無(wú)溶劑催化合成硝苯地平

無(wú)溶劑催化合成硝苯地平

硝基苯丙烯酸酯（nfdp）是一種重要的1.4-二羥吡啶化合物。它具有顯著的生理活性，在醫(yī)藥中得到了廣泛的應(yīng)用。作為鈣拮抗劑,具有松弛血管平滑肌,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加冠脈血流量,提高心肌對(duì)缺血耐受性的特點(diǎn);臨床上,硝苯地平可用于預(yù)防和治療心絞痛、高血壓、心律失常和左心室肥厚等各種心血管疾病;在治療非心血管系統(tǒng)疾病,如肝硬化、腎絞痛、前列腺肥大和支氣管哮喘等方面的應(yīng)用也日趨廣泛。目前,文獻(xiàn)報(bào)道的該產(chǎn)品的合成方法通常采用Hantzsch法制備,即鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、濃氨水為原料進(jìn)行合成,在乙酸或者乙醇中回流得到。該方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),產(chǎn)率低以及濃氨水的操作不便等缺點(diǎn)。作者對(duì)Hantzsch合成方法進(jìn)行了改進(jìn):以鄰硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯為原料(3),利用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體([Bmim]BF4)為催化劑,在無(wú)溶劑條件下制備硝苯地平(4)的方法。具體合成路線如圖1。1實(shí)驗(yàn)部分1.1紅外光譜及質(zhì)譜儀器儀器:YRT-3型熔點(diǎn)儀;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-3000C,上海亞榮生化儀器廠;170SXFT-IR紅外光譜儀(KBr壓片),NICOLET公司;WFH-203B三用紫外分析儀;Brucker400M核磁共振儀;2AB-HS型質(zhì)譜儀(EI,70eV),VG公司。試劑:鄰硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯,3-氨基巴豆酸甲酯,1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽,乙酸乙酯,無(wú)水硫酸鈉,乙醇,以上試劑均為分析純。1.2合成中1.2.1化合物5-氨基苯基將鄰硝基苯甲醛(1)15.1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯(2)15.1g(130mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯(3)14.9g(130mmol)和[Bmim]BF44.5g投入三口瓶中,攪拌,反應(yīng)液加熱至80℃,TLC(展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6)檢測(cè)。反應(yīng)結(jié)束,冷卻至室溫,反應(yīng)液倒入適量水中,乙酸乙酯萃取(3×10mL),有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓,得硝苯地平(4)粗品。粗品用10mL的50%乙醇洗,過(guò)濾后烘干得淺黃色固體29.6g,收率85.7%。熔點(diǎn)172.1～173.4℃[文獻(xiàn):收率71.2%,熔點(diǎn)172～173℃]。IR(KBr),ν/cm-1:2913,1685,1585,823,694cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:2.18(s,6H,CH3),3.68(s,6H,OCH3),4.62(s,1H,CH),5.23(s,1H,NH),7.42～7.46(m,1H,Ar-H),7.56～7.60(m,1H,Ar-H),7.72～7.74(m,1H,Ar-H);MS(EI):m/Z:346(M+)。1.2.2-丁基-3-甲基咪唑氟磺酸鹽bmim-bf4的循環(huán)反應(yīng)液適量水稀釋,乙酸乙酯萃取(3×10mL),水層在80℃、0.1MPa的真空度下,減壓除水,所得離子液體作為催化劑循環(huán)使用。2結(jié)果與討論2.1催化劑的用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響在制備硝苯地平(4)的過(guò)程中,首先考察了不同反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。在無(wú)溶劑條件下,鄰硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯(3)的物質(zhì)的量比為1∶1∶1,[Bmim]BF4的催化劑量為鄰硝基苯甲醛(1)質(zhì)量的10%,觀察了40～100℃范圍內(nèi)7種溫度對(duì)(4)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表1。從表1可以看出,隨著溫度的升高(40～80℃),產(chǎn)品(4)的收率由45.2%提高到71.8%,而溫度再升高(90～100℃),產(chǎn)品(4)的收率增加不明顯(72.1%～72.3%)。所以,最佳反應(yīng)溫度選擇為80℃。2.2原料的量比對(duì)產(chǎn)品收率的影響在反應(yīng)過(guò)程中,增加反應(yīng)物的量可以增加產(chǎn)品的產(chǎn)率。因此,考察了原料鄰硝基苯甲醛(1)、乙酰乙酸甲酯(2)和3-氨基巴豆酸甲酯(3)物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)品(4)產(chǎn)率的影響。在無(wú)溶劑條件下,反應(yīng)溫度80℃,1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽催化劑用量為鄰硝基苯甲醛質(zhì)量的10%,考察(1)、(2)和(3)物質(zhì)的量比對(duì)(4)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表2。從表2可以看出,在反應(yīng)中適當(dāng)增加原料(2)和(3)的物質(zhì)的量比,可以增加產(chǎn)品(4)的收率。當(dāng)n(鄰硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)為1∶1.3∶1.3時(shí),產(chǎn)品(4)的收率為76.3%,而再增加原料(2)和(3)的物質(zhì)的量比,產(chǎn)品(4)的收率增加不明顯。所以,n(鄰硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)的適宜選擇為1∶1.3∶1.3。2.3催化劑用量對(duì)[bmim]bf4性能的影響催化劑以及催化劑的用量將影響反應(yīng)的速率和產(chǎn)率。在無(wú)溶劑條件下,n(鄰硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)為1∶1.3∶1.3,反應(yīng)溫度80℃,考察了[Bmim]BF4催化劑用量對(duì)(4)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表3。從表3可以看出,隨著[Bmim]BF4所占原料(1)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加(由10%增至30%),反應(yīng)時(shí)間由2h減少到1h,產(chǎn)品(4)的收率由76.3%提高到85.7%,而再增加[Bmim]BF4催化劑用量至占原料(1)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%,反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品(4)的收率增加都不明顯。所以,[Bmim]BF4催化劑用量選擇為原料(1)的質(zhì)量的30%。2.4[bmim]bf4循環(huán)使用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響在上述最佳制備條件下,即,無(wú)溶劑條件下,n(鄰硝基苯甲醛)∶n(乙酰乙酸甲酯)∶n(3-氨基巴豆酸甲酯)為1∶1.3∶1.3,反應(yīng)溫度80℃,[Bmim]BF4的催化劑用量為原料(1)質(zhì)量的30%,考察了[Bmim]BF4循環(huán)使用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表4。從表4可以看出,[Bmim]BF4循環(huán)使用至5次,產(chǎn)品(4)都能得到較好的產(chǎn)率(85.7%～83.3%)。所以,無(wú)溶劑條件下,[Bmim]BF4離子液體是制備硝苯地平(4)的良好的催化劑。3[bmim]bf4的合成在無(wú)溶劑條件下,以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯為原料,以1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體([Bmim]BF4)為催化劑,制備得到硝苯地平,其最佳反