長(zhǎng)周期TMZ治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤時(shí)代：挑戰(zhàn)與機(jī)遇

長(zhǎng)周期TMZ治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤時(shí)代：

挑戰(zhàn)與機(jī)遇（附病例分享）最為常見(jiàn)，占高級(jí)別膠質(zhì)瘤80%以上高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級(jí)）AO(Anaplasticoligodendroglioma)

間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤AOA(Anaplasticoligoastrocytomas)間變性少突星形細(xì)胞瘤AA(Anaplasticastrocytoma)

間變性星形細(xì)胞瘤高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅣ級(jí))GBM(Glioblastoma)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

高級(jí)別膠質(zhì)瘤概況DolecekTA,ProppJM,StroupNE,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2005-2009.NeuroOncol,2012,14(suppl5):v1-v49.GBM易復(fù)發(fā)

生存率較低GBM治療突破里程碑式研究針對(duì)GBM的Ⅲ期臨床研究Stupp方案：TMZ聯(lián)合同步放療+6周期輔助化療結(jié)果治療方式（術(shù)后）中位OS（月）2年OS（%）5年OS（%）單純放療12.110.41.9Stupp方案14.626.59.8StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.輔助TMZ周期0~7cycles完成6周期患者105例（47%）中位數(shù)3周期無(wú)法繼續(xù)原因：腫瘤進(jìn)展/藥物毒性可見(jiàn)到延長(zhǎng)化療周期的趨勢(shì)繼續(xù)化療的最大挑戰(zhàn)來(lái)自腫瘤進(jìn)展（39%）另一個(gè)挑戰(zhàn)是藥物毒性（8%）Q1：行長(zhǎng)周期化療的基礎(chǔ)？入組患者特征年齡≥50歲者比例較高PS評(píng)分1~2分者比例較高手術(shù)能夠全切者較少RPAIV/V級(jí)者較多預(yù)后較好、腫瘤持續(xù)改善、耐受性較好患者更大比例繼續(xù)TMZ治療Q2：預(yù)后較差患者可能無(wú)法繼續(xù)延長(zhǎng)周期的TMZ治療，預(yù)后較好患者需要長(zhǎng)周期TMZ治療嗎？放療+TMZ明顯延長(zhǎng)了OS，更長(zhǎng)周期（>6周期）TMZ化療的效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天*12周期在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中，低劑量替莫唑胺持續(xù)方案是一種可行，安全，有效的治療方法對(duì)MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者也有活性長(zhǎng)周期TMZ治療（復(fù)發(fā)）長(zhǎng)周期TMZ治療（復(fù)發(fā)）Stupp方案確立前長(zhǎng)周期TMZ的應(yīng)用個(gè)案報(bào)道：3例手術(shù)±放療后診斷局部復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者行長(zhǎng)周期TMZ治療分別用藥達(dá)5年、7年、8年，病灶均得到控制，且患者耐受良好

術(shù)后僅行/未行放療，復(fù)發(fā)后開(kāi)始使用TMZ（5/28方案）1例PS評(píng)分低未行術(shù)后放療（復(fù)發(fā)后持續(xù)TMZ治療7年）2例患者自行停藥后腫瘤進(jìn)展，再用藥病灶均有縮?。ǚ謩e持續(xù)用藥5年及8年）均未觀察到嚴(yán)重的血液學(xué)毒性及機(jī)會(huì)性感染持續(xù)的劑量密度治療降低了DNA甲基鳥(niǎo)嘌呤O6水平（與TMZ耐藥相關(guān)）調(diào)整用藥療程及劑量有可能重新誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性預(yù)后較好患者可能對(duì)TMZ耐受性更好長(zhǎng)周期TMZ治療（回顧性研究）單中心回顧性研究：114例新診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者行全切/次全切/活檢術(shù)后同期TMZ放化療+后續(xù)輔助化療直至病灶復(fù)發(fā)/進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒副作用患者特征TMZ均為入組患者一線化療方案行輔助化療中位周期數(shù)為6個(gè)周期（1~57）其中超過(guò)6個(gè)周期患者比例為52%研究結(jié)果結(jié)果顯示：全組患者中位PFS為7個(gè)月（6-10個(gè)月），OS為15個(gè)月（13-18個(gè)月）輔助用藥周期≤6周期患者PFS/OS明顯低于用藥周期＞6周期患者研究結(jié)果有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)盡管有44.7%的患者接受了全切手術(shù)，但是手術(shù)切除的范圍大小與患者預(yù)后無(wú)關(guān)可能原因：接受長(zhǎng)周期TMZ化療患者更年輕、一般狀況更好，且未能全切患者比例較高Q3：長(zhǎng)周期TMZ治療可彌補(bǔ)未能行全切手術(shù)的遺憾？（實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)）未觀察到明顯的胃腸道反應(yīng)以及感染長(zhǎng)周期化療因副作用停藥比例僅為17%5%患者出現(xiàn)3級(jí)血小板減少5%患者出現(xiàn)3級(jí)全血細(xì)胞減少主要為1-2級(jí)血液學(xué)毒性毒副反應(yīng)大部分患者可以耐受毒副反應(yīng)長(zhǎng)周期TMZ治療（回顧性研究）2012年加拿大亞伯達(dá)省癌癥中心回顧性研究2003-2009年間，273例新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者159例患者接受了術(shù)后同期TMZ放化療其中115例接受后續(xù)TMZ輔助性化療患者特征23例患者完成6周期TMZ化療，29例行長(zhǎng)周期TMZ化療，中位周期數(shù)11個(gè)（7~13），行長(zhǎng)周期原因是加拿大亞伯達(dá)省新的醫(yī)療用藥政策允許使用至12周期或更長(zhǎng)研究結(jié)果多因素分析顯示：>6周期TMZ化療是影響PFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素研究結(jié)果輔助用藥周期6周期患者PFS/OS明顯低于用藥周期＞6周期患者其中位生存時(shí)間為16.5對(duì)24.6個(gè)月長(zhǎng)周期用藥基礎(chǔ)：TMZ毒副反應(yīng)可耐受，暫無(wú)其余較好二線治療藥物長(zhǎng)周期TMZ治療（回顧性研究）2014年意大利學(xué)者回顧性分析長(zhǎng)周期TMZ治療結(jié)果2004-2012年間，37例新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者組A>6周期TMZ輔助化療，150mg/(m2·d)，5/28方案組B≤6周期化療，原因?yàn)樽?周期方案停止、證實(shí)臨床惡化、疾病進(jìn)展患者特征所有患者影像均通過(guò)T1增強(qiáng)術(shù)前術(shù)后容量分析確認(rèn)切除程度行GTR35例，提示預(yù)后較好分析年齡、Ki67、MGMT啟動(dòng)子甲基化情況及TMZ周期數(shù)對(duì)預(yù)后的影響TMZ輔助化療最長(zhǎng)101個(gè)周期研究結(jié)果組A患者至少生存18個(gè)月（18-101個(gè)月）組B患者生存不超過(guò)17個(gè)月（2-17個(gè)月）長(zhǎng)期生存者（12月）占總數(shù)51.3%（19/37）研究結(jié)果超過(guò)6周期TMZ治療較標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長(zhǎng)患者PFS/OS（中位OS28個(gè)月vs8個(gè)月中位PFS20個(gè)月vs4個(gè)月）單因素及多因素COX分析提示MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和TMZ周期數(shù)是生存預(yù)后因素延長(zhǎng)治療未見(jiàn)明顯血液學(xué)毒性以及獲得性感染研究結(jié)果該研究特點(diǎn)報(bào)道TMZ治療最長(zhǎng)周期經(jīng)驗(yàn)MR證實(shí)手術(shù)全切除（基線水平相當(dāng)）早期開(kāi)始TMZ治療（術(shù)后2-3天）常規(guī)劑量150mg/(m2·d)毒副反應(yīng)較輕思考之一？長(zhǎng)周期TMZ治療受益人群？腫瘤異質(zhì)性及患者耐受性會(huì)影響治療的延續(xù)回顧性研究造成的偏倚？長(zhǎng)周期TMZ治療更多出現(xiàn)在預(yù)后及依從性較好群體前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究實(shí)施的困難？完成長(zhǎng)周期TMZ治療本身具有一定隨機(jī)性挑戰(zhàn)：尚不能覆蓋于所有患者需個(gè)體化給予劑量及周期方案（12周期方案或更長(zhǎng)）2015版指南--更新要點(diǎn)

“對(duì)于部分患者，推薦延長(zhǎng)輔助化療至12周期”對(duì)于TMZ治療中有持續(xù)改善且毒性可耐受的患者，可考慮延長(zhǎng)輔助化療的治療周期。參考目前國(guó)際多中心臨床研究方案（如RTOG0525和RTOG0825），推薦輔助化療12個(gè)周期。研究研究設(shè)計(jì)中化療藥的使用周期RTOG0525RTOG0825鑒于目前國(guó)際多個(gè)多中心臨床研究中，方案設(shè)計(jì)時(shí)選擇化療藥的使用周期為12周期，我們推薦對(duì)于TMZ治療持續(xù)改善可耐受的患者，延長(zhǎng)輔助化療12個(gè)周期。長(zhǎng)周期TMZ化療（12周期）21/28劑量密度方案與5/28方案的對(duì)照研究總計(jì)833例GBM患者隨機(jī)分組完成12周期僅57人全組OS16.6M完成12周期僅59人全組OS14.9M一些前瞻性隨機(jī)研究中采用12周期TMZ輔助化療方案完成比例較低，但逐漸成為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)缺乏完成12周期患者的具體隨訪結(jié)果（興趣點(diǎn)）長(zhǎng)周期TMZ化療（12周期）在諸多前瞻性研究中，都將12周期作為用藥終點(diǎn)包括>70歲的老年GBM患者思考之二？各大研究中完成12周期這部分患者隨訪狀況？由于相關(guān)研究的終點(diǎn)及目的不同，尚未見(jiàn)到此類數(shù)據(jù)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與長(zhǎng)周期治療的關(guān)系？對(duì)于完成12周期患者的基因狀態(tài)需要進(jìn)一步了解評(píng)估對(duì)放化療敏感并預(yù)后較好者完成12周期后繼續(xù)個(gè)體化維持？

機(jī)遇：存在于我們的臨床個(gè)體化方案制定中（病例分享）病例資料患者劉XX，男性，現(xiàn)年52歲。2014.3.24因“左側(cè)肢體乏力”當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT提示：右側(cè)放射冠腦室旁類圓形占位。2014.4.11于深圳市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科行立體定向取活檢并行腫瘤大部分切除術(shù)，術(shù)后病理提示繼發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。2014.4.24廣州金域檢驗(yàn)中心：檢測(cè)到MGMT啟動(dòng)子甲基化。2014.4.28~6.9我科執(zhí)行調(diào)強(qiáng)放療+TMZ同期化療計(jì)劃。2014.5.9廣州金域檢驗(yàn)中心會(huì)診病理：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。2014.7.8開(kāi)始執(zhí)行TMZ（5/28方案）輔助化療。父親“肝癌”去世，家族無(wú)類似病史。2014.4.11深圳市第二人民醫(yī)院行立體定向活檢+腫瘤大部切除術(shù)增強(qiáng)CT顯示：右側(cè)放射冠及側(cè)腦室可見(jiàn)占位性病變，增強(qiáng)可見(jiàn)強(qiáng)化。術(shù)前體格檢查：左側(cè)肢體肌力I-II級(jí)發(fā)病年齡50歲KPS評(píng)分50分PS評(píng)分3-4分MMSE評(píng)分：23分（定向力、注意力、記憶力、語(yǔ)言能力均有不同程度受損）RPA分級(jí)：V級(jí)病理及生物學(xué)行為提示惡性程度高，預(yù)后較差2014.4.12術(shù)后MR可見(jiàn)腫瘤殘留術(shù)后體征及認(rèn)知功能未有明顯恢復(fù)考慮到腫瘤部位特殊，侵犯范圍較廣泛，手術(shù)難以全切術(shù)后10日即聯(lián)系我科后轉(zhuǎn)院擬行進(jìn)一步同期放化療轉(zhuǎn)我科后了解患者病情資料、評(píng)估患者病情及預(yù)后術(shù)后病理：繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤會(huì)診病理：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因檢測(cè)：MGMT啟動(dòng)子甲基化提示該患者對(duì)放化療敏感其治療結(jié)局有可能出乎意料免疫組化：GFAP(+)、Ki-67約20%206例患者接受基因檢測(cè)StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352:987–996.StuppR,HegiME,MasonWP,etal.EffectsofradiotherapywithconcomitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseIIIstudy:5-yearanalysisoftheEORTC-NCICtrial.LancetOncol,2009,10:459–466.MGMT啟動(dòng)子甲基化者應(yīng)用TMZ治療生存期更長(zhǎng)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)反映了對(duì)烷化劑的敏感程度無(wú)論MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)如何聯(lián)合TMZ治療均能延長(zhǎng)生存！2015版指南--更新要點(diǎn)

“依據(jù)組織學(xué)分級(jí)推薦檢測(cè)分子標(biāo)志物”IDH1/2MGMT1p/19qEGFRVIIITERTTP53Ki67BRAFI推薦推薦II推薦(與膠質(zhì)增生鑒別)推薦(少突)推薦(少突)推薦推薦III推薦推薦推薦推薦推薦推薦IV推薦(繼發(fā))推薦推薦推薦推薦推薦推薦推薦

膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)標(biāo)記對(duì)確定分子亞型、個(gè)體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義，但必須清楚現(xiàn)有的生物學(xué)標(biāo)志物并不是特異或?qū)ｉT(mén)針對(duì)某一種類腫瘤，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展一定會(huì)涌現(xiàn)出更多的生物學(xué)標(biāo)志物，因此在臨床診斷時(shí)，應(yīng)使用數(shù)種生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行綜合評(píng)估。目前，對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)的常用方法包括免疫組織化學(xué)技術(shù)、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR)、DNA測(cè)序技術(shù)和比較基因組雜交技術(shù)(CGH)等，有條件的醫(yī)院推薦使用以下生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行選擇性檢測(cè)。

臨床應(yīng)用中可根據(jù)組織分級(jí)習(xí)慣選擇性檢測(cè)相應(yīng)分子病理指標(biāo)，見(jiàn)上表。我科制定調(diào)強(qiáng)放療+TMZ同期化療2014.4.28~6.9執(zhí)行治療計(jì)劃放療（2012NCCN指南）：3DCRT或IMRT已替代全腦放療提高放療劑量及改變分割方式未見(jiàn)生存獲益CTV1：術(shù)前及術(shù)后MRIT1W增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2W異常信號(hào)區(qū)域外擴(kuò)2cm，50Gy/25次CTV2：T1W增強(qiáng)區(qū)域擴(kuò)2cm，推量至60Gy/30次2015版指南--更新要點(diǎn)

“高級(jí)別膠質(zhì)瘤-修改放療靶區(qū)的設(shè)定方法”

靶區(qū)勾畫(huà)中放療醫(yī)生對(duì)靶區(qū)范圍的修正非常重要，除了避開(kāi)正常重要結(jié)構(gòu)外，還應(yīng)參考術(shù)前MRI，幫助區(qū)分術(shù)后改變和腫瘤殘留。放療靶區(qū)設(shè)定：GTV為術(shù)后可見(jiàn)病灶和T2/FLAIR異常信號(hào)區(qū)，GTV向外擴(kuò)展1~2cm得到CTV，CTV的勾畫(huà)應(yīng)是放射治療醫(yī)師根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行修正后產(chǎn)生CTVs，在此基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.3~0.5cm即PTVs。推薦GTV的劑量60Gy，CTVs的劑量40~50Gy。圖像融合技術(shù)MRIT1W增強(qiáng)區(qū)域勾畫(huà)圖像融合技術(shù)FLAIR/T2W異常信號(hào)區(qū)域圖像融合技術(shù)MRIT1W增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2W異常信號(hào)區(qū)域物理室設(shè)計(jì)計(jì)劃及DVH圖5個(gè)共面野調(diào)整劑量分布物理室設(shè)計(jì)計(jì)劃及DVH圖第1段DT50Gy/25次，注意危及器官保護(hù)（腦干、視神經(jīng)、視交叉、晶體等）第II階段按術(shù)前術(shù)后MRIT1W增強(qiáng)區(qū)域勾畫(huà)第II階段按術(shù)前術(shù)后MRIT1W增強(qiáng)區(qū)域勾畫(huà)推量10Gy/5次，5個(gè)共面野照射物理室設(shè)計(jì)計(jì)劃及DVH圖第2段DT10Gy/5次，注意危及器官保護(hù)（兩次計(jì)劃腦干最大量約57Gy）同期化療方案患者身高173cm體重65kg體表面積1.75m2替莫唑胺劑量75mg/(m2·d)x1.75m22014.4.28開(kāi)始執(zhí)行同期放化療計(jì)劃。放療期間同期口服替莫唑胺42d化療，同時(shí)給與脫水及止吐等藥物減輕放化療反應(yīng)期間未出現(xiàn)3-4級(jí)毒副反應(yīng)2014.5.29復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室處腫瘤明顯縮小，強(qiáng)化區(qū)域減少患者左側(cè)肢體乏力有所緩解，肌力至III級(jí)PS評(píng)分2-3分MMSE26分認(rèn)知功能有所恢復(fù)TMZ輔助化療用藥方案2014.6.9結(jié)束同期放化療2014.07.08開(kāi)始化療，5/28方案第1周期TMZ用量為280mg/d×5d，即150mg/(m2·d)第2周期開(kāi)始劑量增至340mg/d×5d，即200mg/(m2·d)服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能按期（每3~6月）復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI患者雖有醫(yī)保報(bào)銷TMZ，但經(jīng)濟(jì)較困難，離異無(wú)孩，需人照顧，后續(xù)復(fù)查依從性不佳對(duì)做增強(qiáng)MR有一定心理抗拒，經(jīng)家人及醫(yī)生多次溝通勸慰答應(yīng)半年左右復(fù)查1次，如出現(xiàn)特殊癥狀隨時(shí)檢查患者放療結(jié)束后4月復(fù)查提示腫瘤進(jìn)一步縮小，癥狀體征進(jìn)一步改善目前口服TMZ4周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評(píng)分60分，PS評(píng)分2分，MMSE27分持續(xù)改善囑患者繼續(xù)口服TMZ，盡可能按醫(yī)囑復(fù)查2015.04.08鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR患者放療結(jié)束后10月余復(fù)查提示腫瘤進(jìn)一步縮小未及目前口服TMZ11周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評(píng)分60分，PS評(píng)分2分，MMSE27分與2014.10相似囑患者繼續(xù)口服TMZ（長(zhǎng)周期）2015.11.26鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR患者放療結(jié)束后17月余復(fù)查提示未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象目前口服TMZ18周期，毒副反應(yīng)輕微，耐受良好KPS評(píng)分60分，PS評(píng)分2分，MMSE27分與2014.10相似囑患者繼續(xù)口服TMZ（長(zhǎng)周期）至2016-2月初，口服TMZ20周期，患者未及時(shí)復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)口腔、鼻腔、牙齦滲血、四肢瘀斑2016.2.27至我院急查血常規(guī)提示PLT5x10^9/L，暫停TMZ化療。予以輸注血小板，后在13~25x10^9/L之間波動(dòng)2016.3.5再次復(fù)查血小板提示低于10x10^9/L收入我院血液內(nèi)科4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)對(duì)癥處理骨髓穿刺病理提示骨髓增生低下，巨核細(xì)胞血小板形成欠佳入院后予以激素、大劑量丙球蛋白沖擊治療、輸注血小板對(duì)癥治療可見(jiàn)血小板明顯回升，4-14復(fù)查提示回復(fù)正常出院后囑口服潑尼松2周，定期復(fù)查血常規(guī)此后患者復(fù)查血常規(guī)依從性明顯升高2016.04.20鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR可見(jiàn)左側(cè)額葉、右側(cè)枕葉近腦膜處可見(jiàn)3處轉(zhuǎn)移灶2016.04.20鹽田區(qū)人民醫(yī)院復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR患者無(wú)明顯癥狀體征認(rèn)知功能無(wú)下降3處新出現(xiàn)病灶警惕顱內(nèi)轉(zhuǎn)移下一步如何處理？下一步處理方案?進(jìn)一步影像學(xué)明確手術(shù)明確等待觀察SRS繼續(xù)TMZ化療抗血管生成藥物病灶較小，患者無(wú)意愿暫不考慮諸如MRS、DWI及11C-MET檢查多病灶，無(wú)占位效應(yīng)，暫不考慮手術(shù)及SRS抗血管藥物昂貴，患者拒絕患者有積極意愿重新口服TMZ，目前血小板計(jì)數(shù)也支持繼續(xù)用藥選擇：繼續(xù)5/28還是劑量密度方案？行Stupp方案治療后確診進(jìn)展的GBM患者隨機(jī)性分至7/14及21/28方案組觀察終點(diǎn)為中位治療失敗時(shí)間（TTF）納入105例患者，結(jié)論提示兩組TTF及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異研究發(fā)現(xiàn)MGMT啟動(dòng)子甲基化者應(yīng)用劑量密度方案其TTF/OS/PFS-6均優(yōu)于未甲基化者提示我們?cè)谂R床上繼續(xù)應(yīng)用TMZ或者調(diào)整劑量療程可以使患者繼續(xù)獲益治療方案選擇理由