藥物動力學(xué)課件：非口服藥物吸收

藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室

非口服藥物的吸收

第一節(jié)

注射給藥（parenteraldrugdelivery）局部給藥：皮內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、眼底、鞘內(nèi)全身給藥：靜脈、肌內(nèi)、皮下、腹腔靜脈注射（intravenousadministration，iv）

無吸收過程，起效快

生物利用度為100%、肺首過效應(yīng)

靜脈滴注（intravenousinfusion）

靜注＜50ml靜滴＜1000ml

劑型：水溶液劑、乳劑一、給藥部位與吸收途徑肌內(nèi)注射（intramuscularadministration）

起效較快，用量2~5ml

劑型：水（油）溶液、乳劑、混懸液

吸收途徑：

毛細(xì)管途徑：脂溶性藥物（類脂，擴(kuò)散）

小分子水溶性（孔隙，濾過）

毛細(xì)淋巴管途徑：分子量大于4000的藥物皮下注射（subcutaneous，sc）

皮下結(jié)締組織間隙多，血管少，血流速度慢

起效較慢，可延長藥效

劑型：混懸型或油劑

用量為1~2ml皮內(nèi)注射（intracutaneous，ic）

真皮以下血管細(xì)微，藥物吸收差

一般用做診斷或過敏試驗(yàn)

用量為0.1~0.2ml二、影響注射給藥吸收的因素1、生理因素

注射部位血流量

上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)肌＞臀大肌

運(yùn)動、按摩或熱敷，促進(jìn)藥物吸收

腎上腺素、冷敷，可減少藥物吸收2、藥物的理化性質(zhì)

藥物分子量的大小決定藥物吸收途徑

難溶性藥物的溶解度影響較大

藥物與組織蛋白的結(jié)合對藥物吸收的影響

3、劑型因素溶液型注射劑混懸型注射劑乳劑型注射劑水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸液

溶液型注射劑

藥物的水溶液吸收很快

有機(jī)溶媒的影響pH的影響

滲透壓的影響混懸型注射劑

藥物在組織液中的溶出是吸收的限速過程

藥物粒子越小越有利于溶出

助懸劑使黏度增大，降低擴(kuò)散和溶出速度

藥物的晶型和溶解度第二節(jié)

皮膚給藥Transdermaldrugdelivery，TDD1、透皮給藥系統(tǒng)的概念一、皮膚給藥概述經(jīng)皮治療系統(tǒng)Transdermaltherapeuticsystems,TTS指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的劑型。2、透皮給藥系統(tǒng)劑型貼劑、軟膏劑3、經(jīng)皮給藥優(yōu)點(diǎn)

避免首過效應(yīng)

可維持較恒定的血藥濃度

使用及調(diào)節(jié)劑量方便血藥濃度時間貼劑普通制劑MTCMEC二、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)1、皮膚的結(jié)構(gòu)皮下組織表皮真皮肌肉細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)2、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物透皮吸收的主要屏障來自角質(zhì)層將皮膚角質(zhì)層剝除后5-氟尿嘧啶(親水性藥物)的滲透性增加了約40倍阿糖胞苷(親水性藥物)的滲透性增加了1300倍正丁醇(親脂性藥物)的滲透性增加了23倍1、生理因素（1）皮膚的滲透性

年齡

皮膚的狀態(tài)

部位

性別陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部兒童＞老人女性＞男性炎癥

潰瘍

燒傷水化三、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素（2）皮膚表面寄生的微生物（3）皮膚的代謝作用（4）蓄積：角質(zhì)層（5）皮膚溫度（1）皮膚的滲透性2、劑型因素（1）藥物的理化性質(zhì)對氨基苯甲酸酯同系物的滲透系數(shù)P與分配系數(shù)K的關(guān)系脂溶性分子量<600①藥物與基質(zhì)的親和力(2)給藥系統(tǒng)性質(zhì)藥物分子藥物晶體基質(zhì)皮膚氫化可的松透皮速率與丙二醇濃度關(guān)系

丙二醇/水（V/V）

透皮速率μg/(cm2·h)

溶解度mg/ml

250.119±0.0071.19400.089±0.0062.20600.078±0.0033.08藥物在基質(zhì)中的擴(kuò)散速度油脂性基質(zhì)W/O型O/W型

水溶性基質(zhì)油脂性基質(zhì)<W/O型<O/W型<水溶性基質(zhì)不選與藥物親和力大的基質(zhì)脂質(zhì)體透皮給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體親水性藥物親脂性藥物②給藥系統(tǒng)介質(zhì)的pH弱酸性藥物HAH++A-當(dāng)pH=pKa時[HA]=[A-]弱堿性藥物BH+H＋

＋B當(dāng)pKa=pH時[B]=[BH+]皮膚可耐受pH5-9的介質(zhì)根據(jù)藥物的pKa值調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)介質(zhì)的pH③給藥系統(tǒng)中藥物的濃度毛細(xì)血管皮膚膠黏層藥物儲庫背襯控釋膜④給藥系統(tǒng)的表面積常用表面積的大小調(diào)節(jié)給藥劑量Tween80十二烷基硫酸鈉角質(zhì)層蛋白變性溶解角質(zhì)層油脂性成分溶解角質(zhì)，拓寬毛囊口二甲基亞砜及其類似物醇類和脂肪酸類化合物吡咯酮衍生物氮酮類化合物3.透皮吸收促進(jìn)劑能夠促進(jìn)藥物透皮吸收的輔料刺激物正常皮膚的角質(zhì)層透皮吸收促進(jìn)劑對角質(zhì)層的作用刺激物影響皮膚給藥系統(tǒng)藥物吸收的劑型因素

藥物的理化性質(zhì)

藥物與基質(zhì)的親和力

給藥系統(tǒng)介質(zhì)的pH

給藥系統(tǒng)中藥物的濃度

給藥系統(tǒng)的表面積

透皮吸收促進(jìn)劑小結(jié)在一般情況下，除了少數(shù)有效劑量小和具有適宜溶解特性的小分子藥物外，大多數(shù)藥物的透皮速率均不能滿足臨床應(yīng)用要求。第三節(jié)

鼻黏膜給藥Nasaldrugdelivery滴鼻劑、氣霧劑1、鼻黏膜給藥劑型一、概述2、鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)

方便易行

避免首過效應(yīng)

可獲得好的生物利用度二、鼻黏膜的結(jié)構(gòu)與生理藥物可通過嗅區(qū)，繞過血腦屏障直接進(jìn)入腦內(nèi)三、影響鼻黏膜吸收的因素1、生理因素鼻黏膜纖毛的同步運(yùn)動環(huán)境溫濕度、鼻腔疾病等鼻腔的血液循環(huán)和分泌機(jī)制鼻腔pH值2、劑型因素(1)藥物的脂溶性、解離度和分子量(3)吸收促進(jìn)劑(2)藥物制劑的粒子大小2-20μm第四節(jié)

肺部給藥Pulmonarydrugdelivery1、肺部給藥劑型氣霧劑、噴霧劑一、概述2、肺部給藥的優(yōu)點(diǎn)

治療肺部疾病及全身治療

吸收迅速，起效快

可避開首過效應(yīng)二、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與生理纖毛細(xì)胞纖毛黏液層杯細(xì)胞呼吸道上皮細(xì)胞二、影響肺部藥物吸收的因素1、制劑因素，制劑粒子的大小>10μm2-10μm2-3μm2-10μm沙丁胺醇、茶堿、阿托品、色甘酸鈉、皮質(zhì)激素

等治療哮喘的藥物要求到達(dá)下呼吸道。一些抗生素類藥物，如青霉素、慶大霉素、及頭孢類抗生素、抗病毒藥物則要求停留在上呼吸道感染部位。不同治療目的的藥物，要求到達(dá)不同部位3、生理因素2、藥物的理化性質(zhì)藥物經(jīng)患者主動吸入，損失少。①脂溶性②分子量第五節(jié)

直腸給藥Rectaldrugdelivery灌腸劑、栓劑直腸給藥劑型一、直腸的解剖與生理直腸小腸缺乏有規(guī)律的蠕動內(nèi)容物停留時間長黏液流動性差蛋白水解酶活性低血流豐富小腸黏膜皺褶小腸絨毛小腸微絨毛直腸部位的血液循環(huán)直腸上靜脈腹主靜脈門靜脈直腸下靜脈直腸栓的吸收與給藥位置有關(guān)距肛門2cm：藥物由直腸下靜脈進(jìn)入體循環(huán)，無

首過效應(yīng)。距肛門6cm：藥物主要由直腸上靜脈經(jīng)門靜脈和肝臟進(jìn)入體循環(huán)，有首過效應(yīng)。直腸栓二、影響吸收的因素1、生理因素

吸收位置

黏液層

糞便2、劑型因素(3)藥物的脂溶性和解離度(1)基質(zhì)的影響油脂型基質(zhì)中水溶性藥易吸收水溶性基質(zhì)中油溶性藥易吸收擴(kuò)散釋放吸收(2)藥物的溶解度與粒度Noyes-Whitney方程dC/dt=KS(CS-C)

避免胃酸或胃酶對藥物的降解

消除對胃的刺激

部分的避免首過效應(yīng)

作用時間一