糖尿病發(fā)病機(jī)制及防治

糖尿病發(fā)病機(jī)制及防治

糖尿病是由胰島素分泌不足和胰島素作用不足引起的，主要是由慢性高血糖引起的異質(zhì)性代謝性疾病。從世界衛(wèi)生組織(WHO)過去10年的報(bào)告可以看到全球糖尿病人口呈顯著增加的趨勢(shì),從10年前的1億升到1995的1.35億以及2000年的1.51億,預(yù)計(jì)到2010年將達(dá)到2.21億。常用的糖尿病動(dòng)物模型有實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型和自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型。自發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用價(jià)值較高,但因價(jià)格昂貴,飼養(yǎng)、繁殖條件要求嚴(yán)格,而不能得到廣泛應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型則應(yīng)用比較廣泛,常用方法有胰腺切除術(shù)和化學(xué)藥物誘導(dǎo)等。其中化學(xué)藥物誘導(dǎo)法因?yàn)椴僮骱?jiǎn)單、可行性高,而得到廣泛應(yīng)用。在此方法中鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)由于對(duì)機(jī)體組織毒性相對(duì)較小,動(dòng)物存活率高,造模長(zhǎng)期穩(wěn)定性好,是目前國(guó)內(nèi)外使用較多的制備糖尿病動(dòng)物模型的方法。本文就實(shí)驗(yàn)性STZ誘導(dǎo)的嚙齒類大、小鼠糖尿病動(dòng)物模型的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。1對(duì)胰島細(xì)胞的誘導(dǎo)STZ是由無色素原鏈霉菌屬產(chǎn)生的一種廣譜抗菌素,并具有抗腫瘤和致糖尿病的副作用。其引起的糖尿病的機(jī)制至今仍未完全了解清楚,主要有以下幾種:①STZ直接經(jīng)由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GLUT2)進(jìn)入胰島β細(xì)胞使DNA烷基化,造成DNA損傷,進(jìn)而誘發(fā)多聚ADP核糖基化作用,耗竭胰島β細(xì)胞內(nèi)NAD+和ATP含量,最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞壞死。②通過一氧化氮(NO)和自由基兩種途徑損傷胰島β細(xì)胞DNA,并進(jìn)一步誘導(dǎo)多聚ADP核糖基化作用,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞大量壞死。③STZ損傷胰島β細(xì)胞后,激活自身免疫過程,累及胰島β細(xì)胞的生存。2身免疫1型糖尿病1型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞破壞,通常造成胰島素絕對(duì)缺乏。人類1型糖尿病又可分為自身免疫性(A亞型)和特發(fā)性(B亞型)兩大亞型。臨床上常見人類1型糖尿病多為A亞型。而類似的嚙齒類STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病動(dòng)物模型也可分為自身免疫性和特發(fā)性兩大亞型。嚙齒類自身免疫性1型糖尿病:常見于小鼠模型,常用品系有C57BL/6j、CD-1、及BALB/c等,常選用6~8周齡成年雄性C57BL/6j小鼠,腹腔(ip)或尾靜脈(iv)多次小劑量注射(35~55mg/kg),建立自身免疫性1型糖尿病。但也有利用弗氏完全佐劑(CFA)和小劑量STZ聯(lián)合使用,建立自身免疫性1型糖尿病大鼠模型嚙齒類特發(fā)性1型糖尿病:多見于大鼠模型,常用品系有Wistar和SD等,常選用6~8周齡成年雄性Wistar系大鼠,ip或iv單次大劑量注射(35~65mg/kg),建立特發(fā)性1型糖尿病。此方法由于建模方便、快速、成膜率高等特點(diǎn),目前應(yīng)用較廣;但由于其作用機(jī)制的原因,同時(shí)也存在較大的局限性。也有ip或iv單次大劑量注射,建立特發(fā)性1型糖尿病小鼠模型。由于小鼠對(duì)STZ敏感性低,目前特發(fā)性1型糖尿病小鼠模型已很少建立并研究應(yīng)用。3結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)模型人類2型糖尿病主要存在兩種缺陷:①胰島素介導(dǎo)的肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖的能力降低,同時(shí)其抑制肝糖輸出作用受損,即胰島素抵抗。②胰島β細(xì)胞無法通過適當(dāng)增加胰島素分泌來代償這種胰島素抵抗。其發(fā)病過程可從胰島素抵抗為主伴相對(duì)胰島素缺乏,到胰島素分泌缺陷為主伴或不伴胰島素抵抗。常用的嚙齒類STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病動(dòng)物模型主要有以下幾型。STZ誘導(dǎo)新生大鼠模型:不同與單次大劑量誘導(dǎo)的1型糖尿病成年大鼠模型,新生1d、2d或5dWistar或SD大鼠,腹腔、尾靜脈或皮下注射適量STZ(80~100mg/kg),其成年后表現(xiàn)為典型的2型糖尿病特征。目前這一模型已有效用來研究有關(guān)于β細(xì)胞的再生、β細(xì)胞功能衰減及胰島素作用缺陷的機(jī)制。高脂高糖加小劑量STZ誘導(dǎo)模型:先用特制的高脂或高糖食物喂養(yǎng)遠(yuǎn)交系大鼠或小鼠一定時(shí)間,誘導(dǎo)其產(chǎn)生高胰島素血癥和胰島素抵抗,然后用小劑量STZ破壞少量β細(xì)胞,誘發(fā)高血糖癥。這一模型模擬了人類2型糖尿病的發(fā)病過程,且主要癥狀接近于人類2型糖尿病,因此已得到廣泛研究與應(yīng)用,特別是在抗糖尿病藥物的篩選方面。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)加小劑量STZ模型;成年Wistar大鼠先腹腔注射NAD(230mg/kg),15min后尾靜脈注射STZ(65mg/kg),其可進(jìn)展為適中、穩(wěn)定的非空腹高血糖癥,而血漿胰島素水平維持在正常水平。其機(jī)制為NAD可作為抗氧化劑通過清除自由基作用而降低STZ對(duì)胰島β細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng),進(jìn)而誘導(dǎo)2型糖尿病特征。這一模型的發(fā)現(xiàn)有利于探究胰島素分泌促進(jìn)劑在2型糖尿病治療中的作用。其它2型糖尿病模型:遺傳性胰島素抵抗加小劑量STZ誘導(dǎo)及遺傳性高血壓加小劑量STZ誘導(dǎo)模型,目前比較少見,應(yīng)用也比較少。4糖尿病血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期以來,實(shí)驗(yàn)性嚙齒類大、小鼠1型糖尿病動(dòng)物模型血糖值的確立標(biāo)準(zhǔn)各文獻(xiàn)報(bào)道不一,近年來通過國(guó)內(nèi)外學(xué)者的深入研究,已基本傾向于認(rèn)定空腹或非空腹血糖值>11.1mmol/L或>16.7mmol/L,并伴“三多一少”作為實(shí)驗(yàn)性嚙齒類大、小鼠1型糖尿病動(dòng)物模型成模標(biāo)準(zhǔn)。而實(shí)驗(yàn)性嚙齒類大、小鼠2型糖尿病動(dòng)物模型成模標(biāo)準(zhǔn)除了參照實(shí)驗(yàn)性嚙齒類大、小鼠1型糖尿病動(dòng)物模型成模標(biāo)準(zhǔn)外,還要伴有胰島素抵抗等2型糖尿病特征,通過灌胃葡萄糖耐量試驗(yàn),依據(jù)空腹和葡萄糖負(fù)荷后2h結(jié)果來判斷。目前,多數(shù)參照人類2型糖尿病血糖診斷水平。由于種屬特點(diǎn),嚙齒類的糖代謝變化有其自身特異性,因此研究探討這一問題也顯得尤為重要。5對(duì)糖尿病患者的動(dòng)物模型的研究綜上所述,實(shí)驗(yàn)性STZ誘導(dǎo)的嚙齒類大、小鼠1,2型糖尿病動(dòng)物模型,因其具有造模簡(jiǎn)便、成模率高,模型穩(wěn)定性好等特點(diǎn),目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病研究各領(lǐng)域中。然而對(duì)已有的STZ誘導(dǎo)的1型或者2型糖尿病嚙齒類大、小鼠動(dòng)物模型有分類研