新版成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范

慢性髓性白血病(CML,常稱為慢性粒細(xì)胞白血病)是骨髓造血干細(xì)胞粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多為其特征。95%以患者的10年生存率達(dá)85%～90%,尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI一線治療擇。TKI治療獲得持續(xù)穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)超過(guò)2年以上的患者，部分能夠獲得長(zhǎng)期的無(wú)治療緩解(TFR,treatmentfreeremission,),即功(一)高危人群的監(jiān)測(cè)篩查CML約占成人白血病的15%,全球年發(fā)病率約為(1.6~2)/10萬(wàn)人。我步升高的趨勢(shì)。美國(guó)低于20歲人群年發(fā)病率大約0.2/10萬(wàn)，80~90歲人群年發(fā)生率增加至10/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡67歲；歐洲患者中位年齡為(二)臨床表現(xiàn)慢性期患者主要臨床表現(xiàn)為貧血和脾臟腫大相關(guān)的癥狀。包括疲乏無(wú)一般無(wú)出血癥狀，后期約有30%患者表現(xiàn)不同程度的出血，如鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、消化道出血、視網(wǎng)膜出血等。女性可有月經(jīng)過(guò)多。顱內(nèi)出血少見(jiàn)。出血原因與血小板減低(少見(jiàn))或血小板功能異常有關(guān)。脈淤滯導(dǎo)致的氣短、腦血管淤滯引起的嗜睡、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力減低或喪失、漸加劇的過(guò)程，難以絕對(duì)分開(kāi)，并且約有20%～25%的患者不經(jīng)加速重；急變期患者除伴有上述癥狀外還可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)表現(xiàn)，如皮膚結(jié)節(jié)，染、出血癥狀，危及生命。急變以急髓變多見(jiàn)，大約占60%,急淋變大約占30%,10%的患者急變?yōu)榧毙跃藓思?xì)胞白血病或未分化急性白血病。少數(shù)2.體征脾臟腫大和面色蒼白是最常見(jiàn)的臨床體征，40%～70%患者在初慢性期患者淋巴結(jié)腫大、皮膚及其他組織浸潤(rùn)少見(jiàn)，淋巴結(jié)腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見(jiàn)，但通常不大，只有少數(shù)患者直徑在1cm以上。進(jìn)(三)輔助檢查白細(xì)胞數(shù)升高是本病的顯著特征，診斷時(shí)白細(xì)胞通常在25×10°/L以上，一半以上患者白細(xì)胞高達(dá)100×10°/L以上，未治療的患者白例/絕對(duì)值增加。中性粒細(xì)胞功能輕度異常，粒細(xì)胞數(shù)量的顯著升高可彌血紅蛋白及紅細(xì)胞早期可正常，血片中可以見(jiàn)到少量有核紅細(xì)胞，尤病發(fā)展過(guò)程中因出血、溶血、骨髓紅細(xì)胞生成減少而出現(xiàn)血紅蛋白下降。血小板多數(shù)增高或正常，50%患者血小板在診斷時(shí)升高，部分可達(dá)10骨髓明顯增生或極度增生，造血細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的75%～90%,以粒系增生為主，紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，粒：紅常為10～30:1,甚至50:1(正常情況下粒細(xì)胞：紅細(xì)胞為2-4:1)。慢性期患者分類以近成熟階段粒細(xì)胞為主，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例升高，育不平衡，顆粒多少不一。紅系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、單核系統(tǒng)比例相對(duì)減低。巨核細(xì)胞數(shù)可增高也可正常，在一張涂片上可見(jiàn)數(shù)百或上千個(gè)巨核細(xì)3.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(ALP)水平明顯減低，約90%4.細(xì)胞遺傳學(xué)常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是最常用的檢測(cè)手段，95%的患者常規(guī)染色體分析可在部分核型正常的患者采用FISH方法證實(shí)BCR/ABL1重排明確診斷。變異型Ph染色體：見(jiàn)于5%的患者，往往形成復(fù)雜易位(累積3條或以上染色體),除Y染色體以外其他染色體均可累及。在變異型Ph染色體中，22q-存在，但缺失的部分易位至9號(hào)染色體以外染色體，或形成累及techniques)分析顯示無(wú)論經(jīng)典還是復(fù)雜的Ph染色體，9q34與22q11融成光學(xué)顯微鏡下22q-、9q+,光學(xué)顯微鏡下22q-是Ph染色體的辨認(rèn)標(biāo)志，少數(shù)情況下，易位后22q-相比經(jīng)典型在光鏡次要斷裂點(diǎn)m-bcr與abl第二外顯子形成ela2融合轉(zhuǎn)錄本，翻譯成P1白血病(ALL)中；若bcr斷裂位點(diǎn)位于M-bcr下游，命名為μ-bcr,形定量RT-PCR技術(shù)可以檢測(cè)出10-?~10-“水平的殘留白血病細(xì)胞，不僅常見(jiàn)乳酸脫氫酶升高，尿酸升高亦常見(jiàn)，合并肝腎損害是可出現(xiàn)相關(guān)(四)CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)典型的臨床表現(xiàn)、體征和(或)血液骨髓細(xì)胞檢查異常，必需有Ph染色體和(或)有bcr/abl融合基因陽(yáng)性方可確定診斷。(五)鑒別診斷CML診斷基礎(chǔ)在于遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體和(或)bcr/abl融合基粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)激而發(fā)生的類似于白血病的血象變化。板減少；④白細(xì)胞增多型類白血病反應(yīng)白細(xì)胞可超過(guò)50×10°/L。一以內(nèi)，超過(guò)200×10°/L罕見(jiàn)；⑤類白血病等特征。⑧中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(N-ALP)活性增高。⑨無(wú)Ph染色體或2.CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑒別慢性粒細(xì)胞白血病與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化及原發(fā)性真性紅細(xì)胞增多癥以紅細(xì)胞增多為突出表現(xiàn)，伴有紅細(xì)胞增多所致高粘血癥，并多有脾腫大等臨床表現(xiàn)；白細(xì)胞輕度增多，但一般不超過(guò)50×10?/L;血小板也有輕度增加，紅細(xì)胞容量明顯超過(guò)正常值。N-A原發(fā)性血小板增多癥以血小板增多為主(>450×10?/L)同時(shí)伴有血小板功能異常。白細(xì)胞輕度增多，多在50×10°/L以下；嗜酸性粒無(wú)Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)到JAK2V617F突變。原發(fā)性骨髓纖維化時(shí)患者多有貧血，脾多腫大且腫大程度與白細(xì)胞數(shù)嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜堿性粒細(xì)胞增多變時(shí)，嗜酸或嗜堿性粒細(xì)胞比例應(yīng)超過(guò)30%,且各階段中幼粒、嗜酸粒4.其他①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始細(xì)胞占10%～19%。③與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少(<100x10°/L)或增高(>1000x(七)CML預(yù)后分層Euro以及EUTOS(表1),均以臨床特點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因低危中危高危=exp[0.0116(年齡-43.4歲)+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始細(xì)胞-2.1)0.666(年齡≥50歲)+(0.042x脾臟/L+(0.0584×原始細(xì)胞數(shù))+0.20399性粒細(xì)胞)×1007血小板計(jì)數(shù)(×10°/L),年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)，原始難題。二十世紀(jì)八十年代初干擾素的應(yīng)用約可使10～20%患者獲得細(xì)(TKI)甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate,IM)成功用于臨床，成為采用個(gè)體化的恰當(dāng)治療方案是提高療效、延長(zhǎng)尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg,2次/天),達(dá)沙替尼100mg/天。線治療的近期和遠(yuǎn)期療效見(jiàn)表2。表2三種一線TKI藥物療效比較試驗(yàn)治療最長(zhǎng)隨訪時(shí)間10年0年伊馬替尼11年2年5年5年達(dá)沙替尼5年伊馬替尼d尼洛替尼6年尼洛替尼伊馬替尼示尼洛替尼可能延長(zhǎng)心電圖的Q-T間期，因此尼洛替尼治療開(kāi)始前檢測(cè)心電圖(Q-T間期),保證血鉀、血鎂在正常范圍；尼洛替尼治療期間仍應(yīng)監(jiān)ENESTnd研究隨訪6年數(shù)據(jù)顯示，大約10%患者發(fā)洛替尼每日2次空腹使用可能降低藥物治療依從性。前研究并未顯示二代TKI一線治療的長(zhǎng)期生存獲益，可能與伊馬替尼一線治療失敗后二代、三代TKI甚至移植作為有效的挽救認(rèn)為二代TKI的主要優(yōu)勢(shì)在于降低高?；颊叩募膊∵M(jìn)展。因此，對(duì)于高?；颊呖蛇x擇二代TKI作為初始治療選擇。二代TKI能夠使更多患者獲得穩(wěn)治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反應(yīng)，定期評(píng)估患者診療指南(2016)推薦反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(表3)進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估(表4)。早期的分子學(xué)反應(yīng)(EMR)至關(guān)重要，特別是以及警告。血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)監(jiān)測(cè)參照表5進(jìn)行。分子學(xué)反室間質(zhì)控樣品比對(duì)校正來(lái)保證CF持續(xù)準(zhǔn)確。此外，CF僅適用于具有P210血液學(xué)反應(yīng)(HR)應(yīng)(CyR)分子學(xué)反應(yīng)(MR)完完全·白細(xì)胞計(jì)數(shù)：<10×1完全主要分子學(xué)反應(yīng)MMR(ABL1轉(zhuǎn)錄本>1嗜堿性粒征，可觸及的脾腫大已消失部分分子學(xué)反4(ABL1轉(zhuǎn)錄本>1次要分子學(xué)反應(yīng)MR(ABL1轉(zhuǎn)錄本>3微小分子學(xué)反應(yīng)MR5(ABL1轉(zhuǎn)錄本>1無(wú)分子學(xué)無(wú)法檢測(cè)UM在可擴(kuò)增ABL1轉(zhuǎn)錄本水平下時(shí)間最佳反應(yīng)警告失敗3-未達(dá)到CH月到PCyRR基礎(chǔ)上R6月到CCy-達(dá)到PCyR-未達(dá)到PCS月-未達(dá)到CCS任何時(shí)間穩(wěn)定或達(dá)到MMR-7或7q-(C或CCyR或MMR,出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常際標(biāo)準(zhǔn)化。)表5TKI治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)推薦血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)分析監(jiān)測(cè)頻率周進(jìn)行至確認(rèn)達(dá)到CHR3個(gè)月進(jìn)行一次，·初診、TKI治療3、6、12個(gè)月進(jìn)行一次，獲得CCyR后每12-18月監(jiān)測(cè)1次·未達(dá)到最佳療效的患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)每3個(gè)月進(jìn)行一次直至獲得穩(wěn)定MMR后可3效的患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)檢測(cè)頻率轉(zhuǎn)錄本水平明顯升高并喪失患者TKI治療前反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)特殊要求測(cè)頻率復(fù)查監(jiān)測(cè)方法周血分類·骨髓細(xì)胞遺·熒光原位雜交(FISH)·定量聚合酶鏈反應(yīng)(QPCR)轉(zhuǎn)錄本水平(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后測(cè)序治療失敗以及警告的患者在評(píng)價(jià)治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時(shí)行bcr/abl激酶區(qū)突變檢測(cè)，適時(shí)更換其他TKI(表6)。二線TKI選擇可參照如下原則：(1)T315I:二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)?2)F317L/V/I/C,V299L,T315A:采用尼洛替尼治療更易獲得臨床(3)Y253H,E255K/V,F359C/V/I:采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估參照表7進(jìn)行。二代TKI治療失敗的患者可考慮行異基因干細(xì)胞移植。頻繁、長(zhǎng)期的TKI治療中斷以及患者服藥依治療反應(yīng)治療方案調(diào)整最佳治療反應(yīng)繼續(xù)原方案治療警告2評(píng)價(jià)藥物相互作用3BCR-ABL激酶突變分析替尼者可更換二代TKI,尼羅替尼治療者可更換達(dá)沙替尼)2繼續(xù)原方案4一線伊馬替尼治療者可考慮提高劑量治療失敗2評(píng)價(jià)藥物相互作用3BCR-ABL激酶突變分析替尼者可更換二代TKI,尼羅替尼治療者可更換達(dá)沙替尼)不耐受時(shí)間最佳反應(yīng)警告失敗-至少達(dá)到mC-未達(dá)到mCyR-無(wú)任何CyR(Ph+>-未達(dá)到mCyR12月-達(dá)到CCyR-達(dá)到PCyR(Ph+任何時(shí)間-Ph=0,出現(xiàn)-7或7q-(CCA/Ph或PCyR或MMR,新發(fā)h染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常治療的或無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患Allo-SCT。③二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者。④二代TKI6個(gè)月后仍未獲得主要遺傳學(xué)反應(yīng)者，其12個(gè)月獲得MCyR以及1.加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-AB者有合適的造血干細(xì)胞供者來(lái)源，可考慮行Allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)及早行Allo-SCT。有條者開(kāi)始關(guān)注長(zhǎng)期TKI治療毒副反應(yīng)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，每對(duì)多數(shù)患者而言成為艱難挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期治療對(duì)國(guó)家和個(gè)人造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。分獲得持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)持久的安全停藥(TFR)。最早的停藥研究是法國(guó)的pilot試驗(yàn)。12例長(zhǎng)期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學(xué)反應(yīng)(CMR)的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5年(4.4-8.4年),50%的患者維持持續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。法國(guó)STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼治療獲得CMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12月TFR達(dá)到41%,累積60個(gè)月TFR高達(dá)39%。STIM2臨床試驗(yàn)顯示停止伊馬替尼治療24個(gè)月TFR為46%。澳大利亞白血病試驗(yàn)24個(gè)月TFR為47.1%。目前全球范圍進(jìn)行前瞻或回顧性停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)在40-60%。持續(xù)超過(guò)2年是