人類腸道菌群與食物過敏反應(yīng)

人類腸道菌群與食物過敏反應(yīng)

近年來，嬰兒食品過敏的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，這是全世界的牙科問題。由于引起過敏的食物大多為人體必需的營養(yǎng)物質(zhì),食物過敏不僅近期對(duì)身體造成不適,嬰幼兒患者還可能會(huì)因食物吸收不良而影響生長(zhǎng)發(fā)育,并有可能合并其他過敏性疾病。人類腸道菌群是指定植在人體腸道內(nèi),正常情況下有益于人類,且是人體所必須的微生物群落,其構(gòu)成了穩(wěn)固的腸道黏膜屏障。嬰幼兒食物過敏發(fā)生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統(tǒng)不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導(dǎo)致的。本文綜述了近年來嬰幼兒食物過敏的相關(guān)研究報(bào)道,發(fā)現(xiàn)嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的失衡有關(guān)。1食物機(jī)構(gòu)應(yīng)使用食物地方避免食物中國誤使用造成過錯(cuò)性食物過敏(foodallergy,FA)現(xiàn)已成為一個(gè)全球關(guān)注的公眾性健康問題,近年來發(fā)病率有持續(xù)上升的趨勢(shì),4%左右的成年人以及高達(dá)5%~8%的兒童及嬰幼兒對(duì)一種或多種食物過敏。根據(jù)歐洲和美國的資料,1歲以內(nèi)嬰兒牛奶過敏發(fā)生率為2.0%~7.5%。重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院在一年內(nèi)3040名2歲以下兒童進(jìn)行食物過敏流行病學(xué)調(diào)查,確診160名兒童產(chǎn)生食物過敏,發(fā)病率為5.2%,高于美國。據(jù)報(bào)道,90%以上的食物過敏是由牛奶、雞蛋、魚、貝殼海產(chǎn)品、花生、大豆、堅(jiān)果類和小麥引起;60%以上的嬰兒濕疹與食物過敏有關(guān)。食物過敏除表現(xiàn)為胃腸道疾病、濕疹、皮炎等過敏癥狀外,還能夠?qū)е逻^敏性濕疹、支氣管哮喘等呼吸道疾病。嚴(yán)格避免接觸食物過敏原是預(yù)防食物過敏最有效的手段,但引起過敏的食物大多為人體必需的營養(yǎng)物質(zhì),所以該種方法一是不現(xiàn)實(shí),二是會(huì)影響嬰幼兒及青少年的健康成長(zhǎng)。食物過敏多通過攝入致敏食物而發(fā)病,但是有些高度食物過敏的患兒,亦可通過吸入的途徑致病,故臨床表現(xiàn)根據(jù)致敏原、接觸途徑、活性介質(zhì)因素、個(gè)體體質(zhì)及環(huán)境因素等不同而多種多樣,食物過敏最常見會(huì)引起惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸功能紊亂等胃腸道過敏癥狀,重者可致哮喘發(fā)作、休克甚至死亡。食物過敏不光近期對(duì)身體造成不適,還存在遠(yuǎn)期危害,患兒長(zhǎng)時(shí)間食物過敏,特別是對(duì)多種食物過敏的患兒,可能會(huì)因食物吸收不良而影響生長(zhǎng)發(fā)育,并有可能合并其他過敏性疾病。Kulig等報(bào)道長(zhǎng)期患食物過敏的兒童(持續(xù)1年以上)以后出現(xiàn)過敏性鼻炎和哮喘的危險(xiǎn)性比短期患食物過敏的兒童分別高出2.4和4.5倍,這可能與患兒過敏體質(zhì)有關(guān),亦可能與患兒體內(nèi)Thl/Th2比例失調(diào)有關(guān)。2腸道菌群的危害隨著無菌動(dòng)物和免疫相關(guān)研究的不斷發(fā)展與深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)腸道菌群與腸道免疫之間存在著密切聯(lián)系。通常情況下腸道菌群與腸道免疫通過精密的調(diào)控機(jī)制保持和平共處,互惠互利,處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),一旦這種平衡被打破,機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)一系列疾病。人類腸道菌群是指定植在人體腸道內(nèi),正常情況下有益于人類,且是人體所必須的微生物群落。健康成人的腸道內(nèi)棲息著1014個(gè)細(xì)菌,多達(dá)近500余種,數(shù)量為人體細(xì)胞總數(shù)的近10~20倍。腸道菌群大致可分3類,第1類是與宿主共生的生理性細(xì)菌,是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群,大約占腸道細(xì)菌總數(shù)的99%~99.9%,為專性厭氧菌,如雙歧桿菌等;第2類是與宿主共棲的條件致病菌,為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群,以兼性需氧菌為主,如大腸埃希菌、腸球菌等,該類細(xì)菌在腸道微生態(tài)平衡時(shí)是無害的,當(dāng)微生態(tài)平衡紊亂時(shí)具有侵襲性,能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生危害;第3類是致病菌,該類細(xì)菌長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少,大多為過路菌,腸道微生態(tài)平衡時(shí),該類細(xì)菌量少,不會(huì)致病,一旦腸道菌群紊亂,則可致人體發(fā)病,如金黃色葡萄球菌等。正常情況下,以雙歧桿菌、乳酸桿菌為主的益生菌與腸黏膜上皮表面特異性受體相結(jié)合,形成組分相當(dāng)穩(wěn)定的菌膜結(jié)構(gòu)和生物屏障,組成腸道定植抗力,能夠有效抵御過路菌對(duì)機(jī)體的侵襲。腸道菌群具有許多重要的生理功能,如促進(jìn)機(jī)體新陳代謝,為機(jī)體提供營養(yǎng)物質(zhì),調(diào)節(jié)腸道免疫,及影響全身性免疫,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗機(jī)制防止致病菌等有害物質(zhì)的入侵等。腸道是人體最大的免疫器官,它有2個(gè)功能,即清除病原微生物和對(duì)食物抗原和腸腔內(nèi)正常菌群產(chǎn)生免疫耐受。這需幾個(gè)部分共同參與完成,包括腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的正常功能及免疫球蛋白的生成等。其中腸道黏膜屏障包括機(jī)械、生物、化學(xué)及免疫屏障。黏膜屏障一旦受到嚴(yán)重破壞,勢(shì)必導(dǎo)致腸道通透性的增加,最終導(dǎo)致腸腔內(nèi)有害物質(zhì)如致病微生物、抗原、促炎因子等進(jìn)入血液循環(huán),出現(xiàn)食物過敏等癥狀。生理狀態(tài)下機(jī)體的腸道內(nèi)存在大量的共生菌群,組成生物屏障,保持菌群間的合適比例,對(duì)于保護(hù)腸黏膜屏障至關(guān)重要。黏膜屏障的膜免疫系統(tǒng)由先天性和獲得性免疫系統(tǒng)組成,其功能的健全需要腸道菌群及時(shí)、持續(xù)的刺激,若是刺激缺乏或不充分則會(huì)導(dǎo)致腸道免疫應(yīng)答降低,膜分泌型IgA(secretoryIgA,SIgA)生成下降或口服耐受不能正常建立等缺陷?？诜褪苁侵笝C(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)攝入的食物抗原維持不應(yīng)答狀態(tài),被認(rèn)為是T細(xì)胞克隆刪除或活性抑制造成的。生命早期腸道菌群通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能而誘導(dǎo)免疫耐受的產(chǎn)生。成熟的膜免疫系統(tǒng)能夠誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)食物抗原、腸道共生菌群的耐受和對(duì)致病菌的迅速應(yīng)答。嬰兒期食物過敏發(fā)生率較高可能是胃腸屏障及其免疫系統(tǒng)不成熟降低了黏膜屏障功能的有效性導(dǎo)致的。正常情況下,機(jī)體已獲得口服耐受,不會(huì)對(duì)食物抗原致敏。有遺傳傾向的人群產(chǎn)生食物過敏的原因之一可能是口服耐受不能正常建立或遭到破壞導(dǎo)致的。腸道菌群是腸道和腸道免疫發(fā)展的重要刺激因素。腸道菌群能夠增強(qiáng)腸黏膜屏障功能,它們通過不斷刺激局部或全身免疫應(yīng)答來促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織(gutassociatedlymphoidtissue,GALT)的發(fā)育。腸道菌群是腸黏膜屏障的重要組成部分,腸道菌群的構(gòu)成和數(shù)量在具有過敏傾向兒童逐漸向過敏患兒發(fā)展的過程中起著重要作用。正常情況下,腸道菌群的組成、數(shù)量都比較穩(wěn)定。腸道菌群在腸黏膜表面形成一道生物屏障,阻止致病菌、病毒和食物抗原的入侵,同時(shí)刺激腸道的免疫器官發(fā)揮更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能。3新生兒腸道菌群變化較多的橫斷面研究表明,過敏性疾病的高發(fā)和低發(fā)區(qū)的兒童,或同一地區(qū)的過敏患兒和正常兒童之間,其腸道菌群存在明顯差異。與健康兒童相比,食物過敏患兒腸道內(nèi)的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量低,而需氧菌如大腸埃希菌數(shù)量較多。Bottcher等研究發(fā)現(xiàn),過敏患兒和正常嬰兒腸道菌群及其代謝存在差異;進(jìn)一步的研究顯示,過敏患兒和正常兒童體內(nèi)不同型別的雙歧桿菌及其功能也存在差異。He等發(fā)現(xiàn)過敏患兒糞便中雙歧桿菌以成人型為主,其中青春型雙歧桿菌含量較高,正常嬰兒則以兩歧雙歧桿菌含量高為特征,自過敏患兒體內(nèi)分離出的雙歧桿菌菌株對(duì)腸黏液的黏附力明顯低于正常嬰兒;研究顯示過敏疾病發(fā)生率較低的愛沙尼亞的健康嬰兒與過敏疾病發(fā)生率較高的瑞典的健康嬰兒的腸道菌群不同,愛沙尼亞嬰兒腸道菌群以乳酸桿菌、真菌居多,瑞典健康嬰兒腸道菌群以梭菌為多,愛沙尼亞和瑞典的過敏嬰兒與正常嬰兒之間的腸道菌群也存在顯著差異,并持續(xù)至生后2年。與正常嬰幼兒相比,過敏嬰幼兒腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌定植較少,而腸桿菌、葡萄球菌定植較多;擬桿菌比例較低,腸桿菌比例較高;厭氧菌比例較低,需氧菌比例較高。Bjorksten等研究顯示,過敏兒童腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌的數(shù)量較少,而大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌數(shù)量較多;牛奶過敏患兒較健康兒童腸道內(nèi)乳酸桿菌比例較低,腸桿菌、鏈球菌比例較高,過敏兒童和健康兒童間這種腸道菌群的差異可持續(xù)2年以上。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)食物過敏患兒腸道的乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量較健康嬰兒的明顯減少,而大腸埃希菌的數(shù)量卻明顯增多,B/E比值下降,這為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌制劑調(diào)節(jié)嬰兒腸道免疫,防治食物過敏提供一定依據(jù)。王念蓉等發(fā)現(xiàn)4~6個(gè)月的食物過敏嬰兒的腸道菌群和健康嬰兒相比雙歧桿菌計(jì)數(shù)減少,腸桿菌計(jì)數(shù)增多,這與國外研究結(jié)果相同。在不同的研究中,過敏患兒和正常兒童腸道菌群組成的差異可能不盡相同,但過敏患兒糞便中雙歧桿菌的數(shù)量減少,或型別差異在所有的研究中是一致的,這些差異提示,腸道菌群的變化是引起食物過敏的重要因素,食物過敏與腸道菌群失調(diào)有密切關(guān)系。以上橫斷面研究無法證實(shí)過敏性疾病與腸道菌群之間的因果聯(lián)系。Kalliomaki等的前瞻性臨床研究結(jié)果表明新生兒腸道菌群的改變發(fā)生在飲食抗原的皮膚針刺反應(yīng)形成之前,并發(fā)現(xiàn)出生后3周腸道有較少雙歧桿菌、較多梭菌的嬰兒在生后12個(gè)月易發(fā)生食物過敏。另一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)24例愛沙尼亞和20例瑞典兒童進(jìn)行了1年的菌群測(cè)定,發(fā)現(xiàn)日后出現(xiàn)過敏的兒童在新生兒期腸球菌數(shù)量減少,12個(gè)月內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少,而在3個(gè)月時(shí)梭菌數(shù)量增多,6個(gè)月時(shí)金黃色葡萄球菌數(shù)量增多。以上前瞻性研究表明,在過敏性疾病發(fā)生前,腸道菌群紊亂已經(jīng)存在