質(zhì)量控制及質(zhì)量保證

學(xué)習(xí)藥品GMP〔2021年修訂〕加強(qiáng)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證藥品GMP國際化趨勢藥品GMP的國際化、標(biāo)準(zhǔn)化及動態(tài)管理成為藥品GMP管理的必然趨勢國際化:現(xiàn)實(shí)施GMP的國家和地區(qū)已有近百個；標(biāo)準(zhǔn)化:GMP標(biāo)準(zhǔn)呈現(xiàn)向國際標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)靠攏、等同或直接采用的趨勢,并與ISO的質(zhì)量管理思想銜接,歐盟2021年3月將ICH

Q9作為附錄20發(fā)布執(zhí)行動態(tài)管理:表達(dá)GMP標(biāo)準(zhǔn)向全面質(zhì)量管理深入開展。在實(shí)施GMP的過程中確保持續(xù)的驗證狀態(tài)，在偏差處理、變更控制、CAPA、產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析等根底上，不斷完善建立與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性相關(guān)聯(lián)的GMP動態(tài)管理體系。藥品GMP國際化趨勢國際GMP開展的40多年中，管理理念不斷提升經(jīng)典的GMP理念最新的GMP理念管理體系工藝控制管理體系工藝控制操作文件化文件規(guī)范化QA質(zhì)量監(jiān)控嚴(yán)格監(jiān)督檢查關(guān)鍵的設(shè)備、工藝步驟、參數(shù)和檢測方法的確認(rèn)和驗證過程監(jiān)控檢測質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）質(zhì)量風(fēng)險管理藥品生命周期質(zhì)量管理體系設(shè)計空間工藝分析技術(shù)

(PAT)實(shí)時控制特點(diǎn)：重視標(biāo)準(zhǔn)制定、嚴(yán)謹(jǐn)、略死板特點(diǎn)：風(fēng)險意識、個性、靈活、鼓勵創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)檢查員掌握GMP規(guī)范，考察執(zhí)行情況檢查員還應(yīng)有風(fēng)險評估和產(chǎn)品研發(fā)知識藥品GMP國際化趨勢國際GMP的最新關(guān)注：ICH

Q8，Q9和Q10質(zhì)量風(fēng)險管理(Q9)目標(biāo)狀態(tài)質(zhì)量源于設(shè)計

(Q8/QbD)質(zhì)量體系

(Q10/PQS)p2021年2月14日，歐盟已將ICH

Q9納入GMP附錄20，并將風(fēng)險管理作為GMP體系的根本要素。中國GMP開展與現(xiàn)狀中國GMP僅有20余年開展歷程第一個10年1988年衛(wèi)生部發(fā)布第一版GMP1992年發(fā)布修訂版，要求制藥企業(yè)執(zhí)行第二個10年1998年SFDA發(fā)布其成立后的GMP2002年要求企業(yè)按劑型分階段實(shí)施GMP認(rèn)證2007年發(fā)布修訂的GMP檢查條款第三個10年2021年2月12日衛(wèi)生部79號令發(fā)布2021修訂GMP2月24日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布無菌藥品等5個中國GMP開展與現(xiàn)狀我國藥品GMP認(rèn)證制度我國藥品GMP認(rèn)證制度是法律性的強(qiáng)制要求，是藥品生產(chǎn)企業(yè)的根本要求和生存的根底至今已有4800多家原料藥及制劑企業(yè)通過藥品GMP認(rèn)證我國GMP標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)存在問題缺乏配套的GMP指南文件，很多內(nèi)容缺少明確要求和操作指南藥品“注冊批準(zhǔn)〞的界定不清制藥行業(yè)質(zhì)量管理理論與實(shí)踐水平落后于其它行業(yè)沒有在產(chǎn)品設(shè)計中考慮質(zhì)量歷史性創(chuàng)造和改進(jìn)受到限制缺乏靈活性法規(guī)環(huán)境關(guān)注符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險的方法行業(yè)利潤無法提供變更的動力GMP沒有提供“完全現(xiàn)代的〞質(zhì)量體系始于1970年代，僅增加了一些內(nèi)容沒有將ISO質(zhì)量管理思想納入需要完善中國GMP開展與現(xiàn)狀中國GMP開展與現(xiàn)狀質(zhì)量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認(rèn)識

很多企業(yè)高管層未充分認(rèn)識到質(zhì)量管理部門的地位和作用認(rèn)為藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任是質(zhì)量管理部門的事

對企業(yè)質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)既無清楚認(rèn)識又未擔(dān)當(dāng)責(zé)任

更多的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)心目中質(zhì)量管理部門的地位遠(yuǎn)低于生產(chǎn)部門、營銷部門

對質(zhì)量管理體系完善與否、運(yùn)行有效與否的重要性無深刻認(rèn)識，導(dǎo)致質(zhì)量保證職責(zé)嚴(yán)重不到位中國GMP開展與現(xiàn)狀質(zhì)量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認(rèn)識不少企業(yè)把GMP標(biāo)準(zhǔn)作為質(zhì)量管理的最高標(biāo)準(zhǔn)，而不是最低標(biāo)準(zhǔn)，沒有把藥品GMP思想、理念、做法植根于日常生產(chǎn)和質(zhì)量管理之中有些企業(yè)甚至“把拿到GMP證書當(dāng)成唯一目的〞，從而造成GMP認(rèn)證后的“反彈〞或“回潮〞由于缺少對藥品質(zhì)量負(fù)有最終責(zé)任的質(zhì)量受權(quán)人，企業(yè)在違反GMP或出現(xiàn)質(zhì)量事故時難以確定最終責(zé)任質(zhì)量管理人員素質(zhì)及培訓(xùn)未到達(dá)要求，人員頻繁藥品GMP(2021年修訂)發(fā)布實(shí)施修訂目的適應(yīng)國際藥品GMP開展趨勢促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，利于產(chǎn)業(yè)長遠(yuǎn)健康開展增強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競爭能力，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場藥品平安自身的要求新版藥品GMP貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，到達(dá)了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性引入質(zhì)量管理體系的新理念強(qiáng)調(diào)全員參與質(zhì)量樹立“企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人〞宗旨特別強(qiáng)調(diào)企業(yè)負(fù)責(zé)人，包括質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等高層管理人員的質(zhì)量職責(zé)細(xì)化了對構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理促使生產(chǎn)企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不平安因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生藥品GMP(2021年修訂)與時俱進(jìn)藥品GMP(2021年修訂)與時俱進(jìn)引入質(zhì)量風(fēng)險管理的理念增加了一系列新制度，如：持續(xù)穩(wěn)定性考察變更控制偏差管理糾正和預(yù)防措施〔CAPA〕供給商的評估和批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析等建立現(xiàn)代有效的質(zhì)量管理體系2003年7月布魯塞爾ICH會議提出制定一個可協(xié)調(diào)的藥品質(zhì)量管理體系指南用于藥品整個生命周期，以強(qiáng)調(diào)將質(zhì)量風(fēng)險管理和科研一體化該藥品質(zhì)量體系指南〔Q10〕的指導(dǎo)思想是融合ISO質(zhì)量管理制度的概念，補(bǔ)充現(xiàn)有GMP法規(guī)的缺乏在現(xiàn)有GMP和ISO概念的根底上建立一個完整的適用藥品整個生命周期的質(zhì)量管理制度藥品GMP(2021年修訂)與時俱進(jìn)藥品GMP(2021年修訂)與時俱進(jìn)質(zhì)量保證系統(tǒng)國外GMP歸納為四大要素：保證所有食物、藥物和醫(yī)療設(shè)備是純潔，平安和有效的(To

ensure

that

allfoods,drugs,and

medical

devices

are

pure,safe

and

ef做你〔文件〕所說的，記錄你所做的！(Do

what

you

say,documentwhat

you

do!!!)做到整個過程的可追溯，從原材料到最終產(chǎn)品運(yùn)輸(Completetraceability

for

entire

process,from

incoming

raw

material

toshipping

of

final

product)QA質(zhì)量保證系統(tǒng)作為一個過濾器來幫助消除產(chǎn)品污染、混淆和過失(QA

system

acts

as

a

filter

to

help

eliminate

product

contaminatmix-ups,

and

errors

)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量管理部門的地位和重要作用最重要的理念：質(zhì)量應(yīng)該是有機(jī)地結(jié)合在產(chǎn)品中的，而測試不是唯一保證產(chǎn)品質(zhì)量的手段；產(chǎn)品質(zhì)量是從對每一個生產(chǎn)步驟的控制中來保證的；產(chǎn)品最后的測試只是驗證經(jīng)過質(zhì)量控制，是否到達(dá)產(chǎn)品預(yù)期的質(zhì)量實(shí)驗論證質(zhì)量管理部門:是最關(guān)鍵的職能部門，從職能上講，企業(yè)能否到達(dá)GMP要求就要看質(zhì)量管理部門能否適當(dāng)和有效地發(fā)揮它的作

用;建立一個有效的質(zhì)量管理部門會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來長期的穩(wěn)定的一致的保證;給企業(yè)帶來的收益將會遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于最初的投入質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量管理部門的地位和重要作用p

是整個企業(yè)是否能到達(dá)GMP要求的根底和根本p必須對其的責(zé)任和權(quán)力予以充分說明和明確規(guī)定，因為無論怎樣強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門的地位和作用都不過分質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)現(xiàn)狀改進(jìn)措施質(zhì)量保證未建立系統(tǒng)的QA工作流程未建立質(zhì)量信息系統(tǒng)未建立CAPA機(jī)制QA職能、職責(zé)及人員有欠缺建立關(guān)鍵流程建立質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫建立CAPA機(jī)制制定全面的QA職能、職責(zé)QA人員的補(bǔ)充與培訓(xùn)質(zhì)量控制實(shí)驗室取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠未實(shí)施檢驗方法驗證、確認(rèn)OOS沒有有效實(shí)施穩(wěn)定性實(shí)驗管理有效性不夠完善取樣管理進(jìn)行方法學(xué)驗證進(jìn)行OOS管理穩(wěn)定性試驗加強(qiáng)分析、總結(jié)人員風(fēng)險意識和手段缺乏質(zhì)量體系意識缺乏培訓(xùn)質(zhì)量控制實(shí)驗室管理新版GMP對質(zhì)量控制實(shí)驗室提出了全面的、詳細(xì)的管理要求原那么質(zhì)量控制實(shí)驗室人員、設(shè)施、設(shè)備與產(chǎn)品性質(zhì)、生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)實(shí)驗室人員數(shù)量和能力是否滿足需要是諸多企業(yè)面臨的大問題

人員要求質(zhì)量控制實(shí)驗室負(fù)責(zé)人足夠的管理資質(zhì)和經(jīng)驗檢驗人員學(xué)歷相關(guān)專業(yè)中專以上或高中培訓(xùn)經(jīng)歷：實(shí)踐培訓(xùn)與考核

工具要求藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量控制實(shí)驗室管理文件應(yīng)在新版GMP明確要求的必要的七方面根底上編制詳細(xì)文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣、留樣操作規(guī)程和記錄檢驗操作規(guī)程和記錄檢驗報告書環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄制藥用水監(jiān)測操作規(guī)程和記錄檢驗方法驗證報告和記錄儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程和記錄試劑、試藥、培養(yǎng)基、標(biāo)準(zhǔn)品/對照品管理規(guī)程和記錄毒劇化學(xué)品、檢定菌等管理規(guī)程和記錄中藥標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)溶液管理規(guī)程和記錄長期穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程和記錄實(shí)驗動物管理規(guī)程和記錄檢驗結(jié)果超標(biāo)管理規(guī)程和調(diào)查、處理記錄質(zhì)量控制實(shí)驗室管理在文件編制中注意寫入新版GMP的相關(guān)要求，同時要符合現(xiàn)行中國藥典和相關(guān)法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，如：取樣的根本要求和操作有詳細(xì)規(guī)定方法應(yīng)科學(xué)、合理、保證代表性樣品容器標(biāo)簽除根本信息外，還應(yīng)標(biāo)明取自哪一包裝容器注意無菌物料的取樣檢驗操作規(guī)程：依據(jù)、檢驗方法、使用的儀器和設(shè)備、計算方法新版GMP對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原那么的和具體的要求檢驗記錄應(yīng)按照規(guī)定的十項必要的內(nèi)容設(shè)計和填寫微生物檢驗方法、無菌檢驗方法、細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗方法的驗證采用便于趨勢分析的方法保存數(shù)據(jù)，如：檢驗數(shù)據(jù)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)制藥用水微生物檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量控制實(shí)驗室管理檢驗確保按照注冊批準(zhǔn)進(jìn)行全項檢驗檢驗方法驗證新的、變更的、藥典法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的、法規(guī)規(guī)定的檢驗方法確認(rèn)不需要驗證的檢驗方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠嚴(yán)格按照檢驗操作規(guī)程操作并標(biāo)準(zhǔn)、真實(shí)記錄中間控制〔包括生產(chǎn)人員進(jìn)行的控制〕應(yīng)按質(zhì)量部批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗應(yīng)有記錄質(zhì)量控制實(shí)驗室管理留樣留樣目的用于藥品質(zhì)量追溯；用于穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣留樣范圍：物料、成品留樣根本要求按操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理應(yīng)具有代表性，成品留樣每批產(chǎn)品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝留樣量至少足夠兩次全檢量〔不含無菌和熱原檢查〕包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做記錄發(fā)現(xiàn)異常情況及時調(diào)查處理，必要時召回有效期內(nèi)產(chǎn)品，做好記錄留樣儲存條件應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)，保存期為有效期后一年如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)，應(yīng)將留樣移交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門質(zhì)量控制實(shí)驗室管理留樣物料留樣

用于制劑生產(chǎn)的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應(yīng)留樣；如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨(dú)留樣留樣量至少滿足鑒別需要留樣時間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年原輔料有效期短的、穩(wěn)定性差的留樣時間可相應(yīng)縮短儲存條件應(yīng)符合規(guī)定，必要時包裝密封質(zhì)量控制實(shí)驗室管理試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌的管理要求試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供給商處采購，必要時對供給商進(jìn)行評估應(yīng)當(dāng)有接收的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)在容器上標(biāo)注接收日期應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基特殊情況下，在接收或使用前，應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制〔包括滅菌〕記錄不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄應(yīng)有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的規(guī)程和相應(yīng)記錄檢定菌應(yīng)有適當(dāng)標(biāo)識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪髽?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期〔如有〕、有效期〔如有〕、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返囊髴?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)確定有效期質(zhì)量控制實(shí)驗室管理檢驗結(jié)果超標(biāo)處理OOS記錄和報告填寫?OOS調(diào)查表?“超標(biāo)詳細(xì)情況〞局部，交QC負(fù)責(zé)人應(yīng)對超標(biāo)或異常結(jié)果及有關(guān)情況如實(shí)完成原始記錄盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調(diào)查調(diào)查需在QC負(fù)責(zé)人指導(dǎo)或參與下完成以盡量明確其原因為原那么調(diào)查內(nèi)容質(zhì)量控制實(shí)驗室管理確認(rèn)所用儀器的性能〔系統(tǒng)適用性〕和校驗有效期確認(rèn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品、溶劑、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液等是否符合標(biāo)準(zhǔn)試劑生產(chǎn)廠家是否改變供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等可能存在非取樣原因的實(shí)驗室偏差保存原數(shù)據(jù)、結(jié)果兩位分析員使用原樣品測平行樣如均合格，那么做出出合格結(jié)論實(shí)驗室偏差成立，需偏差處理、CAPA有一人測出不合格，那么做出不合格結(jié)論實(shí)驗室偏差不成立質(zhì)量控制實(shí)驗室管理重新取樣一般不能依靠重新取樣來放行產(chǎn)品，假設(shè)需重新取樣，應(yīng)符合以下條件之一藥典或其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求調(diào)查有證據(jù)說明先前的樣品不具有代表性樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等如果對物料重新取樣那么所有的放行測試工程都必須使用新的樣品不能僅僅只對先前不合格的工程進(jìn)行測試重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進(jìn)行并做好取樣記錄QC負(fù)責(zé)人應(yīng)能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性〔例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同〕QA必須審核和批準(zhǔn)這樣的解釋。相關(guān)的預(yù)防措施必須制訂成文。假設(shè)原取樣方法不適合，新的取樣方法應(yīng)建立、確認(rèn)和書面成文物料和產(chǎn)品放行物料放行質(zhì)量部授權(quán)專人負(fù)責(zé)審核放行審核內(nèi)容是否來源于批準(zhǔn)的供給商是否有生產(chǎn)商的檢驗合格報告運(yùn)輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料包裝、密封是否完好標(biāo)識信息是否完整、清晰、正確是否用檢驗或核對等適當(dāng)方式確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤儲存和相關(guān)管理是否符合要求物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的審核放行放行的原那么藥品及其生產(chǎn)符合注冊和GMP要求審核內(nèi)容生產(chǎn)工藝和檢驗方法符合注冊要求并經(jīng)過驗證完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實(shí)、完整、標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程符合GMP要求生產(chǎn)記錄、包裝記錄真實(shí)、完整、標(biāo)準(zhǔn)變更經(jīng)過質(zhì)量部門或藥監(jiān)部門批準(zhǔn)持續(xù)穩(wěn)定性考察考察目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題〔如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化〕，并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察方案主要針對市售包裝藥品兼顧需長期貯存的待包裝產(chǎn)品對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察考察批次每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應(yīng)增加批次考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期持續(xù)穩(wěn)定性考察考察方案至少包括的內(nèi)容每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法檢驗方法依據(jù)合格標(biāo)準(zhǔn)容器密封系統(tǒng)的描述試驗間隔時間〔測試時間點(diǎn)〕貯存條件〔應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的?中華人民共和國藥典?規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件〕持續(xù)穩(wěn)定性考察考察職責(zé)質(zhì)量控制實(shí)驗室指定人員進(jìn)行關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，那么相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。異常情況處理不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)進(jìn)行調(diào)查已確認(rèn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或重大不良趨勢，必要時應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門考察報告應(yīng)按考察方案執(zhí)行，并根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料或階段性數(shù)據(jù)、結(jié)論，形成有分析、有評價的總結(jié)報告應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告穩(wěn)定性考察資料應(yīng)當(dāng)長期保存變更控制變更控制概念是指對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制中對已批準(zhǔn)的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產(chǎn)品注冊文件、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，物料、廠房設(shè)施、設(shè)備和實(shí)驗室測試(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法)、計算機(jī)軟件等發(fā)生變化時的管理目的ICH

Q10:變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時有效地得到實(shí)施，并防止帶來變更控制變更的產(chǎn)生和原因藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動中的變更不可防止法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升廠房、設(shè)備、設(shè)施的改變反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離新材料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的出現(xiàn)通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標(biāo)準(zhǔn)變更的管理與批準(zhǔn)建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序質(zhì)量部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)質(zhì)量管理部門擁有對變更的控制、監(jiān)管和批準(zhǔn)或上報的權(quán)力變更的原那么實(shí)施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質(zhì)量、平安、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性正式批準(zhǔn)前不準(zhǔn)許擅自進(jìn)行任何變更變更控制變更控制程序提出變更申請變更分類評估制定實(shí)施方案明確實(shí)施職責(zé)進(jìn)行信息收集、研究、驗證、穩(wěn)定性試驗等工作評估、審核信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報告等批準(zhǔn)變更申請變更的文件應(yīng)履行文件修訂程序，納入GMP文件管理對員工進(jìn)行工程變更和修訂后文件的培訓(xùn)變更后進(jìn)行跟蹤檢查對變更后三批或更多的產(chǎn)品進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察變更工程轉(zhuǎn)入常態(tài)變更系統(tǒng)回憶對于注冊批準(zhǔn)內(nèi)容的變更應(yīng)按照法規(guī)要求進(jìn)行藥品注冊的補(bǔ)充申請變更控制變更控制文件制定變更管理程序應(yīng)包括對私自改變已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款對照批準(zhǔn)的注冊申報文件考察所有產(chǎn)品考察是否存在違反注冊批準(zhǔn)的情況有標(biāo)準(zhǔn)格式的變更申請單，其中包含：變更對象的名稱：物料、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品等變更的內(nèi)容變更所涉及的文件編碼變更的理由及可行性申請人、部門；批準(zhǔn)人、部門變更管理的檔案應(yīng)完整，包括變更申請、分類審核、實(shí)施方案、研究數(shù)據(jù)圖表、驗證方案、驗證報告和相關(guān)記錄、跟蹤調(diào)查偏差處理什么是偏差

任何偏離預(yù)定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄,并立即報告主管人員及質(zhì)量部門偏差是指對批準(zhǔn)的程序、標(biāo)準(zhǔn)、指令、標(biāo)準(zhǔn)的偏離偏差處理的職責(zé)重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查并有調(diào)查報告偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄防止偏差的產(chǎn)生

各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生偏差處理偏差處理偏差處理程序出現(xiàn)偏差應(yīng)立即報告，不得隱瞞相關(guān)部門組織具有適當(dāng)資質(zhì)的人員進(jìn)行調(diào)查現(xiàn)場QA必須參與調(diào)查分析可能引起偏差的根本原因偏差進(jìn)行風(fēng)險評估，可采用風(fēng)險失效模式根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類〔如重大、次要偏差〕根據(jù)評估結(jié)果對偏差嚴(yán)重程度作出分析判斷提出處理程序和糾正措施必要時增加檢驗工程進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗完成偏差調(diào)查記錄如果屬于重大偏差應(yīng)報告質(zhì)量管理部調(diào)查處理追蹤糾正與預(yù)防措施的落實(shí)情況偏差處理偏差產(chǎn)品的放行和質(zhì)量跟蹤首要目標(biāo)是調(diào)查偏差“特定的〞或“潛在的〞根本原因，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施，只有在對根本原因的調(diào)查完成后，才能進(jìn)行風(fēng)險評估，最后作出是否放行的決定。偏差產(chǎn)品的批放行應(yīng)為QA的獨(dú)立決定，不得受到干擾重大偏差的產(chǎn)品不應(yīng)放行，次要偏差的產(chǎn)品放行應(yīng)充分權(quán)衡利弊，如放行應(yīng)進(jìn)行跟蹤所有的偏差集中起來進(jìn)行綜合評估，并考察發(fā)現(xiàn)的偏差是否也影響到其他批次的產(chǎn)品。糾正與預(yù)防措施糾正與預(yù)防措施CAPACAPA：質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)來源〔Q10〕環(huán)境監(jiān)測維修校驗/維護(hù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)偏差處理物料平衡/收率審計年度回顧C(jī)APA糾正與預(yù)防措施投訴/退貨糾正與預(yù)防措施糾正與預(yù)防措施的概念糾正措施是立即或短時間內(nèi)采取的措施，用以排除或減小潛在問題的影響，或防止問題的再次發(fā)生預(yù)防措施是為完善質(zhì)量體系而制定的規(guī)劃，是為了確保問題不再出現(xiàn)而采取的措施。預(yù)防措施是根據(jù)問題的根本原因而指定的，遠(yuǎn)比糾正措施更為重要實(shí)施糾正和預(yù)防措施的職責(zé)質(zhì)量部門負(fù)責(zé)糾正與預(yù)防措施的制定和監(jiān)督實(shí)施落實(shí)糾正措施和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人糾正與預(yù)防措施建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程

對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性

對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄

確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員供給商的評估和批準(zhǔn)職責(zé)質(zhì)量部門指定專人負(fù)責(zé)物料供給商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供給商名單現(xiàn)場審計可會同物料、生產(chǎn)、研發(fā)等相關(guān)部門進(jìn)行企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或阻礙質(zhì)量管理部門對物料供給商獨(dú)立作出質(zhì)量評估評估范圍所有生產(chǎn)用物料主要物料應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計，主要物料確實(shí)定：應(yīng)考慮藥品質(zhì)量風(fēng)險供給商的評估和批準(zhǔn)建立物料供給商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程明確供給商的資質(zhì)和選擇的原那么質(zhì)量評估方式評估標(biāo)準(zhǔn)物料供給商批準(zhǔn)的程序現(xiàn)場質(zhì)量審計明確審計內(nèi)容、周期審計人員的組成及資質(zhì)形成現(xiàn)場質(zhì)量審計報告需采用樣品小批量試生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量生產(chǎn)工藝產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性考察方案小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告穩(wěn)定性考察報告供給商的評估和批準(zhǔn)日常評估內(nèi)容供給商的資質(zhì)證明文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)供給商的檢驗報告企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告改變物料供給商應(yīng)當(dāng)對新的供給商進(jìn)行質(zhì)量評估改變主要物料供給商需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察需要進(jìn)行注冊補(bǔ)充申請定期對物料供給商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計回憶分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果質(zhì)量投訴和不合格處理記錄如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法等關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計供給商的評估和批準(zhǔn)供給商現(xiàn)場審計內(nèi)容現(xiàn)場核對供給商資質(zhì)現(xiàn)場核對產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)文件考核質(zhì)量體系建立情況機(jī)構(gòu)和人員提供質(zhì)量保證體系圖質(zhì)量管理部門是否獨(dú)立于其他的部門

質(zhì)量管理部門是否配備足夠的人員負(fù)責(zé)相應(yīng)的工作關(guān)鍵人員的情況以及質(zhì)量受權(quán)人姓名，如有變更是否及時告知？技術(shù)人員和質(zhì)量管理人員比例供給商的評估和批準(zhǔn)廠房和設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境廠房所處的環(huán)境是否易造成對物料或產(chǎn)品的污染？廠區(qū)是否整潔？廠房布局是否合理？是否能防止交叉污染？廠房及倉庫是否采取必要的防蟲鼠措施？廠房的潔凈級別是否符合制劑生產(chǎn)要求？無菌原料藥生產(chǎn)的無菌保證是否有效？提供關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及檢驗儀器一覽表是否為專用車間，如不是，列出其它產(chǎn)品名錄？企業(yè)的生產(chǎn)能力是否滿足供貨需求？是否對廠房設(shè)施、設(shè)備按規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)？

是否進(jìn)行了空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水用水系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)備的驗證倉儲條件是否符合物料儲存要求供給商的評估和批準(zhǔn)物料管理提供關(guān)鍵物料的清單是否對關(guān)鍵物料供給商進(jìn)行了審查？關(guān)鍵物料來源是否固定，如有變更，是否及時告知？

所有起始物料是否有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)？抽查關(guān)鍵物料檢驗報告書物料的驗收、取樣、檢驗及放行是否符合規(guī)定？包裝、倉貯條件，物料的管理是否有效控制？生產(chǎn)管理提供生產(chǎn)工藝流程圖批的劃分原那么，批號的管理是否有可追溯性？批的劃分是否符合規(guī)定？

批量為

混批的控制是否符合要求？供給商的評估和批準(zhǔn)生產(chǎn)管理是否有相應(yīng)的SOP控制不合格品？抽查落實(shí)情況溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？生產(chǎn)量和供貨量是否匹配是否建立書面的清場、清潔及消毒SOP，執(zhí)行是否有記錄？是否有相應(yīng)的SOP控制不合格品？抽查落實(shí)情況溶劑或母液的回收是否建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？溶媒的套用是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？回收和套用是否有相應(yīng)的記錄？是否有偏差控制SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？是否建立返工、再加工SOP,并嚴(yán)格執(zhí)行？貼簽和包裝的管理是否符合要求？·供給商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理

查看質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法，提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為審計報告附件成品是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施全項檢驗？檢驗室管理是否符合要求，人員是否足夠？檢驗?zāi)芰荚u，抽查檢驗報告及原始記錄是否保存用戶反響、投訴記錄及處理情況？是否建立OOS控制的SOP？抽查落實(shí)情況是否有委托檢驗，如有，是否得到有效控制？

是否對雜質(zhì)〔有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑等〕進(jìn)行了有效控制是否建立退貨產(chǎn)品處理的SOP，并嚴(yán)格執(zhí)行？供給商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理是否認(rèn)期自檢？自檢的頻率為

留樣及穩(wěn)定性實(shí)驗是否符合規(guī)定？

外包材生產(chǎn)企業(yè)的審計是否有印刷模版的控制及清場的管理？內(nèi)包材企業(yè)的檢驗?zāi)芰κ欠衽c其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相匹配？

是否實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理？對偏差、變更等進(jìn)行風(fēng)險評價？是否實(shí)施糾正與預(yù)防措施？產(chǎn)品運(yùn)輸產(chǎn)品運(yùn)輸中其包裝及貯存條件是否適當(dāng)？產(chǎn)品是否不會變質(zhì)或受到污染變更控制是否建立變更控制的SOP？供給商的評估和批準(zhǔn)與供商簽訂質(zhì)量協(xié)議建立供給商檔案資質(zhì)證明文件質(zhì)量協(xié)議質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告供給商的檢驗報告現(xiàn)場質(zhì)量審計報告產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告定期的質(zhì)量回憶分析報告等產(chǎn)品質(zhì)量回憶產(chǎn)品質(zhì)量回憶目的確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)的方向要求應(yīng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析應(yīng)當(dāng)考慮以往回憶分析的歷史數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析的有效性進(jìn)行自檢有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回憶回憶分析應(yīng)當(dāng)有報告。職責(zé)質(zhì)量部門負(fù)責(zé)