,該類(lèi)細(xì)菌長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少,大多為過(guò)路菌,腸道微生態(tài)平衡時(shí),該類(lèi)細(xì)菌量少,不會(huì)致病,一旦腸道菌群紊亂,則可致人體發(fā)病,如金黃色葡萄球菌等。正常情況下,以雙歧桿菌、乳酸桿菌為主的益生菌與腸黏膜上皮表面特異性受體相結(jié)合,形成組分相當(dāng)穩(wěn)定的菌膜結(jié)構(gòu)和生物屏障,組成腸道定植抗力,能夠有效抵御過(guò)路菌對(duì)機(jī)體的侵襲。腸道菌群具有許多重要的生理功能,如促進(jìn)機(jī)體新陳代謝,為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),調(diào)節(jié)腸道免疫,及影響全身性免疫,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗機(jī)制防止致病菌等有害物質(zhì)的入侵等。腸道是人體最大的免疫器官,它有2個(gè)功能,即清除病原微生物和對(duì)食物抗原和腸腔內(nèi)正常菌群產(chǎn)生免疫耐受。這需幾個(gè)部分共同參與完成,包括腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的正常功能及免疫球蛋白的生成等。其中腸道黏膜屏障包括機(jī)械、生物、化學(xué)及免疫屏障。黏膜屏障一旦受到嚴(yán)重破壞,勢(shì)必導(dǎo)致腸道通透性的增加,最終導(dǎo)致腸腔內(nèi)有害物質(zhì)如致病微生物、抗原、促炎因子等進(jìn)入血液循環(huán),出現(xiàn)食物過(guò)敏等癥狀。生理狀態(tài)下機(jī)體的腸道內(nèi)存在大量的共生菌群,組成生物屏障,保持菌群間的合適比例,對(duì)于保護(hù)腸黏膜屏障至關(guān)重要。黏膜屏障的膜免疫系統(tǒng)由先天性和獲得性免疫系統(tǒng)組成,其功能的健全需要腸道菌群及時(shí)、持續(xù)的刺激,若是刺激缺乏或不充分則會(huì)導(dǎo)致腸道免疫應(yīng)答降低,膜分泌型IgA(secretoryIgA,SIgA)生成下降或口服耐受不能正常建立等缺陷?？诜褪苁侵笝C(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)攝入的食物抗原維持不應(yīng)答狀態(tài),被認(rèn)為是T細(xì)胞克隆刪除或活性抑制造成的。生命早期腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能而誘導(dǎo)免疫耐受的產(chǎn)生。成熟的膜免疫系統(tǒng)能夠誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)食物抗原、腸道共生菌群的耐受和對(duì)致病菌的迅速應(yīng)答。嬰兒期食物過(guò)敏發(fā)生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統(tǒng)不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導(dǎo)致的。正常情況下,機(jī)體已獲得口服耐受,不會(huì)對(duì)食物抗原致敏。有遺傳傾向的人群產(chǎn)生食物過(guò)敏的原因之一可能是口服耐受不能正常建立或遭到破壞導(dǎo)致的。腸道菌群是腸道和腸道免疫發(fā)展的重要刺激因素。腸道菌群能夠增強(qiáng)腸黏膜屏障功能,它們通過(guò)不斷刺激局部或全身免疫應(yīng)答來(lái)促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織(gutassociatedlymphoidtissue,GALT)的發(fā)育。腸道菌群是腸黏膜屏障的重要組成部分,腸道菌群的構(gòu)成和數(shù)量在具有過(guò)敏傾向兒童逐漸向過(guò)敏患兒發(fā)展的過(guò)程中起著重要作用。正常情況下,腸道菌群的組成、數(shù)量都比較穩(wěn)定。腸道菌群在腸黏膜表面形成一道生物屏障,阻止致病菌、病毒和食物抗原的入侵,同時(shí)刺激腸道的免疫器官發(fā)揮更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能。3新生兒腸道菌群變化較多的橫斷面研究表明,過(guò)敏性疾病的高發(fā)和低發(fā)區(qū)的兒童,或同一地區(qū)的過(guò)敏患兒和正常兒童之間,其腸道菌群存在明顯差異。與健康兒童相比,食物過(guò)敏患兒腸道內(nèi)的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量低,而需氧菌如大腸埃希菌數(shù)量較多。Bottcher等研究發(fā)現(xiàn),過(guò)敏患兒和正常嬰兒腸道菌群及其代謝存在差異;進(jìn)一步的研究顯示,過(guò)敏患兒和正常兒童體內(nèi)不同型別的雙歧桿菌及其功能也存在差異。He等發(fā)現(xiàn)過(guò)敏患兒糞便中雙歧桿菌以成人型為主,其中青春型雙歧桿菌含量較高,正常嬰兒則以?xún)善珉p歧桿菌含量高為特征,自過(guò)敏患兒體內(nèi)分離出的雙歧桿菌菌株對(duì)腸黏液的黏附力明顯低于正常嬰兒;研究顯示過(guò)敏疾病發(fā)生率較低的愛(ài)沙尼亞的健康嬰兒與過(guò)敏疾病發(fā)生率較高的瑞典的健康嬰兒的腸道菌群不同,愛(ài)沙尼亞嬰兒腸道菌群以乳酸桿菌、真菌居多,瑞典健康嬰兒腸道菌群以梭菌為多,愛(ài)沙尼亞和瑞典的過(guò)敏嬰兒與正常嬰兒之間的腸道菌群也存在顯著差異,并持續(xù)至生后2年。與正常嬰幼兒相比,過(guò)敏嬰幼兒腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌定植較少,而腸桿菌、葡萄球菌定植較多;擬桿菌比例較低,腸桿菌比例較高;厭氧菌比例較低,需氧菌比例較高。Bjorksten等研究顯示,過(guò)敏兒童腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌的數(shù)量較少,而大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌數(shù)量較多;牛奶過(guò)敏患兒較健康兒童腸道內(nèi)乳酸桿菌比例較低,腸桿菌、鏈球菌比例較高,過(guò)敏兒童和健康兒童間這種腸道菌群的差異可持續(xù)2年以上。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)食物過(guò)敏患兒腸道的乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量較健康嬰兒的明顯減少,而大腸埃希菌的數(shù)量卻明顯增多,B/E比值下降,這為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌制劑調(diào)節(jié)嬰兒腸道免疫,防治食物過(guò)敏提供一定依據(jù)。王念蓉等發(fā)現(xiàn)4~6個(gè)月的食物過(guò)敏嬰兒的腸道菌群和健康嬰兒相比雙歧桿菌計(jì)數(shù)減少,腸桿菌計(jì)數(shù)增多,這與國(guó)外研究結(jié)果相同。在不同的研究中,過(guò)敏患兒和正常兒童腸道菌群組成的差異可能不盡相同,但過(guò)敏患兒糞便中雙歧桿菌的數(shù)量減少,或型別差異在所有的研究中是一致的,這些差異提示,腸道菌群的變化是引起食物過(guò)敏的重要因素,食物過(guò)敏與腸道菌群失調(diào)有密切關(guān)系。以上橫斷面研究無(wú)法證實(shí)過(guò)敏性疾病與腸道菌群之間的因果聯(lián)系。Kalliomaki等的前瞻性臨床研究結(jié)果表明新生兒腸道菌群的改變發(fā)生在飲食抗原的皮膚針刺反應(yīng)形成之前,并發(fā)現(xiàn)出生后3周腸道有較少雙歧桿菌、較多梭菌的嬰兒在生后12個(gè)月易發(fā)生食物過(guò)敏。另一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)24例愛(ài)沙尼亞和20例瑞典兒童進(jìn)行了1年的菌群測(cè)定,發(fā)現(xiàn)日后出現(xiàn)過(guò)敏的兒童在新生兒期腸球菌數(shù)量減少,12個(gè)月內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少,而在3個(gè)月時(shí)梭菌數(shù)量增多,6個(gè)月時(shí)金黃色葡萄球菌數(shù)量增多。以上前瞻性研究表明,在過(guò)敏性疾病發(fā)生前,腸道菌群紊亂已經(jīng)存在