制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性培訓

制藥企業(yè)數(shù)據(jù)完整性培訓李鑫2023年11月背景介紹1引言近期，大量關于電子記錄的警告信、檢查報告橫空出世，將電子數(shù)據(jù)完整性問題推到風口浪尖，一時成為行業(yè)熱門話題。給人的感覺似乎是有了電子記錄才消失了數(shù)據(jù)完整性的問題，才會有這么多警告信和檢查報告，仿佛紙質記錄時代整個行業(yè)沒有數(shù)據(jù)完整性問題。而事實恰恰相反，數(shù)據(jù)完整性問題在紙質記錄時期更嚴峻，只是由于造假本錢和技術難度又相對較低，在有限的檢查時間內更難以覺察問題而已，問題被掩蓋著。當前，在新的手段〔電子記錄方式〕下，監(jiān)管方更簡潔覺察隱蔽在數(shù)據(jù)后面的造假行為而已，且監(jiān)管方也有意加強這方面的檢查，所以問題才一下子被大量集中暴露出來了。那么，制藥企業(yè)應留意哪些方面來保證數(shù)據(jù)完整性呢？紙質記錄與電子記錄有何異同？本文試圖從對記錄完整性訴求的本身，并以大家都理解的傳統(tǒng)紙質記錄為動身點，用非IT語言來探討電子記錄確認的一些問題背景介紹2正文眾所周知，全部的內部內審、客戶外審、自愿或強制性的第三方認證審核都要求被審核組織具備肯定的硬件水平〔廠房設施、儀器設備〕以及力量相當?shù)娜藛T和軟件系統(tǒng)。能否供給各種客觀證據(jù)證明組織的運行符合相關法規(guī)是通過審核的關鍵。通常，信息和數(shù)據(jù)通過大量的各種原始記錄呈現(xiàn)，因此要想確保數(shù)據(jù)和信息成為有用的客觀證據(jù)，就必需準時、完整、牢靠的填寫記錄，將真實信息和數(shù)據(jù)填入相關記錄中。審核人員通過審核這些數(shù)據(jù)和信息即可觀看出組織的日常治理和執(zhí)行水平，并得出企業(yè)是否滿足審核標準要求的結論。背景介紹3數(shù)據(jù)完整性的要求概括起來就是ALCOA+CCEA原則，見下表背景介紹42023版GMP對數(shù)據(jù)完整性的需求第一百五十八條良好的文件是質量保證系統(tǒng)的根本要素。本標準所指的文件包括質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等?！谝话傥迨艞l應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等治理制度，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀的記錄。第一百六十三條原版文件復制時，不得產生任何過失；復制的文件應清晰可辨。第一百六十五條記錄應留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。記錄應準時填寫，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦掉。第一百六十六條應盡可能承受生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。第一百六十七條記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。記錄如需重新抄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新抄寫記錄的附件保存。第一百六十八條與本標準有關的每項活動均應有記錄，全部記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量掌握和質量保證等活動可以追溯。每批藥品應有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批記錄應由質量治理部門負責治理。背景介紹5第一百六十九條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其它牢靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應有所用系統(tǒng)的具體規(guī)程；記錄的準確性應經過核對。假設使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除狀況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人獨立進展復核。用電子方法保存的批記錄，應承受磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其它方法進展備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內應便于查閱?？梢?，在GMP規(guī)定中無論是系統(tǒng)自動生成的電子記錄還是手寫的紙質記錄都屬于GMP要求的記錄，并且都附屬于GMP文件治理規(guī)定的范疇。GMP對于記錄要求的核心內容是“記錄你所做的“，即真實記錄發(fā)生過的事情，并且記錄應當準時，重要記錄需要由他人復核確認；需要更改記錄時應按要求進展〔理由、簽名、日期〕更改并保存原信息清晰可辨；記錄應依據(jù)要求的頻率進展，并保存至要求的期限。以上原則是GMP對于記錄的總要求，適用于紙質記錄，同樣也適用于電子記錄。背景介紹6下文將具體在數(shù)據(jù)生成/錄入、修改、儲存、檢索、備份、恢復、輸出，以及系統(tǒng)需求等方面表達電子記錄和紙質記錄在滿足以上GMP記錄要求的異同點，并最終對二者的優(yōu)缺點進展比照。1，數(shù)據(jù)生成/錄入紙質記錄通過質量治理體系建立時創(chuàng)立的各種表格來實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的錄入。這和電子記錄的系統(tǒng)架構類似，搭好架構就打算了我們可以對哪些數(shù)據(jù)實現(xiàn)錄入。既然要錄入，就需要保證錄入的準時性，真實性，所以GMP要求應準時填寫記錄，記錄所做的內容，并簽署操作者姓名和日期〔為了保證沒有被人冒名頂替，公司一般會收集全部人員的簽名形成一張簽名列表，一旦對某一記錄中的簽名產生疑心，可拿簽名列表來進展核對，但筆跡的仿照對于沒有特地進展筆跡鑒定訓練的人來說有時還是很難鑒別的，所以電子記錄的用戶唯一性生物或物理識別技術更有優(yōu)勢〕，從而實現(xiàn)了對數(shù)據(jù)錄入的人、內容和日期的唯一的可追溯性線索。而對于數(shù)據(jù)生成/錄入，在計算機化系統(tǒng)上呈現(xiàn)的是電子記錄和時間戳。每個記錄生成時都會生成一個時間戳來實現(xiàn)對數(shù)據(jù)生成的時間的記錄，同時會生成操作者的姓名和操作內容的記錄〔可能只是點擊一個確認鍵的操作〕。這就是為何要對計算機化系統(tǒng)進展用戶權限和登陸權限及待機延時退出等功能確認。只有這樣能保證所生成的每一條電子記錄都能追溯到何時，何人，對系統(tǒng)進展了何種操作。從準時性上來說，電子記錄一般準確到秒，比人工紙質錄入具有更大的優(yōu)勢，更適用于大數(shù)據(jù)時代的需求。背景介紹72，數(shù)據(jù)修改對于數(shù)據(jù)的修改，填寫紙質記錄如消失錯誤需要修改時，一般要求填寫修改人姓名，日期，修改后內容，修改緣由，以及對原數(shù)據(jù)畫雙橫線表示刪除，但要保持原數(shù)據(jù)的清晰可見。電子記錄修改時同樣有這個要求，每次修改時要求系統(tǒng)形成一條修改人，修改時間，修改緣由，修改前后的參數(shù)的記錄，即我們通常所說的審計追蹤功能。3，數(shù)據(jù)存儲、檢索、備份、恢復、輸出GMP規(guī)定全部的紙質記錄都應當保存肯定的時間，批記錄應至少保存到生產完畢后1年〔不同品種要求保存期限不一〕。對于紙質記錄來說，每張紙都是一張唯一的記錄，治理嚴格的公司會對每張記錄進展唯一性編號，在進展檢索時自然就形成了可追溯性。每張紙上表達了記錄的全部內容，操作者，操作內容，日期，修改操作等。背景介紹8同樣是記錄，電子記錄自然也需要滿足此要求，甚至更長。在這些時間段內，同一個系統(tǒng)或數(shù)據(jù)庫內會儲存大量的數(shù)據(jù)。電子記錄為了實現(xiàn)可追溯性就也要滿足這些條件，所以要求每次存檔都能形成依據(jù)時間挨次存儲的唯一的不行編輯的文檔。因此需要通過時間戳，用戶權限掌握，形成不行編輯記錄格式。為了安全和集中治理，全部的數(shù)據(jù)都應當收集起來存儲和備份到操作現(xiàn)場以外的一個地方〔文件檔案室、備份效勞器等〕。為了保證存儲的數(shù)據(jù)可用，還要依據(jù)肯定的規(guī)章對數(shù)據(jù)進展分門別類，以便于檢索。另外，為了以防系統(tǒng)崩潰，備份的數(shù)據(jù)應當還可以恢復。這一點紙質記錄不需要，由于現(xiàn)場記錄紙損壞只需要重新申領新的空白記錄并保存原損壞記錄即可。因此需要對計算機化系統(tǒng)進展數(shù)據(jù)存儲、檢索、備份和恢復等方面的功能確認，如需要將電子記錄變成紙質報告打印出來，還需要對其進展報告打印功能確認，確保打印過程是受控的，在打印過程中無任何影響數(shù)據(jù)完整性的問題產生。背景介紹94，系統(tǒng)需求紙質記錄的記錄系統(tǒng)是人，要對人員進展培訓和資格確認，確保其填寫的記錄符合規(guī)定，對于一些關鍵操作，為避開主觀造假和客觀錯誤，實行雙人復核制度。在公司內部有個人自檢、部門內雙人復核、QA部門的監(jiān)視復核立體監(jiān)視審核制度保證紙質記錄填寫、存儲、檢索系統(tǒng)的穩(wěn)定、全都。計算機化系統(tǒng)是電子記錄的執(zhí)行系統(tǒng)，固然還需要借助于人，但人的活動已經被限制到一個很低的水平。為了保證系統(tǒng)的穩(wěn)定，我們需要對其安全啟停、輸入邊界、掌握和操作功能、報警和聯(lián)鎖功能、儀表校準、各種操作和維護SOPs、斷電與恢復、用戶權限、審計追蹤、報告打印、數(shù)據(jù)存儲/備份/檢索/恢復等功能進展確認，以確保系統(tǒng)穩(wěn)定。5，優(yōu)缺點比照紙質優(yōu)勢：簡潔，投入少；易于理解和覺察問題；更穩(wěn)定，沒有發(fā)生系統(tǒng)崩潰的風險；缺點：紙質記錄的記錄在收集和整理時參照少，數(shù)據(jù)之間相對獨立，形成了大量的信息孤島，而且紙質記錄的量也相對少很多，很難實現(xiàn)大數(shù)據(jù)量，高頻率，多采樣點數(shù)據(jù)的收集和記錄，因此也更易于造假和出錯而不被覺察；存儲量有限；需要大量紙張，不環(huán)保。電子優(yōu)勢：準時性強，處理數(shù)據(jù)量大，保存和檢索便利；易于將大量孤立的數(shù)據(jù)聯(lián)系起來形成信息流，便于對數(shù)據(jù)進展有效的分析和處理，使數(shù)據(jù)間形成多維度參照，數(shù)據(jù)不再相對獨立；部門間，工序間，產品生命周期各階段，生產與檢驗，以及倉庫之間形成了連貫的數(shù)據(jù)流，從而開掘數(shù)據(jù)的價值。缺點：本錢高，技術難度大，驗證本錢高，難度大，有崩潰/黑客侵入風險。背景介紹10結論與思考ALCOA+CCEA原則不僅是GMP對記錄完整性的要求，也是全部符合性審核對記錄完整性的根本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA原則實際上就是對記錄生成/錄入、修改、存儲、檢索、備份、恢復和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內的全部操作的要求。假設這些操作滿足了以上原則，記錄的完整性就滿足要求了。對于檢查人員來說，電子記錄能更便利的進展更深入的數(shù)據(jù)檢查，更簡潔覺察問題。當前的GMP審核大多是抽查式的，所以總難免有遺漏。那么在前后兩次檢查間隔的時間段內，企業(yè)的數(shù)據(jù)要怎么樣才可信呢，就是要企業(yè)在主觀上不造假，在客觀上難造假〔技術上、經濟上、政策上都難〕。所以現(xiàn)在FDA在向智能監(jiān)管過渡，搞質量量度等基于風險的新監(jiān)管措施。其他監(jiān)管機構也在樂觀跟進，整個國際監(jiān)管環(huán)境都在發(fā)生變化。CFDA也不例外，2023年連續(xù)加大飛行檢查的力度，不斷查處造假企業(yè)和行為。制藥行業(yè)正從傳統(tǒng)的機械化，半機械化向自動化，信息化過渡階段。目前還處在解決數(shù)據(jù)存儲、真實性、完整性等問題階段。將來信息化和自動化兩化融合實施到肯定程度，要解決的主要問題就變成了如何使信息孤島連在一起，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享和交換，從而為數(shù)據(jù)分析處理和挖掘數(shù)據(jù)價值供給便利，而那才是真正的大數(shù)據(jù)時代。制藥企業(yè)要實現(xiàn)BI(商業(yè)智能)和合規(guī)性的目的，一方面是為生存資格獵取的需要，另一方面是在此根底上獲得更好生存條件，制造更多利潤的需要。因此，時代必定會驅使整個行業(yè)由紙質記錄向電子記錄過渡。只有樂觀應對，趕上時代進展的需要才能越走越好，越走越遠.什么是數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)就是數(shù)值，也就是我們通過觀看、試驗或計算得出的結果。數(shù)據(jù)有很多種，最簡潔的就是數(shù)字。數(shù)據(jù)也可以是文字、圖像、聲音等。數(shù)據(jù)可以用于科學爭論、設計、查證等。由初始數(shù)據(jù)衍生或取得的信息〔MHRA〕數(shù)據(jù)必需符合以下原則：〔MHRA〕-明確數(shù)據(jù)由誰生成〔人、崗位、設備〕-清晰并長久〔留意熱敏性紙、步驟清晰，可保存〕-同步記錄〔同時、現(xiàn)場在線、在線視頻、截屏〕-原件或正確的復印件〔復制程序閱歷證、確認〕-準確性〔合規(guī)、合理但不肯定是“正確”〕數(shù)據(jù)可以存在于多種的形態(tài)-在紙張上書寫的數(shù)字、文字-電子方式存儲的字節(jié)數(shù)據(jù)可以反響事實真相〔合理的記錄頻率、在線實時、所見即所記〕什么是原始數(shù)據(jù)任何工作相關的表格、記錄、備忘錄、筆記以及它的拷貝，是原始觀看和活動的結果，必要時可被用于工作工程、工藝流程或爭論報告的處理、分析評價。原始數(shù)值可以是硬拷貝也可以是電子版，但〔質量〕體系程序必需明確指出和定義?！睵IC/S〕初始的記錄和文檔，以初始生成的格式或以正確的復制方式進展留存。原始數(shù)據(jù)必需是同步和準確的永久記錄。對于一些不保持電子數(shù)據(jù)或僅有數(shù)據(jù)打印輸出的簡潔電子設備〔例如天平或PH計〕，打印數(shù)據(jù)視為原始數(shù)據(jù)?！睲HRA〕手工記錄原始數(shù)據(jù)：由手工直接記錄觀看到的數(shù)據(jù)或行為結果〔必需雙人復核〕電子原始數(shù)據(jù)：未經處理的數(shù)據(jù)，產生的數(shù)據(jù)不由用戶設定參數(shù)掌握。處理過的電子數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)的產生有特定的用戶通過設置參數(shù)或某項功能所掌握?！财渫暾詰_認、驗證〕重新處理過的〔手功/自動〕數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)被特定用戶有意設定的參數(shù)功能所掌握〔應具體記錄及緣由如通過風險分析進展OOS/OOT/偏差/變更等〕數(shù)據(jù)的記錄形式電子數(shù)據(jù)：也稱數(shù)據(jù)電文，是指以電子、光學、或者類似手段生成、發(fā)送、承受或者儲存的信息；數(shù)據(jù)的生成、查閱、存貯和治理使用計算機化的系統(tǒng)或存貯在數(shù)字媒體中紙張版數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)的生成、存貯和治理使用紙張或其他非電子媒體〔如膠片〕*單靠打印記錄還是特別值得質疑的〔如記錄內容選擇性打印〕認證的拷貝：紙張數(shù)據(jù)依據(jù)已定義的工作流程進展的復制或掃描也可被視為“認證的拷貝”*需簽名確認“打印”“復印”*復印機定期檢查，并每次對打印、復印結果進展確認復制的拷貝*數(shù)據(jù)可能存在于另一種格式，不需要肯定是完全一樣的拷貝。如HPLC生成圖譜〔數(shù)據(jù)〕→顯示屏〔打印機〕顯示結果←→SAP〔結論：符合規(guī)定〕數(shù)據(jù)文件的要求紙張數(shù)據(jù)文件的要求紙質應適于長期保存墨水等應適于長期保存熱敏紙不是好的保存介質〔建議復印后與復印件同時保存〕影像資料轉換為紙張文件時應確認其準確性、全都性電子數(shù)據(jù)文件的要求系統(tǒng)應經過CSV〔計算機系統(tǒng)驗證〕系統(tǒng)應能依據(jù)不同的職能設置權限業(yè)務部門不能修改計算機系統(tǒng)時間用戶具有單獨賬號和密碼具備審計追蹤功能〔一旦啟用不行關閉〕受控文件打印輸出能受控有肯定措施愛護數(shù)據(jù)安全性有牢靠的備份恢復策略影像資料應確認其準確性、真實性滿足以上要求后電子數(shù)據(jù)與紙數(shù)據(jù)等效數(shù)據(jù)的保存和安全策略數(shù)據(jù)的保存應當建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份，以愛護存儲的數(shù)據(jù)共將來調用。備份數(shù)據(jù)應當儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應當至少滿足本標準中關于文件、記錄保存時限的要求。數(shù)據(jù)保存的安全性牢靠的儲存方式安全的儲存地點數(shù)據(jù)內容的安全性數(shù)據(jù)的修改和刪除應嚴格受控修改應有合理的理由并經過批準刪除必需由有權限人的批準并符合程序規(guī)定的條件數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)分為備份和歸檔，歸檔數(shù)據(jù)應鎖定應有明確的備份、歸檔策略備份和歸檔的數(shù)據(jù)在保存日期應可讀取，即使舊系統(tǒng)已經被淘汰備份和恢復以及災難恢復應經過驗證應明確哪一份為主記錄試驗室數(shù)據(jù)的治理1試驗室相關數(shù)據(jù)和記錄檢驗記錄〔紙張版電子版〕；稱樣記錄；儀器設備使用臺賬；矯正記錄；色譜圖〔積分后/重新積分的〕什么是數(shù)據(jù)完整性數(shù)據(jù)完整性：是指數(shù)據(jù)的準確性和牢靠性，用于描述存儲的全部數(shù)據(jù)值均處于客觀真實狀態(tài)。GMP附錄計算機化系統(tǒng)第三條*數(shù)據(jù)的有效性須確保儀器設備的檢測，僅用于它的既定用途*數(shù)據(jù)的牢靠性定義全都性，也被稱為：重現(xiàn)性、方法周密度、系統(tǒng)周密度數(shù)據(jù)來源的牢靠性和完整性有經過批準的SOP、操作程序等；員工經過數(shù)據(jù)完整性和操作先關培訓；儀器設備經過驗證處于正?？煽貭顟B(tài)；儀器處于校驗有效期內〔校準和預防修理〕；設備的使用符合既定的用途〔量程、精度等〕；文件及日常操作與驗證狀態(tài)全都；所用的偏差和變更應得到有效的掌握試驗室數(shù)據(jù)的治理2數(shù)據(jù)采集的完整性、準確性獵取數(shù)據(jù)的方法應牢靠或經過驗證數(shù)據(jù)采集的連續(xù)性和合理性的采集頻率〔留意人為制造“進樣等待”而修飾數(shù)據(jù)〕數(shù)據(jù)采集的完整性感官指標的雙人復核〔一樣資質人員〕數(shù)據(jù)操縱對數(shù)據(jù)有意或刻意的修改和變更這可能有人工和/或自動系統(tǒng)工具進展操作有選擇的數(shù)據(jù)有遺漏的數(shù)據(jù)選擇好條件產生的數(shù)據(jù)〔應進展最差條件測試〕試驗室數(shù)據(jù)的治理3數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄應按時間挨次記錄應準確、所見即所記除非特殊的緣由記錄應由操作者本人完整記錄必需做到簡潔查閱和可追溯如：儀器終端顯示、電腦運算結果、結果打印的全都性可追溯性數(shù)據(jù)記錄挨次的準確性錯誤的時間挨次；提前填寫、甚至提前填寫結論關鍵參數(shù)應記錄在一份記錄上，否則不便利追溯簽字復核的完整性原始文檔應能被清晰地區(qū)分應記錄全部關鍵參數(shù)和步奏記錄應清晰記錄操作人、記錄人〔錄入人〕、復核人、日期等關鍵信息數(shù)據(jù)的轉移應確保準確性報告格式的信息因完整盡可能使用標準化、預定義、經過簽批掌握的表格或模板試驗室數(shù)據(jù)的治理4記錄的治理記錄是數(shù)據(jù)的組合空白記錄應受控記錄的版本掌握記錄有連續(xù)性：預定的記錄或頁碼受控記錄的發(fā)放、或打印時間應有記錄記錄的更換應受控記錄的完整歸檔和保存〔塑封〕數(shù)據(jù)處理的完整性數(shù)據(jù)的計算無論實行何種計算方式，計算方式應在程序中明確計算的方式需要經過驗證或確認數(shù)據(jù)的修約〔文件中應明確規(guī)定機算還是手工計算〕數(shù)據(jù)的報告試驗室數(shù)據(jù)的治理5數(shù)據(jù)的修改記錄的修改、涂改電子記錄的修改應有記錄關鍵數(shù)據(jù)和結論的修改應有掌握無效數(shù)據(jù)處置的完整性臺賬；審計追蹤數(shù)據(jù)結果的推斷對可承受標準推斷的牢靠性數(shù)字化的可承受標磚感官的可承受標準〔如色卡推斷顯示顏色，不因人而異〕數(shù)據(jù)的復核復核人有相應的資源和姜堰數(shù)據(jù)的清晰、合理、