藥物化學(xué)：第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2023/12/31第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs

2023/12/32外周神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前纖維節(jié)前節(jié)后纖維纖維膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維腎上腺素能神經(jīng)2023/12/33外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類乙酰膽堿組胺藥物類別擬膽堿藥,抗膽堿藥擬腎上腺素藥,抗腎上腺素藥H1受體拮抗劑,

H2受體拮抗劑,

H3受體拮抗劑腎上腺素作用受體心血管疾病-循環(huán)系統(tǒng)藥物抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用局部麻醉藥2023/12/34

第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs2023/12/35乙酰膽堿的作用（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)-交感神經(jīng)節(jié)前纖維-副交感神經(jīng)全部纖維-運動神經(jīng)纖維2023/12/36膽堿受體的作用機制

神經(jīng)沖動使乙酰膽堿釋放，并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。2023/12/37乙酰膽堿的合成在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)2023/12/38乙酰膽堿的失活2023/12/39膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類作用于：膽堿受體乙酰膽堿酯酶擬膽堿藥抗膽堿藥2023/12/310膽堿受體分類： M-膽堿受體

N-膽堿受體2023/12/311M-膽堿受體毒蕈堿型受體-對毒蕈堿-muscarine）較敏感-位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細胞膜上2023/12/312N-膽堿受體煙堿型受體

-對煙堿-nicotine比較敏感

-位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上2023/12/313擬膽堿藥一、膽堿受體激動劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑2023/12/314一、膽堿受體激動劑乙酰膽堿的靶點是膽堿受體-M-和-N-產(chǎn)生M樣和N樣作用2023/12/315氯貝膽堿BethanecholChloride2023/12/316（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

結(jié)構(gòu)與命名2023/12/317發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物-乙酰膽堿-1930sAcetylcholineBethanechol2023/12/318乙酰膽堿無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解

–在胃部酸水解

–在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解2023/12/319對乙酰膽堿結(jié)構(gòu)進行改造目標

–性質(zhì)較穩(wěn)定

–較高選擇性–Bethanechol是成功實例2023/12/320乙酰膽堿分子三個部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合2023/12/321“五原子規(guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性

–（H－C－C－O－C－C－N）2023/12/322乙酰氧基部分活性下降

–為丙?；蚨□；热〈鼓憠A作用

–當乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較基團取代后增加穩(wěn)定性和作用時間

–

以不易水解的基團取代乙酰氧基

–

酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素2023/12/323氨甲基的作用不易被化學(xué)和酶促水解

–由于氮上孤電子對的參與羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?023/12/324擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系2023/12/325氯貝膽堿作用M膽堿受體激動劑

–對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高

–對心血管系統(tǒng)幾無影響作用較乙酰膽堿長

–不易被膽堿酯酶水解2023/12/326用途胃腸道或膀胱功能異常

–手術(shù)后腹氣脹

–尿潴留

–其他原因2023/12/327常見的膽堿受體激動劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定2023/12/328毛果蕓香堿Pilocarpine匹魯卡品2023/12/329結(jié)構(gòu)討論叔胺類體內(nèi)：季銨鹽2023/12/330化學(xué)性質(zhì)毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿無活性堿性2023/12/331來源從南美洲蕓香料植物毛果蕓香的葉子中分離

-生物堿

-可人工合成2023/12/332藥理作用M受體激動藥，產(chǎn)生M樣作用全身給藥，M受體激動，腺體分泌，汗腺、唾液腺，平滑肌興奮，心率2.滴眼后產(chǎn)生三種作用

1)縮瞳

2)降低眼內(nèi)壓

3）睫狀肌收縮(調(diào)節(jié)痙攣)；近視2023/12/333臨床用途1.青光眼2.虹膜炎3.口腔干燥癥4.解救阿托品中毒，為阿托品拮抗劑2023/12/334二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚

–延長并增強乙酰膽堿的作用間接擬膽堿藥

–治療重癥肌無力和青光眼

–新近用于抗老年性癡呆溴新斯的明2023/12/335溴新斯的明NeostigmineBromide2023/12/336結(jié)構(gòu)與命名溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

2023/12/337結(jié)構(gòu)特點2023/12/338發(fā)展2023/12/339乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶結(jié)合示意圖2023/12/340吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞

–口服劑量遠大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出

–代謝物溴化3-羥基苯基三甲銨2023/12/341膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程2023/12/342酶的復(fù)能乙酰膽堿酯酶處于?；瘧B(tài)無活性復(fù)能

–乙酰化酶可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性乙酰膽堿酯酶和乙酸開發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義2023/12/343可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；鸽m經(jīng)較長時間但仍可水解使酶復(fù)能2023/12/344不可逆膽堿酯酶抑制劑酰化酶水解過程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制

-使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高

-引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑2023/12/345溴新斯的明作用特點

-AChE可逆抑制劑AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；辅C由于氮上孤電子對，復(fù)能需要幾分鐘–導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用2023/12/346

新AChE抑制劑--抗老年癡呆藥2023/12/347鹽酸多奈哌齊Donepezilhydrochloride安理申2023/12/348臨床