縮氨基硫脲化合物的合成及生物活性研究進展

縮氨基硫脲化合物的合成及生物活性研究進展

由于它具有廣泛的生物活性，它引起了人們的注意。20世紀50年代，hamre集團首次發(fā)現(xiàn)了一種抗應力藥物硫酸鈉，并對這種化合物的合成和生物活性進行了研究。在隨后的研究中，發(fā)現(xiàn)了ki-氨基硫酸鈉不僅具有抗毒性，而且還具有許多生物活性，如抗菌、腫瘤、抗麻風病、抗原子能和抗瘧疾等。因為它們含有不同的金屬離子，所以很容易形成穩(wěn)定的配合物。形成配合物后，其生物活性顯著增加，尤其是抗炎、抗炎、抗癲癇等更好。此外，對于硝基硫酸鈉和硝基硫酸鈉的基本活性，if（cs）-n4h-結(jié)構(gòu)是硝基硫酸鈉和硝基硫酸鈉的基本活性單元。氨基硫酸鈉中的不同結(jié)構(gòu)和不同結(jié)構(gòu)的活性基團對其抗菌、抗炎、腫瘤等生物活性的強度有顯著影響。近年來，基于現(xiàn)有研究成果，許多科學家在結(jié)構(gòu)上合成了不同結(jié)構(gòu)的氨基硫酸鈉，并對其外生物活性進行了評價。在這項工作中，我們介紹了科學家們在硝基硫酸中的合成和生物活性。1香環(huán)科分解氨基硫醇基化合物1.1抑菌活性研究1998年,趙全芹等以取代氨基硫脲為原料與水楊醛類化合物經(jīng)縮合反應,合成了三種新的縮氨基硫脲類化合物,目標物的收率高達90%.經(jīng)用瓊脂擴散法進行體外抑菌活性測試,其結(jié)果表明:當化合物濃度均為500mg/mL時,1a-c對大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、福氏志賀桿菌、蠟樣芽孢桿菌、甲型溶血性鏈球菌、百日咳桿菌均有不同程度的抑制作用,其中對大腸桿菌和百日咳桿菌的抑制作用更強.其合成路線如下:2001年,趙全芹等又以3,5-二溴水楊醛和取代氨基硫脲為原料,合成了3,5-二溴水楊醛類縮氨基硫脲化合物2.化合物2的收率在36~84%之間.用瓊脂擴散法對2進行體外抑菌活性實驗,先用乙醇溶解后,再加水稀釋成500μg/mL的溶液,受試細菌于35oC孵育12~18h后,觀察抑菌結(jié)果.實驗發(fā)現(xiàn)化合物2a~c對多數(shù)菌株有抑制作用,_尤__其__對__白__色__念__珠__菌__、__枯__草__桿__菌__、福氏志賀桿菌、蠟樣芽孢桿菌有較強的抑菌活性,值得進一步研究.其合成路線如下所示:2003年,柳翠英等以芳香胺和鹵代水楊醛為原料,成功合成了縮氨基硫脲類化合物3,化合物3的收率在70~90%之間.其合成路線如下:通過對上述化合物進行體外抑菌活性實驗,結(jié)果表明:3a,3c,3d,3f對蠟樣芽孢桿菌、藤黃八疊球菌非常敏感,有很強的抑菌活性,3c~3f對枯草桿菌、白色念珠菌較為敏感,抑菌作用較強.1.2聯(lián)苯類縮氨基硫脲類化合物5的合成1998年,畢思瑋等以聯(lián)苯乙酮和氨基硫脲為原料,成功合成了聯(lián)苯乙酮縮氨基硫脲化合物4.該化合物經(jīng)體外抑菌活性測試,其結(jié)果表明:化合物4具有一定的抑菌活性.當其與Cu(II)、Zn(II)形成金屬配合物時,其對水稻百葉枯黃桿菌有殺菌作用,其中以Cu(II)配合物的殺菌活性最強,超過葉青雙.其合成路線如下:2004年,美國學者Greenbaum,D.C以溴代苯乙酮為原料,成功合成了聯(lián)苯類縮氨基硫脲類化合物5,目標化合物的收率高達90%.其合成路線如下:以上化合物通過體外生物活性測試,結(jié)果表明化合物5對Cruzain、Rhodesain和T.cruziSAR具有很強的抑制作用.1.3目標化合物的生物活性測試2004年,美國學者Greenbaum,D.C以苯酚和苯胺為原料,成功合成了二苯胺類和二苯醚類縮氨基硫脲類化合物6,目標化合物的收率在80~90%之間.其合成路線如下:以上化合物通過體外生物活性測試,結(jié)果表明化合物6對Cruzain、Rhodesain和T.cruziSAR具有很強的抑制作用,其中化合物6c對Cruzain的IC50可達5μM,對Rhodesain的IC50可達0.09μM.1.4植物生長調(diào)節(jié)活性測試2007年,魏太保等以芳氨為原料,經(jīng)重氮化成功合成了偶氮芳基水楊醛縮氨基硫脲類化合物7a~i.并用平皿培養(yǎng)法對其進行了植物生長調(diào)節(jié)活性測試.初步生測結(jié)果表明,多數(shù)化合物在高濃度下對油菜籽的生長有抑制作用,但當濃度降低到1mg/L時,表現(xiàn)出了較好的生長促進作用.目標化合物7的合成路線如下:2雜環(huán)收縮氨基硫酸鈉類化合物2.1體外生物活性1979年,美國學者Klayman,D.L.以水合肼、二硫化碳和乙酰吡啶及胺為原料,成功合成了乙酰吡啶類縮氨基硫脲化合物8,其中R為各種芳香胺和脂肪胺.通過體外生物活性測試表明,該類化合物具有較強的抗HSV-1及HSV-2病毒活性,其IC50可達0.05μg/mL.同時對S.aureus,Pseudomonas,Klebsiella-EnterobacterShigella,E.coli,Proteus,N.meningitidis,N.gonorrhoeae等菌株也具有較好的抑制作用,其MIC可達0.008~0.016μg/mL.其合成路線如下:2.2體外抑菌活性實驗1997年,鐘蒙等以尿嘧啶和取代氨基硫脲為原料,成功制得尿嘧啶類縮氨基硫脲化合物9,目標化合物收率高達97%.目標化合物采用瓊脂擴散法進行體外抑菌活性實驗,目標物濃度均為2mg/mL.結(jié)果表明,化合物對葡萄球菌、八疊球菌、白色念球菌及黃曲霉菌均有不同程度的抑制作用.其合成路線如下:2.3目標化合物的結(jié)構(gòu)表征1999年,Pandeya,S.N.等采用對氯苯乙酮及硫脲為原料,成功合成了噻唑類縮氨基硫脲類化合物10.用瓊脂擴散法對化合物10進行了體外抑菌活性實驗,結(jié)果表明,化合物10對Salmonellatyphimurium,Staphylococcusaureus,Enterococcusfaecalis,Salmonellatyphi,Pseudomonasaeruginosa,Klebsiellapneumoniae,Staphylococcusalbus,Aeromonashydrophile,Vibriocholerae-01,Bacillussubtilis,Proteusrettgeri,Cryptococcusneoformans,Microsporumaudouinii,Trichophytonmentagrophytes,Epidermophytonfloccosum,Microsporumgypsum等菌株均具有較好的抑制作用,其MIC可達1.2μg/mL.同時對化合物10進行了體外抗病毒活性測試,結(jié)果未表現(xiàn)出活性.其合成路線如下:2005年,印度學者Sriram,D等以脂肪胺、水合肼、二硫化碳為原料制得取代氨基硫脲,再與茚滿酮經(jīng)縮合反應,最后與脂肪胺及甲醛經(jīng)Mannich反應制得目標化合物11.其合成路線如下:目標化合物11進行體外抗HIV-1病毒活性測試,結(jié)果表明化合物11c,11f,11i表現(xiàn)出極強的抗病毒活性,它們的EC50在2.62~3.40μM之間,其中11f的抗病毒活性最強,它的EC50為2.62μM.2.4金屬離子對配體的生物活性影響1999年,周毓萍等以1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；吝蛲桶被螂鍨樵?經(jīng)縮合成功制得1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；吝蛲?5縮氨基硫脲化合物12.并將化合物12與稀土金屬作用,制得金屬配合物.經(jīng)體外抑菌活性測試表明,該配體和它的金屬配合物對大腸桿菌、金黃葡萄球菌和枯草桿菌均有較強的抑制作用.其合成路線如下:2005年,李錦州等采用1-苯基-3-甲基-4-(α-呋喃甲酰基)吡唑啉酮-5與氨基硫脲在乙醇中回流5h,制得了1-苯基-3-甲基-4-(α-呋喃甲?；?吡唑啉酮-5縮氨基硫脲化合物13.并將其與Zn(II)、Cd(II)和Co(II)的硝酸鹽作用制得了金屬配合物.采用離體的含毒介質(zhì)法對配體及配合物進行了體外抗菌活性實驗,殺菌劑用量為50mg/L.生測結(jié)果表明配體和金屬配合物對金黃葡萄球菌、枯葉桿菌、大腸桿菌、白菜軟腐病菌及菜豆暈疫菌等5種菌株均有一定的抗菌活性,形成配合物后抗菌作用增強(活性提高36%~69%),說明金屬離子對配體的生物活性有一定的促進作用.其合成路線如下:2.5化合物14的合成2006年,印度學者Sriram,D以溴甲基環(huán)丁烷、水合肼及二硫化碳為原料,成功制得了噁唑類縮氨基硫脲化合物14.目標化合物的收率在62~86%之間.并對化合物14進行了初步的體外和體內(nèi)抗MycobacteriumtuberculosisH37Rv(MTB)和Mycobacteriumtuberculosis(MDR-TB)的活性測試,結(jié)果表明化合物14q活性最強,其對MTB和MDR-TB菌株的最低抑菌濃度(MIC)可達0.05μg/mL.化合物14的合成路線如下:2.6抗pc-3和lngap細胞活性2006年,印度學者Adsule,S采用喹啉-2-甲醛和氨基硫脲經(jīng)過縮合反應制得喹啉縮氨基硫脲化合物15.并將化合物15與CuCl2在甲醇溶液中加熱反應制得相應的金屬配合物16.采用四氮唑鹽還原法(MTT法)對化合物15和16進行體外抗PC-3和LNCaP癌細胞的活性實驗,結(jié)果表明化合物15和16均具有抗癌活性,其中化合物16的活性最強,其抗PC-3和LNCaP癌細胞的IC50分別為4μM和3.2μM.該類化合物值得進一步的研究.其合成路線如下:2.7目標化合物的抑制作用2006年,胡惟孝等以水合肼、二硫化碳及取代哌嗪為原料,經(jīng)親核加成、縮合及親核取代等反應,制得了含哌嗪環(huán)的縮氨基硫脲化合物17.目標物收率在27~84%之間.其合成路線如下:對化合物17采用MTT(四氮唑藍)比色法和磺酰羅丹明蛋白染色法(SRB法)進行體外抗癌活性測試,結(jié)果表明17j和17l對鼠白血病(P-388)具有明顯的抑制作用,17j和17l在濃度為1.0×10-5mol/L時,對P-388的抑制率可達100%,但隨著濃度的降低,其抑制率迅速下降,17l在濃度為1.0×10-5mol/L時,對人體肺癌細胞(A-549)有100%的抑制率,其余化合物未呈現(xiàn)抑制作用.化合物17o和17p對SGC-7901具有明顯的抑制作用,其中化合物17p對SGC-7901的抑制作用最強,即使在低濃度1.0×10-7mol/L時,對SGC-7901的抑制率任然可達82%,并且化合物17p對SGC-7901的IC50可達0.032μM,這類化合物值得進一步研究.2008年,李清寒等以水合肼、二硫化碳及二-(4-氟苯)甲基)-哌嗪為原料,應用微波輻射技術(shù),在無溶劑條件下,成功合成了一系列含氟的縮氨基硫脲化合物,目標化合物18收率在89~92%之間.其合成路線如下:對上述化合物進行體外抑菌活性測試,結(jié)果表明:化合物18對E.coli.和S.aureus.等菌株表現(xiàn)出較好的抑制作用.2.8化合物的合成2004年,張耀謀等用取代酮腙與異硫氰酸酯為原料,無水乙腈作溶劑,室溫攪拌2h,制得了11個新型含三唑基的亞胺基硫脲類化合物19a~k.對目標化合物進行生物活性測試,結(jié)果顯示部分化合物對小麥銹病的抑制活性在90%以上.其合成路線如下所示:2.9硫脲配合物的制備及其體外生長活性2006年,孫綱春等以4-(1-對甲苯磺酰基-3-吲哚基)-3-丁烯-2-酮和氨基硫脲為原料,醋酸作催化劑,在乙醇中回流8h制得含有吲哚基丁烯酮縮氨基硫脲配體20,收率為64%.并將配體分別與Cu(II)、Ni(II)、Co(II)、Zn(II)的醋酸鹽在甲醇溶液中回流反應6h制得四種金屬配合物21a~d.其合成路線如下:用MTT(四氮唑藍)比色法對20及其金屬配合物21a~d進行體外抗人口腔上皮癌(KB)、人卵巢癌(A2780)、人肝癌(Be17402)、人胚胎肺成纖維細胞(HELF)的活性測試.結(jié)果表明:配體20和配合物21a~d對KB、A2780、Be17402、HELF的抑制作用均很弱,無選擇性.3代環(huán)十二酮縮氨基硫脲1999年,金淑惠等采用取代異硫氰酸酯與水合肼反應生成N-取代氨基硫脲,然后再與環(huán)十二酮經(jīng)縮合反應合成了N-取代環(huán)十二酮縮氨基硫脲22.目標化合物22的收率在60~80%之間.對上述化合物進行生物活性測試結(jié)果表明化合物22(濃度為50mg/L)對棉花紅腐病表現(xiàn)出較好的抑制作用,抑制率在55~94%之間.此外22a~h對棉花立枯病、棉花枯萎病也具有一定的殺菌活性,其中22b在濃度為50mg/L時,可抑制立枯菌體生長達70%.其合成路線如下:4配體及配合物的抑菌活性2001年,郭應臣等利用D-(+)-葡萄糖與氨基硫脲溶于熱水中(50~60oC),反應4h,制得D-(+)-葡萄糖縮氨基硫脲23a,然后與硫酸銅反應,合成了金屬配合物23b.經(jīng)體外抗菌活性測試,結(jié)果表明配體和配合物對金黃葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌都有一定的抑菌作用,但配合物的抑菌活性明顯高于配體,這是因為配體與Cu(1I)配合后增強了對細菌組織細胞的通透性,同時Cu(1I)可能直接參與抑制細菌,從而提高了其抑菌效果.其合成路線如下:2002年,曹克廣等以2,3,4,6-四-O-乙?；?8-D-吡喃葡萄糖基異硫氰酸酯為原料,依次與水合肼、芳香醛反應,制得了8個含葡萄糖基硫脲基Schiffbase(希夫堿類化合物):芳香醛縮N-氨基-N-2’,3’,4’,6’-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫脲化合物24.目標物的收率為71~90%之間.該類化合物未見生物活性報道.其合成路線如下:5目標化合物的合成由于冠醚對金屬離子特殊的選擇性能和對小分子的識別作用,它可被用于許多方面.但小分子冠醚大多具有毒性,且難以從反應體系中分離回收,故使其廣泛應用受到一定限制.冠醚的大分子化是克服這一缺點的重要途徑,又由于縮氨基硫脲對結(jié)核、麻風、風濕、瘧疾、病毒、天花和某些腫癌有一定的藥理活性,即縮氨基硫脲的抗菌活性是由于它的配位原子N、S能在生物新陳代謝中和真菌所需的金屬離子螯合.考慮到冠醚有較強的配位能力,一些科研工作者采用拼合原理,把冠醚與縮氨硫脲橋接起來,合成出期望能在藥理效能上更有意義新型縮氨基硫脲化合物.2004年,張來新采用鏈狀冠醚二芳醛在酸性條件下,以95%的乙醇作溶劑,與氨基硫脲在回流下反應2h,成功合成了鏈狀冠醚二芳醛縮氨硫脲類化合物25a~b.目標物的收率為89%和92%.但化合物25a~b的生物活性未見報道.化合物25a~b的合成路線如下:2006年,張來新采用在多聚磷酸中將冠醚?；姆椒?合成了茚滿酮--5,6-苯并-18-冠-6.并以此為原料,在酸性條件下,與氨基硫脲作用,合成了茚滿酮--縮氨基硫脲-5,6-苯并-18-冠-6化合物26.目標物的收率為52%.但化合物26的生物活性未見報道.化合物26的合成路線如下:2006年,魏太保等以4’-乙?；讲?15-冠-5和N4-芳氨基硫脲為原料,乙醇為溶劑,濃鹽酸作催化劑,室溫攪拌反應3h,制得化合物27.目標物的收率在98~99%之間.化合物27對F-,CH3COO-,C3H7COO-等陰離子有較好的識別作用,但化合物27的生物活性未見報道.化合物27的合成路線如下:2007年,張有明等以4’-乙?；讲?15-冠-5、取代氨基硫脲、1,3-二氨基硫脲為原料,分別用無溶劑干法研磨的方法、微波輻射法及常規(guī)法高產(chǎn)率的合成了目標化合物28a~k.目標物的收率在85~99%之間