病理生理學(xué)：第九章 應(yīng)激

(Stress)

第九章應(yīng)激Introduction

第一節(jié)概述機體在受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身性反應(yīng)。稱為stress

或應(yīng)激反應(yīng)(stressresponse)

1.非特異性（nonspecificnature）

2.反應(yīng)模式大致相同

一、應(yīng)激的概念(Conceptofstress)二、應(yīng)激原(Stressor)

外環(huán)境因素

(externalfactors)

內(nèi)環(huán)境因素

(internalfactors

)

心理社會環(huán)境因素

(psycho-socialfactors)（一）概念能引起應(yīng)激反應(yīng)的各種內(nèi)外環(huán)境因素。

（二）種類

三、應(yīng)激的分類(classify)（一）按對機體影響的性質(zhì)及程度1.生理性應(yīng)激（physiologicalstress)

(1)stressor---強度弱、時間短。

(2)防御適應(yīng)反應(yīng)（Warm-upexercise）

2.病理性應(yīng)激(pathologicalstress)(1)stressor---強度大、時間長。

(2)非特異性損傷（二）按應(yīng)激原的性質(zhì)1.軀體應(yīng)激（physicalstress）2.心理應(yīng)激（psychologicalstress）

（1）良性應(yīng)激

eustress

（2）劣性應(yīng)激distress（三）按應(yīng)激原作用時間1.急性應(yīng)激(acutestress)2.慢性應(yīng)激(chronicstress)

應(yīng)激的生物學(xué)意義：

抗損傷（fightorflight)應(yīng)激的不利影響：

誘發(fā)加重軀體及精神疾患20世紀(jì)20年代

Cannon動物應(yīng)激--交感神經(jīng)興奮—

維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（emergencereaction）20世紀(jì)30---40年代

Selye交感神經(jīng)+垂體-腎上腺皮質(zhì)變化為主,提出GAS20世紀(jì)60-70年代

JohnMason強調(diào)心理作用放免技術(shù)激素、受體水平20世紀(jì)80年代

基因工程動物應(yīng)用細胞、亞細胞及分子水平

四、應(yīng)激研究的簡史（Researchhistory）WalterCannon（1871-1945）EmergencereactionHansSelye（1907-1982）

Stress

全身適應(yīng)綜合征(Generaladaptationsyndrome)

Selye于1946年提出

定義應(yīng)激原持續(xù)作用于機體，產(chǎn)生一個動態(tài)的連續(xù)過程并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。

分期

警覺期

(thealarmstage)

抵抗期

(theresistancestage)

衰竭期

(theexhaustionstage)

(一)

警覺期

(Thealarmstage)

保護防御機制的快速動員期有利于機體增強抵抗或回避損傷的能力交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主；腎上腺皮質(zhì)激素↑(二)

抵抗期

(Theresistancestage)警覺反應(yīng)逐步消退出現(xiàn)以腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多為主的適應(yīng)反應(yīng)適應(yīng)、抵抗能力增強對其他應(yīng)激原的非特異抵抗力↓

(三)

衰竭期

(Theexhaustionstage)能量儲備及防御機制耗竭腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)↑，受體的數(shù)量和親和力↓內(nèi)環(huán)境明顯失衡出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)的疾病(Mechanismofstressresponse)

第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的機制交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激原急性期反應(yīng)熱休克蛋白神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)細胞體液反應(yīng)功能代謝變化一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

(Neuroendocrine

responsesinstress)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)

其他神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)(一)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(Sympathetic-adrenalmedullasystem)1.基本組成單元

腦干去甲腎上腺素能神經(jīng)元（藍斑）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)2.應(yīng)激時的基本效應(yīng)

（1）中樞效應(yīng)：興奮、警覺、緊張、焦慮、憤怒（2）外周效應(yīng)：CA腦橋籃斑腎上腺髓質(zhì)CA下丘腦腎上腺皮質(zhì)垂體GCACTHCRH大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會心理應(yīng)激軀體應(yīng)激外周感受器NE血漿兒茶酚胺3.與HPA的聯(lián)系腦橋去甲腎上腺素能神經(jīng)元下丘腦PVN神經(jīng)元NECRHHPA4.防御代償意義:

促進多種激素的分泌：促進ACTH、GH、EPO、Renin

增加肺通氣：支氣管擴張→供氧量

興奮心血管、增強心功能：

組織供血；保證心、腦、骨骼肌的供血

影響代謝：糖原、脂肪分解→能量供應(yīng)5.對機體的不利影響:心肌耗氧量

應(yīng)激性心功能異常外周血管持續(xù)收縮應(yīng)激性高血壓；組織缺血血小板數(shù)目

粘附聚集

誘發(fā)DIC分解代謝能量過度消耗自由基損傷生物膜(二)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA)1.基本組成單元下丘腦的室旁核（PVN）腺垂體腎上腺皮質(zhì)室旁核及其他內(nèi)分泌細胞應(yīng)激原CRHACTH糖皮質(zhì)激素(GC)2.應(yīng)激時的基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)：抑郁、焦慮及厭食CRH的功能：①調(diào)控情緒行為反應(yīng)和學(xué)習(xí)記憶；②刺激ACTH分泌；③促進內(nèi)啡肽釋放；促進籃斑去甲神經(jīng)元活性。（2）外周效應(yīng)：

GC分泌增多

3.防御代償意義:提高抵抗力

允許作用（permissiveaction）兒茶酚胺兒茶酚胺胰高血糖素脂肪動員心血管反應(yīng)糖皮質(zhì)激素

穩(wěn)定細胞膜及溶酶體膜

抑制炎性介質(zhì)、細胞因子的生成與釋放

促進蛋白質(zhì)的分解及糖異生補充肝糖原儲備，維持血糖水平4.糖皮質(zhì)激素增多的不利影響:免疫功能受抑：免疫力下降，易感染甲狀腺軸、性腺軸受抑：性功能減退，

兒童生長發(fā)育遲緩代謝改變：血脂、血糖升高，InsulinResistance(三)

其他內(nèi)分泌反應(yīng)(Otherendocrineresponses)

胰高血糖素和胰島素

胰高血糖素

，胰島素，血糖

調(diào)節(jié)水鹽代謝的激素

腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及ADH均

→維持血容量及BP

-內(nèi)啡肽（endophine）

抑制ACTH/GC

;抑制SAM活性；鎮(zhèn)痛

二、應(yīng)激的細胞體液反應(yīng)

(Cellularandhumoral

responsesinstress)熱休克蛋白

(Heatshockprotein,HSP)急性期反應(yīng)蛋白

(Acutephaseprotein,AP)Puff(一)熱休克反應(yīng)與熱休克蛋白(Heatshockresponse，HSRHeatshockprotein,HSP)

HSP概念:應(yīng)激反應(yīng)時細胞新合成或合成增加的一類高度保守的蛋白質(zhì)，在細胞內(nèi)發(fā)揮作用，屬非分泌型蛋白。

HSR概念:生物體在熱應(yīng)激狀態(tài)下所表現(xiàn)的以基因表達變化為特征的防御適應(yīng)反應(yīng)。

誘導(dǎo)的非特異性

存在的廣泛性

結(jié)構(gòu)的保守性

HSP的生物學(xué)特點:熱休克蛋白種類名稱分子量細胞內(nèi)定位功能HSP110110胞漿/核熱耐受HSP90家族

90胞漿GCR結(jié)合蛋白，熱耐受HSP90Grp94內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌蛋白質(zhì)折疊HSP70家族

70

HSC70胞漿蛋白質(zhì)的折疊及移位HSP70胞漿/核蛋白質(zhì)的折疊，細胞保護HSP75線粒體蛋白質(zhì)的折疊及移位Grp78（Bip)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新生蛋白質(zhì)的折疊

HSP6060線粒體新生蛋白質(zhì)的折疊低分子HSP20~30胞漿/核細胞骨架肌動蛋白調(diào)節(jié)HSP1010線粒體HSP60輔因子泛素

8胞漿/核蛋白質(zhì)的非溶酶體降解HSP70的基本組成:

結(jié)構(gòu)性HSP70

正常時即存在于細胞內(nèi)

誘生的HSP70

由各種應(yīng)激原誘導(dǎo)生成HSP的基本功能:

結(jié)構(gòu)性HSP70

分子伴娘。HSP控制新生蛋白質(zhì)正確的三維結(jié)構(gòu)和定位

誘生的HSP70

與應(yīng)激時受損蛋白質(zhì)的修復(fù)或轉(zhuǎn)移有關(guān)，在蛋白質(zhì)水平起防御、保護作用折疊（folding)

移位(translocation)復(fù)性(renaturation)降解(degradation)

HSP70結(jié)構(gòu)示意圖N—450氨基酸殘基——200氨基酸殘基—CATP酶結(jié)構(gòu)區(qū)基質(zhì)識別結(jié)構(gòu)區(qū)蛋白酶敏感位點誘導(dǎo)性HSP70生成機制應(yīng)激原造成蛋白受損作用（1）提高細胞的耐熱能力（2）提高細胞對缺血、缺氧的耐受性成纖維細胞熱應(yīng)激反映缺血預(yù)處置對室顫的影響(二)

急性期反應(yīng)蛋白(Acutephaseprotein,AP)應(yīng)激時由于感染、炎癥或組織損傷等原因使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬于分泌型蛋白。AP的概念:AP的主要構(gòu)成及來源:

構(gòu)成C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白、

1-酸性糖蛋白、

1-抗糜蛋白酶結(jié)合珠蛋白、維蛋白原血漿銅藍蛋白、補體成分C3等

來源

主要由肝細胞合成AP的生物學(xué)功能:

抑制蛋白酶活化

清除異物和壞死組織

抑制自由基

其他作用冷休克蛋白(Clodshockprotein,CSP)

CIRP、RBM3

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)(Unfoldedproteinresponse,UPR)

PERK-GRP78

基因毒應(yīng)激(Genotoxicstress,GS)各種有害因素對生物機體基因組的損害

三、應(yīng)激時機體的功能代謝變化

(Functionalandmetabolicresponsesinstress)(一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Centralnervoussystem,CNS)去甲腎上腺素↑適度緊張，專注程度升高過度焦慮、害怕、憤怒HPA興奮適度維持良好的認知學(xué)習(xí)能力和良好的情緒過度或不足抑郁、厭食、自殺傾向(二)免疫系統(tǒng)(Immunesystem)急性應(yīng)激外周吞噬細胞

，補體

，C反應(yīng)蛋白

過強過久或慢性應(yīng)激GC和兒茶酚胺抑制免疫功能，誘發(fā)自身免疫病(三)心血管系統(tǒng)(Cardiovascularsystem)

基本變化

HR,心肌收縮力,心輸出量,BP

機制

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺釋放

代償意義：

維持循環(huán)血量和BP；保證心,腦等重要器官的血液供應(yīng)

失代償：心律失常；心肌缺血壞死(四)消化系統(tǒng)(Digestivesystem)應(yīng)激時交感-腎上腺髓質(zhì)興奮，導(dǎo)致：

胃腸血管收縮、血流量

胃腸粘膜糜爛,潰瘍,出血(應(yīng)激性潰瘍)

(五)血液系統(tǒng)(Hemicsystem)急性應(yīng)激白細胞

、血小板數(shù)目及粘附力，凝血因子

等→抗感染、抗損傷及抗出血

慢性應(yīng)激貧血、低色素血癥、紅細胞壽命縮短等(六)泌尿生殖系統(tǒng)(Genito-urinarysystem)

泌尿系統(tǒng):交感-腎上腺髓質(zhì)興奮腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活腎血管收縮GFR↓ADH↑重吸收水↑少尿生殖系統(tǒng):促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌↓黃體生成素（LH）分泌↓

(Stressrelatedinjuriesandstressrelateddiseases)第三節(jié)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激性疾病應(yīng)激起主要致病作用如應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激是疾病發(fā)生的重要條件和誘因如原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、潰瘍性結(jié)腸炎、支氣管哮喘一、應(yīng)激性潰瘍(Stressulcer)(一)

概念(Concept)病人在遭受各類重傷、重病和其他應(yīng)激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸粘膜的急性病變，主要表現(xiàn)為胃、十二指腸粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可較深或穿孔。（二）病變特點：

1急性潰瘍；2多發(fā)，淺表；3愈合快。(三)

發(fā)生機制(Mechanisms)

胃粘膜缺血（基本條件）

H+向粘膜內(nèi)的反向彌散（必要條件）

酸中毒、膽汁逆流、自由基損傷

GC作用：抑制胃黏液合成

分泌；胃粘膜蛋白合成應(yīng)激CA胃粘膜缺血胃屏障

H+反向彌散血流

H+運出

潰瘍ATPHCO3-粘液↓胃酸

二、應(yīng)激與心血管疾病(Stressandcardiovasculardiseases)原發(fā)性高血壓

(essentialhypertension)冠心病

(coronaryarterydisease)心律失常

(arrhythmia)

應(yīng)激性心肌病(stresscardiogenicdiseases)

心理應(yīng)激交感-腎上腺髓質(zhì)興奮外周阻力醛固酮ADH

GC

Na,H2O潴留循環(huán)血量

血管平滑肌對CA反應(yīng)性血壓

致死性心律紊亂主要是心室纖顫發(fā)生機制為:

兒茶酚胺興奮受體→心室纖顫的閾值↓心肌電活動異常兒茶酚胺興奮受體使冠脈收縮痙攣交感激活→血液粘度↑→血栓形成→心肌缺血1991日本Dote報道:

心理與軀體應(yīng)激誘發(fā)的一過性左心室功能不全。表現(xiàn)為左室心尖和前壁下端運動減弱或消失，基底部運動代償性增強。收縮末期左室造影呈底部園隆、頸部狹小圖像。Tako-tsubo（章魚簍）1997法國DominiquePavin

應(yīng)激狀態(tài)時的兒茶酚胺升高與該病密切相關(guān)。

機制：