超說明書用藥的現(xiàn)狀與思考

超說明書用藥的現(xiàn)狀與思考

超標準藥物已成為臨床藥物治療中不可避免的問題。其產(chǎn)生的原因有很多：臨床醫(yī)學在研究和研究中取得了進展，不可避免地導(dǎo)致新的藥物發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗積累。然而，目前藥物手冊的更新緩慢，不同條件下的藥物手冊無法遵守臨床實踐。其次，藥物手冊本身也存在一些缺點和不確定性。此外，許多醫(yī)療實踐中的主觀因素，如兒童藥物體系的不足以及經(jīng)濟利益驅(qū)動用等，都容易導(dǎo)致過度使用藥物的現(xiàn)象。如何更好地引導(dǎo)與規(guī)范超說明書用藥,讓其既能保障患者用藥安全,同時又能規(guī)避醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風險,將成為醫(yī)藥行業(yè)中的關(guān)鍵問題。本文簡要介紹超說明書用藥的定義、國內(nèi)外超說明書用藥現(xiàn)狀、主要臨床表現(xiàn)、產(chǎn)生原因及管理態(tài)度,并對我國規(guī)范超說明書用藥提出建議。1超出手冊的定義和試驗標準1.1藥品的技術(shù)性資料國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)規(guī)定:藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的,經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準,包含藥品的安全性、有效性等重要科學數(shù)據(jù)、結(jié)論及信息,用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料,是判斷用藥行為是否得當?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅?是醫(yī)師開具處方以及藥師審核處方的依據(jù)。但臨床常出現(xiàn)藥品的使用與說明書規(guī)定用法不同,包括超出適應(yīng)人群及年齡、適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證范圍使用藥品的現(xiàn)象即超說明書用藥,也稱標識外用藥。美國醫(yī)療機構(gòu)藥師協(xié)會將“超說明書用藥”定義為:藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在美國食品藥品管理局(FDA)批準的說明書之內(nèi)的用法。目前,中國對超說明書用藥尚無統(tǒng)一概念,也未明確立法,雖然超說明書用藥具有一定的合理性與必要性,但更易引起爭議和糾紛。1.2超說明書用藥條件目前,超說明書用藥類型的劃分國內(nèi)外均無統(tǒng)一標準,主要涉及以下4類:1)說明書未提及特殊人群(如妊娠期婦女、兒童、老年人等)用藥信息或超出年齡范圍用藥;2)超適應(yīng)證用藥,其中,適應(yīng)證原則包括:(1)藥品說明書標明的適應(yīng)證符合處方臨床診斷所列疾病可能出現(xiàn)的癥狀及其治療時,不作為超說明書用藥;(2)以主訴癥狀為臨床診斷的處方,判斷時則嚴格限定在該癥狀所適宜的用藥;3)超用法用量用藥;4)禁忌證用藥。根據(jù)SFDA批準的最新版藥品說明書判斷超說明書用藥情況。其中,開零(非整包裝發(fā)放藥品,如單片、單支等)、協(xié)定處方藥品根據(jù)其原藥品說明書判斷;醫(yī)院自制制劑根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書判斷;不同廠家同種藥品根據(jù)其商品說明書判斷。若說明書中提及相關(guān)人群可以使用,但用法用量需“遵醫(yī)囑”或“使用前請咨詢醫(yī)師或藥師”可不判斷為超說明書用藥。2國內(nèi)外對藥物的描述2.1超說明書用藥在臨床上存在的應(yīng)用趨勢在英國,約20%的醫(yī)療機構(gòu)處方存在超說明書用藥情況,且此比例在特殊人群中更高。來自利物浦婦女醫(yī)院的研究顯示,該院孕婦用藥中58%的藥品品種和55%的用藥醫(yī)囑屬于孕婦慎用或禁用,其中,分別有16%和10%屬于高危超說明書用藥,兒科患者超說明書和超注冊用藥的比例約50%,老年患者更高達84%,提示超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在。在美國,大約有21%的門診處方存在超適應(yīng)證用藥,其中,抗驚厥藥的超適應(yīng)證使用量最大,占銷售額的74%,其次,分別為抗精神病藥(60%)和抗生素(41%)?？鼓[瘤藥物超適應(yīng)證使用現(xiàn)象同樣嚴重,5種使用最廣泛的抗腫瘤藥物的處方中有50%都是超適應(yīng)證用藥,其中,單克隆抗體美羅華(利妥昔單抗)的處方中有75%的用法是超適應(yīng)證的。在瑞典,來自其2007年全國醫(yī)療機構(gòu)兒童門診處方記錄的研究數(shù)據(jù)顯示其超說明書用藥發(fā)生率為13.5%。在中國,近年來發(fā)生在上海某醫(yī)院使用阿瓦斯汀(貝伐珠單抗)治療老年濕性黃斑變性(AMD)而導(dǎo)致61名患者眼部紅腫、視力模糊等眼疾,屬于群體典型性超說明書用藥嚴重不良事件,也將超說明書用藥帶來的危害暴露于公眾視野之內(nèi)。2.2《超》藥物的主要臨床表現(xiàn)2.2.1歲以下患兒使用阿奇激素的比例超年齡范圍用藥情況在兒科較多見。有研究顯示,某院兒科門診使用阿奇霉素的比例為18.8%,其中,2歲以下患兒占5.3%,根據(jù)阿奇霉素藥品說明書,特別是靜脈用阿奇霉素,由于尚缺乏臨床安全性資料,2歲以下兒童應(yīng)避免使用或謹慎使用。2.2.2治療其他抗菌藥醫(yī)療實踐中超適應(yīng)證用藥的情況較多,比較常見的有:(1)控制瘤型麻風反應(yīng)癥治療藥沙利度胺片常用于皮膚科治療扁平苔蘚等,口腔科用藥以及多發(fā)性骨髓瘤用藥等;(2)局麻藥利多卡因用于治療美尼爾氏綜合征;(3)激素類枸櫞酸他莫昔芬片常用于男性不育癥;(4)抗高血壓藥鹽酸普萘洛爾片用于治療偏頭痛;(5)控制血糖藥鹽酸二甲雙胍片用于治療多囊卵巢綜合征;(6)抗精神病藥加巴噴丁用于糖尿病神經(jīng)病變、偏頭痛的預(yù)防;(7)抗瘧藥硫酸奎寧用于治療夜間抽搐;(8)抗腫瘤藥甲氨蝶呤用于類風濕關(guān)節(jié)炎。2.2.3布洛芬的用量超用法用藥主要表現(xiàn)為給藥途徑及次數(shù)的改變,而超用量則主要為說明書規(guī)定劑量之外的用藥。如:(1)電解質(zhì)類藥物氯化鉀注射液用于口服;(2)解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬在兒科中的使用,有醫(yī)院調(diào)查顯示門診兒童處方中布洛芬使用量已達到0.5mL·kg-1,32kg患兒一次用量為16mL,而說明書中12歲以下小兒一次最高用量10mL(32kg),雖考慮到我國目前兒童平均身高體重已較之前有增加趨勢,需增加用量,但超劑量用藥對患兒的肝腎功能的影響仍需要開展相關(guān)研究;(3)血小板聚集抑制劑硫酸氫氯吡格雷的常用量為每天1次,每次3片,而說明書規(guī)定為每天1次,每次2片。2.2.4超說明書用藥超禁忌證用藥也是臨床治療中常見的情況,如:(1)抗哮喘藥硫酸沙丁胺醇片用于治療先兆流產(chǎn),而藥品說明書中指明孕婦禁用;(2)抗生素類甲硝唑片治療孕婦陰道感染,而國內(nèi)說明書記載其對某些動物有致癌作用且孕婦禁用;(3)消炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛用于治療晚期流產(chǎn),而吲哚美辛說明書指出:本品用于妊娠后3個月時,可使胎兒動脈導(dǎo)管閉鎖,引起持續(xù)性肺動脈高壓,孕婦禁用?？傊?在超說明書用藥中,一些有證據(jù)支持的超說明書用藥被廣泛使用甚至作為標準治療(如β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭),而另一些則缺乏證據(jù)支持,如非典型抗精神病藥物治療老年癡呆。由于目前很少有指南幫助區(qū)分有證據(jù)支持的超說明書用藥和無證據(jù)支持的超說明書用藥,導(dǎo)致超說明書用藥風險與收益并存。需要說明的是,很多超說明書用藥是在不斷發(fā)展的藥物治療中的一種探索性治療,部分超說明書用藥是不合理甚至是錯誤的。如維生素B1說明書中提及使用方法為肌肉注射,在臨床實踐中常被用作靜脈滴注,極易導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。3國內(nèi)外對超出規(guī)定的藥物使用的原因和管理態(tài)度3.1藥品說明書不完整醫(yī)學實踐的不斷發(fā)展與藥品說明書內(nèi)容更新遲緩兩者之間的矛盾是導(dǎo)致超說明書用藥行為不可避免的主要原因。藥品說明書的內(nèi)容相對固定的原因是藥品上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的病例較少,研究時間短,試驗對象、年齡嚴格控制且研究目的單一,導(dǎo)致上市藥品安全性信息和適應(yīng)證不完整。但隨著臨床醫(yī)學實踐經(jīng)驗和循證醫(yī)學證據(jù)的增加,藥品的適應(yīng)證和主治功能都會有所變化,從而優(yōu)先于或區(qū)別于上市前藥品說明書所限定范圍。因此,藥品說明書不一定代表該藥目前最新的治療及應(yīng)用信息,少數(shù)藥品說明書本身就存在內(nèi)容不規(guī)范、不全面的情況,例如不同廠家藥品說明書不統(tǒng)一,內(nèi)容上常出現(xiàn)“或遵醫(yī)囑”等。我國規(guī)定的基本藥物多為臨床應(yīng)用多年、療效肯定、安全性可控、價格低廉的品種,但其說明書多內(nèi)容陳舊、更新緩慢,也造成超說明書用藥高發(fā)。3.2特殊人群使用方法藥品說明書的功能是提供經(jīng)過認定的可靠的有效性和安全性信息,保證藥物被正確使用。對于孕婦、兒童、老年人等特殊人群使用方法,由于有明確立法及規(guī)定不可在此類群體中進行新藥等臨床試驗觀察,說明書經(jīng)常注明該藥物在該類人群中的療效和安全性信息尚未得到證實;也就是說,針對此類人群,法律所要求的藥物安全性和有效性證據(jù)還沒有通過SFDA審核批準,從而造成說明書制訂時的空白,臨床用藥無據(jù)可依,也是超說明書用藥高發(fā)不可避免的因素。3.3超說明書用藥風險超說明書用藥往往是臨床實踐中的一種試驗性治療,僅限于解決單個病人的特殊治療問題。說明書所規(guī)定的適應(yīng)證及用法用量可能不是當前最佳的治療方案,醫(yī)師會根據(jù)不同的實際情況制訂不同的給藥方案,一旦發(fā)現(xiàn)超說明書用藥有效就可能進一步在其他患者身上廣泛使用起來,從而導(dǎo)致不同種類風險的發(fā)生。同時,有研究顯示,超說明書用藥的發(fā)生率不同亦可能與各級醫(yī)師處方習慣不同有關(guān),與中級職稱醫(yī)師相比,正高級職稱醫(yī)師的超說明書用藥風險較高,但與副高級、低級及其他職稱醫(yī)師相比,差異無統(tǒng)計學意義。目前,英國藥品和保健品管理局(MHRA)和愛爾蘭醫(yī)學委員會明確規(guī)定了具有超說明書用藥處方權(quán)的人員資質(zhì),兩國均允許臨床醫(yī)師和牙醫(yī)開具超說明書用藥處方,全球其他國家均未做出相應(yīng)的明確規(guī)定。一方面,藥品說明書是判斷用藥行為是否得當?shù)淖罹叻尚ЯΦ囊罁?jù),藥品必須按照說明書使用,否則面臨法律風險;另一方面,藥品使用也要滿足患者疾病治療及實際情況的需要。由于當前缺少政策支持的超說明書用藥審核管理辦法和分級處理辦法,超說明書用藥處方也讓審方藥師左右為難,因為審方藥師每天要在短時間內(nèi)審核大量的處方,難以快捷地判斷出超說明書用藥處方,而且,即使判斷出來,也因缺乏判定依據(jù),無法對超說明書處方進行有效干預(yù)。3.4超說明書用藥的知情同意超適應(yīng)證用藥伴隨著的主要問題就是醫(yī)患信息不對稱,知情同意書落實不力。如果醫(yī)師在超說明書用藥之前,能夠?qū)⑺幤沸畔⒉煌晟频目陀^事實,以及必須超說明書使用的客觀需要如實告知患者,對于減少醫(yī)療糾紛及用藥風險大有裨益。因此,常規(guī)醫(yī)療中對患者進行超說明書用藥的前提是擁有科學依據(jù),制定具體治療方案,向患者如實說明,獲得患者同意。建議根據(jù)支持超說明書用藥的證據(jù)級別,實施不同的知情同意:(1)當有高質(zhì)量證據(jù)支持藥品的超說明書用法時,遵循治療同意書的流程,實施一般知情同意;(2)當無高質(zhì)量證據(jù)支持時,實施書面知情同意;應(yīng)當單獨評價藥物潛在的利益和風險,并獲得“特殊使用”同意,即應(yīng)按照研究性計劃書的流程獲得醫(yī)院倫理委員會的批準,同時簽署書面的知情同意;(3)除上述兩種情況外,當醫(yī)院依法從境外引進特定藥品時,也需簽署書面知情同意。3.5制劑企業(yè)的選擇制藥企業(yè)是修訂與更新說明書的當然責任人,但制藥企業(yè)若要修改說明書需主動提出申請同時提供大量的藥品安全性和有效性數(shù)據(jù),此過程既費時又耗費大量財力,大多數(shù)制藥企業(yè)出于商業(yè)或經(jīng)濟方面的考慮,選擇放棄對藥品說明書修改的申請。另外,制藥企業(yè)在藥品專利保護已經(jīng)或即將到期的情況下,面臨與仿制藥品的激烈競爭,絕大多數(shù)都不會投入資金進行藥物擴展用途的試驗,這樣使得藥物可能有價值的用途無法得到審批,只能通過說明書以外的方式用于患者治療。盡管日本與歐美發(fā)達國家出臺相應(yīng)法規(guī),希望制藥企業(yè)能夠進一步補充和完善藥品說明書,但是由于種種原因,制藥企業(yè)往往對此動力不足。3.6超說明書用藥目前,全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家僅7個,分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外,其余六國均允許合理的超說明書用藥。一般來說,我們不能將超說明書用藥簡單看作是用藥不當或是違法用藥。在美國,FDA負責管理藥品生產(chǎn)企業(yè),管理藥品說明書,但對臨床醫(yī)師如何處方一個藥物并不做出限定。所以,美國的醫(yī)生經(jīng)常將藥物用于標識外的適應(yīng)證,只要藥品是市場上可以買到的、批準過的產(chǎn)品,醫(yī)師開方就是合法的。但是,一旦發(fā)現(xiàn)企業(yè)宣傳或促銷標識外適應(yīng)證,FDA即判定其屬于違法行為。有關(guān)超說明書用藥的權(quán)威資料《AmericanMedicalAssociation:DrugEvaluations》(美國醫(yī)學協(xié)會:藥物評價)每年更新一次,它覆蓋了目前醫(yī)療專家對藥品的各種用法,包括超說明書用藥。中國已先后為規(guī)范藥品臨床使用制定了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》、《處方管理辦法》等多部法規(guī),明確了依據(jù)說明書合理用藥的重要性,但迄今尚無法律法規(guī)針對超說明書用藥進行規(guī)范。2010年3月,廣東省藥學會印發(fā)了《藥品未注冊用法專家共識》,成為我國第一部由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥規(guī)范,但是該共識的使用具有區(qū)域性、局限性,它的使用前提必須具備以下幾個條件:(1)在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下,無合理的可替代藥品;(2)用藥目的不是試驗研究;(3)有合理的醫(yī)學實踐證據(jù);(4)經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會(或藥事管理委員會)及倫理委員會批準;(5)保護患者的知情權(quán)。同時,由學會發(fā)布的專家共識不具備法律效力,更偏向于學術(shù)探討,是一次有益的嘗試。因此,急需國家出臺相關(guān)法律、法規(guī)或指南以規(guī)范我國藥品的超說明書使用。4超說明書用藥政策超說明書用藥如同一把雙刃劍,在一定程度上具有合理性與必要性,同時,容易給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來風險。一方面,應(yīng)重點關(guān)注超說明書用藥的風險性,政府職能部門應(yīng)當重視藥品上市后再評價工作,驗證已有循證醫(yī)學證據(jù)的新適應(yīng)證,并根據(jù)研究結(jié)果及時修改藥品說明書,對新藥的藥品說明書應(yīng)嚴格審核,避免藥品說明書的漏洞,特別應(yīng)避免“或遵醫(yī)囑”等模棱兩可的情況;另一方面,雖然我國現(xiàn)行制度和司法實踐中明確用藥應(yīng)當遵從說明書規(guī)定,但是由于臨床藥物治療的多種因素,導(dǎo)致實踐用藥不能局限于說明書范圍,需針對具體病情病種探討合法合規(guī)的不限于說明書規(guī)定的用藥行為。以兒科用藥為例,缺乏有效的說明書指導(dǎo)用藥問題尤為嚴重,有統(tǒng)計表明在兒科患者中超說明書用藥情況高達50%~90%。WHO在2010年6月第341號實況報道中指出:缺少兒童藥物是一個全球性問題