縮宮素的作用機制及臨床應用

縮宮素的作用機制及臨床應用

如今，收縮子宮素（oxytocin）是原產(chǎn)醫(yī)學中最常見和不可或缺的藥物之一。2008年，安全與療效研究（imp）將收縮子宮素列為高危置信藥物之一。如何巧到好處的正確使用縮宮素是臨床應用的關鍵問題。1收縮子宮的藥物特性1.1胞膜受體的激活縮宮素對子宮的作用是通過與縮宮素受體結合而實現(xiàn)的。與子宮平滑肌細胞上的受體結合,縮宮素可誘發(fā)子宮平滑肌收縮,在臨床方面用于引產(chǎn)、催產(chǎn)及預防和治療產(chǎn)后出血。與子宮蛻膜細胞膜上受體的結合,刺激蛻膜釋放前列腺素,改變宮頸細胞外基質(zhì)成分,如激活膠原酶,使膠原纖維溶解和基質(zhì)增加,可以使宮頸軟化?？s宮素生理作用不僅可以直接誘發(fā)子宮收縮,還可以間接軟化宮頸。后者是臨床用其促宮頸成熟的依據(jù)。子宮對縮宮素的敏感性和反應性的大小直接與受體的濃度有關。在妊娠晚期,子宮的縮宮素受體濃度達高峰,故在妊娠晚期低濃度縮宮素即可顯示出宮縮效應和促宮頸成熟的雙重作用。子宮肌對縮宮素的敏感性與孕周有關,在妊娠20~30周,隨孕周的增加而逐漸增強,至34周后達到最高,而后維持此水平至妊娠足月。1.2縮宮素的使用效果在靜脈滴入縮宮素3~5min后就可出現(xiàn)宮縮,40min后達到血漿穩(wěn)定濃度。停止滴注20min后,其效應漸減退。國內(nèi)市場使用的藥品說明中標注半衰期一般為1~6min,國外有標注為5~12min?？s宮素引發(fā)的子宮收縮作用有明顯的劑效性,一般在11~13mU/min內(nèi)都可誘發(fā)子宮有效的收縮。但是縮宮素效應也存在極大的個體差異性,對某些人可能很小的劑量就可引起過強子宮收縮,而在有些病例則需要更多的劑量才會引發(fā)較好的宮縮。過量應用縮宮素而產(chǎn)生的副反應包括心血管作用及水中毒。研究發(fā)現(xiàn),健康產(chǎn)婦靜脈快速注射10U縮宮素可以導致心率上升平均28次/min,平均動脈壓下降33mmHg(1mmHg=0.133kPa),心電圖顯示心肌缺血,患者自覺胸痛等?？s宮素的抗利尿作用可以導致水中毒,如果應用大劑量縮宮素同時給予大量無電解質(zhì)的葡萄糖溶液,更易引起水中毒。2縮宮素的臨床應用小劑量、低濃度縮宮素靜脈滴注在某些國家及我國尤其是基層醫(yī)院,被普遍用于促宮頸成熟。使用方法是將縮宮素2.5U加入到5%葡萄糖溶液500mL中靜脈滴注6~8h,每日1次,一般連續(xù)3日。滴注時必須密切觀察孕婦的血壓、心率、宮縮頻率和持續(xù)時間以及胎兒狀況。但是對于縮宮素促宮頸成熟尚有不同觀點。國內(nèi)有許多臨床研究證實了縮宮素促宮頸成熟作用安全有效,國外也有研究資料表明靜脈滴注縮宮素與宮頸內(nèi)給PGE2促宮頸成熟的效果相同。2008年的一項隨機對照研究結果顯示,在妊娠晚期宮頸未成熟(平均Bishop評分在2~3分)需引產(chǎn)的初產(chǎn)婦中,單獨應用縮宮素促宮頸成熟和引產(chǎn)的效果良好;而在引產(chǎn)前采用米索前列醇促宮頸成熟者,產(chǎn)程進入活躍期及分娩所需要的時間則更長。不過,2009年的一項Cochrane系統(tǒng)分析研究共納入了61個隨機對照研究12819名孕婦,結果認為單獨應用縮宮素者24h內(nèi)分娩率明顯高于未用藥者,即縮宮素對促宮頸成熟有一定效果,但是明顯低于應用前列腺素制劑者。ACOG(美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會2009)、SOGC(加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學會,2001)及中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組(2008)頒布的指南中均未將縮宮素列為促宮頸成熟藥物,但在臨床實踐中卻應用較普遍。雖前列腺素制劑的促宮頸成熟作用較為肯定,但費用較高,而縮宮素也有宮頸軟化作用。各種促宮頸成熟的方法都可能在促熟過程常誘發(fā)臨產(chǎn)。靜脈滴注的劑量可調(diào)控性是縮宮素臨床應用之特點。尤其對于存在胎頭俯屈不良或枕方位不太適合入盆的宮頸不成熟病例,采用小劑量、低濃度縮宮素靜脈滴注方法有利于給與胎頭旋轉和調(diào)整方向的時機,可以避免較強或較頻繁的宮縮引導胎頭“撞南墻”。可見,縮宮素在促宮頸成熟中如何應值得進一步深入探索。3收縮宮素在生產(chǎn)中的應用3.1妊娠合并心臟病放置時間目前各學術組織發(fā)布縮宮素引產(chǎn)指征的推薦建議還不盡相同。SOGC(2008)及中華醫(yī)學會產(chǎn)科學組(2008)將妊娠41周作為引產(chǎn)指征,而ACOG(2009)未將妊娠41周作為引產(chǎn)指征,還包括了社會心理因素等非醫(yī)學指征(但妊娠需要達到39周或證實胎肺已成熟)。引產(chǎn)目的應是終止妊娠對孕婦或胎兒的益處優(yōu)于繼續(xù)妊娠。比較明確推薦晚期妊娠引產(chǎn)的主要指征有:延期妊娠(妊娠已達41周仍未臨產(chǎn))或過期妊娠;母體疾病,如嚴重的糖尿病、高血壓、腎病等;胎膜早破,未臨產(chǎn)者;胎兒因素,如可疑胎兒窘迫、胎盤功能不良等;死胎及胎兒嚴重畸形。對于宮頸不成熟(Bishop評分小于4~6分)而需要引產(chǎn)者,在引產(chǎn)前最好先促宮頸成熟。如果未臨產(chǎn),常采用縮宮素靜脈滴注,或加用人工破膜術。但促宮頸成熟的方法不同,需要縮宮素靜脈滴注引產(chǎn)所需要的時間間隔不同。PGE2放置后要間隔6~12h再應用縮宮素,緩釋地諾前列酮(如普貝生)取出30~60min后可應用縮宮素。PGE1也應間隔4h以上。而人工破膜后最好等待1h。3.2縮宮素引產(chǎn)劑量引產(chǎn)的目的是誘發(fā)有效宮縮發(fā)動臨產(chǎn),但不引發(fā)胎兒危險。不同國家和不同醫(yī)療機構頒布的縮宮素應用方法存在很大差異,例如ACOG(2009)推薦有低劑量(Low-dose)和高劑量(High-dose)兩種不同滴注方案。但每個方案都建議采用靜脈輸液泵輸注以保證輸注劑量的準確性。低劑量方案是指初始劑量為0.5~2mU/min,每次調(diào)整為1~2mU/min,間隔15~40min。此方案減少了子宮快速收縮及其相關的胎心率異常的發(fā)生。高劑量方案是指初始劑量為6mU/min,每次調(diào)整為3~6mU/min,間隔15~40min,此方案產(chǎn)程較短,較少出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎和因難產(chǎn)而進行的剖宮產(chǎn),但是增加了子宮快速收縮及其相關的胎心率異常的發(fā)生。而在我國不同地區(qū)的衛(wèi)生醫(yī)療機構大都有明確的劑量限定標準。ACOG(2009)在比較了有關研究后認為,兩種方案都適用于臨床;SOGC(2001)也認可了此兩種方案。建議采用10U縮宮素加入到1000mL晶體溶液中,即濃度為10U/L。在Parkland醫(yī)院迄今仍然采用高劑量縮宮素靜脈滴注方案,使分娩時間縮短,降低產(chǎn)鉗助產(chǎn)和因難產(chǎn)而行的剖宮產(chǎn),降低了產(chǎn)程中絨毛膜羊膜炎和新生兒敗血癥的發(fā)生。中華醫(yī)學會產(chǎn)科學組則推薦低劑量縮宮素方案,即2.5U縮宮素加入5%葡萄糖500mL中,濃度為5U/L,從小劑量2.5mU/min開始,每次調(diào)整劑量2.5mU/min,調(diào)整間隔為30min。關于縮宮素引產(chǎn)的最大劑量并沒有一致結論。Wen等的研究認為如果不能誘發(fā)有效宮縮,縮宮素劑量可增加至48mU/min而不會出現(xiàn)明顯的害處。但Hayes等的Meta分析研究卻認為16mU/min為縮宮素引產(chǎn)的最大劑量,超過此劑量并沒有降低剖宮產(chǎn)率,反而增加了子宮過度刺激的發(fā)生。中華醫(yī)學會產(chǎn)科學組則明確指出縮宮素引產(chǎn)的最大濃度10U/L,最大劑量為20mU/min。ACOG并未給出明確建議;SOGC(2001)指出多數(shù)孕婦在縮宮素靜滴在12mU/min內(nèi)可誘發(fā)有效宮縮,如果超過20mU/min仍無有效宮縮要進行評估?？梢?縮宮素效用的高度個體差異性決定了其使用應當高度個體化,注意依據(jù)每個個體對縮宮素的敏感性調(diào)整縮宮素用量,以求應用最小劑量而能達到最有效宮縮,而不出現(xiàn)副反應。3.3胎心保護正常引產(chǎn)前應對母兒狀況進行全面評估,并行胎心監(jiān)護。引產(chǎn)過程中同時進行宮縮與胎心監(jiān)護。在引產(chǎn)過程中不必限定臥床,對于存在胎頭俯屈不良以及存在枕橫位或枕后位者要注意孕婦的姿勢調(diào)整。出現(xiàn)子宮過度收縮(觀察半小時內(nèi),10min宮縮超過5次),而胎心正常,應降低縮宮素速度再觀察宮縮;如果胎心率異常,應立即停用縮宮素,左側臥位或變換體位,吸氧;如果孕婦狀況允許,增加靜脈補液;測量血壓,內(nèi)診評估宮頸擴張狀況,除外臍帶脫垂等因素。3.4縮宮素的應用在引產(chǎn)過程中,縮宮素應用的持續(xù)時間一直存在爭議,各國指南中并無明確建議。有研究顯示進入活躍期后繼續(xù)應用縮宮素者活躍期稍短,但無統(tǒng)計學差異,而且引產(chǎn)至分娩時間、分娩方式及母兒結局均沒有明顯差異。Girard等研究顯示進入活躍期后繼續(xù)應用縮宮素組,活躍期明顯短于停用組,但前者新生兒入院率明顯高于后者,而兩組間剖宮產(chǎn)率和分娩出血率并無明顯差異。在應用縮宮素誘發(fā)臨產(chǎn)后,注意調(diào)整縮宮素用量,仍然是以最小濃度獲得最佳宮縮。當獲得良好的宮縮和產(chǎn)程進展后,在進入活躍期后應減量或停用縮宮素,追求自然生產(chǎn)過程。4宮腔壓力檢測催產(chǎn)是指在臨產(chǎn)后出現(xiàn)由于自發(fā)性宮縮不足導致宮頸擴張和胎頭下降停滯,而以人工的方法促進宮縮,縮宮素靜脈滴注為最常應用的方法。宮縮乏力是指宮縮小于220MVU[蒙氏單位,Montevideounits:是經(jīng)宮腔內(nèi)導管或外部壓力感受器測量出宮腔壓力,將子宮收縮時宮腔壓力與基線壓力的差值(mmHg)乘以10min內(nèi)宮縮次數(shù)計算而得],同時產(chǎn)程進展不佳,或?qū)m縮間隔大于2~3min,持續(xù)時間小于80~90s,以及有經(jīng)驗的助產(chǎn)士捫診子宮體收縮時不硬。ACOG(2003)建議如果宮縮小于10min3次,或強度超過基線不足25mmHg,或兩者都有,應當考慮縮宮素催產(chǎn)。在催產(chǎn)前應評估骨盆、宮頸和胎位及母兒狀況。4.1縮宮素的催產(chǎn)作用如果在潛伏期出現(xiàn)宮縮差時,要注意排除假臨產(chǎn)等其他影響因素后才考慮縮宮素靜脈滴注,例如對于休息不好和存在緊張因素者要考慮適當?shù)男菹⒑玩?zhèn)靜,避免過度的臨床干預。關于活躍期縮宮素催產(chǎn)時機學者們意見并不統(tǒng)一。近年來有許多學者研究了早期應用縮宮素催產(chǎn)對產(chǎn)程和分娩的影響。在Hinshaw及Dencker等進行的兩項隨機對照研究中,將宮口開大3cm后2~4h無進展者分為兩組,一組給予人工破膜后立即小劑量縮宮素靜脈滴注催產(chǎn),另一組則等待活躍期8h后再應用縮宮素,兩組比較都發(fā)現(xiàn)前者可有效縮短產(chǎn)程,減少器械分娩,但并不減少剖宮產(chǎn)率。2009年的一項Meta分析數(shù)據(jù)顯示較早應用縮宮素催產(chǎn)與降低剖宮產(chǎn)率有關,而與圍產(chǎn)兒不良結局無關。在Parkland醫(yī)院,進入活躍期(宮頸擴張4cm)如果2h宮頸沒有擴張,行人工破膜術。2h后再評估,如果產(chǎn)程仍無進展,放置子宮內(nèi)壓力導管評價子宮收縮功能。2~3h后再評估,如果宮縮乏力,宮頸仍無擴張,采用大劑量縮宮素靜脈滴注催產(chǎn)。有研究還顯示應用縮宮素催產(chǎn)維持有效宮縮4~6h,自然分娩率達到92%而沒有嚴重的母兒不良結局,認為縮宮素催產(chǎn)的時間應當持續(xù)靜脈滴注最少4h,安全有效,且與僅持續(xù)1~2h相比,可降低剖宮產(chǎn)率。以至于有人提出了活躍期停滯的處理可延長4h。在第一產(chǎn)程縮宮素用于催產(chǎn)的關鍵是及時發(fā)現(xiàn)和正確評估宮縮乏力,以便及時獲得縮宮素加強產(chǎn)力的時機和足夠的時限。4.2硬膜外麻醉混凝土引妊娠合并麻醉后配合劑應用示范產(chǎn)程中硬膜外麻醉分娩鎮(zhèn)痛可引起宮縮乏力和產(chǎn)程延長約40~90min,使縮宮素催產(chǎn)率增加2倍。對于硬膜外麻醉進行分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦在活躍期,應當警惕因?qū)m縮乏力引起的難產(chǎn),及時觀察宮縮及產(chǎn)程進展,有難產(chǎn)征兆時及時應用縮宮素催產(chǎn)。有分析顯示硬膜外麻醉孕婦應用小劑量縮宮素方案催產(chǎn)者剖宮產(chǎn)率升高,因此在縮宮素催產(chǎn)時要及時考慮劑量的調(diào)整問題。4.3縮宮素的應用在第二產(chǎn)程中及時觀察或警覺到產(chǎn)力問題的存在而及時應用縮宮素加強產(chǎn)力,可以縮短第二產(chǎn)程和降低手術助產(chǎn)率。影響因素包括硬膜外麻醉、枕后位、第一產(chǎn)程較長、初產(chǎn)婦、產(chǎn)婦身材矮小、胎兒體重、宮頸口完全擴張時先露位置高等。其它因素諸如宮頸未成熟而行縮宮素引產(chǎn)者等也可能導致第二產(chǎn)程延長。有人提出使用硬膜外麻醉的初產(chǎn)婦,在宮頸完全擴張后常規(guī)應用縮宮素可以減少器械助產(chǎn)率。在第一產(chǎn)程中如果已經(jīng)開始持