抗心律失常藥課件

第24章

抗心律失常藥〔AntiarrhythmicDrugs)本節(jié)內(nèi)容1、心律失常的概念2、正常心肌電生理3、心律失常的形成4、抗心律失常藥的作用機制5、抗心律失常藥的分類復(fù)習(xí)對心臟解剖結(jié)構(gòu)進行復(fù)習(xí)。對體循環(huán)和肺循環(huán)進行復(fù)習(xí)。左心房主動脈弓肺動脈心尖上腔靜脈左心室右心房右心室圖24-1心臟外型圖12-2心臟切面圖圖12-3體循環(huán)和肺循環(huán)概述心律失?！瞐rrhythmia):是指心跳頻率或節(jié)律的異常。心律(heartrhythm)：即節(jié)律，心率(heartrate)：即頻率。許多情況下均可能發(fā)生心律失常，如應(yīng)用強心苷治療病人，心律失常發(fā)生率接近25%，麻醉病人和急性心肌梗死病人的發(fā)生率分別為50%和80%以上。概述心率過快、過慢或心跳節(jié)律不同步都會減少心輸出量，因此對某些心律失常，需要采用藥物治療。對可能引起心室纖顫的病人，抗心律失常藥能挽救其生命，但抗心律失常藥對某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常藥治療，對不同病人需要認真斟酌利弊。建議沒有病癥和病癥輕微的心律失常應(yīng)防止使用抗心律失常藥。概述心律失常的分類緩慢型：竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等。用異丙腎上腺素或阿托品治療?？焖傩停喝缧姆坷w顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速和過早搏動等，將用本章所講的抗心律失常藥物治療。心律失常也可以采用非藥物療法，如采用起搏器、心臟復(fù)律、導(dǎo)管消融術(shù)和外科手術(shù)等。第一節(jié)正常心肌電生理正常情況下，竇房結(jié)可產(chǎn)生每分鐘60~100次有節(jié)律的沖動，并快速地傳導(dǎo)通過心房到達房室結(jié)，這是房室間唯一的通路。沖動在房室結(jié)傳導(dǎo)時有一個延擱，約需要0.15s然后，沖動沿浦肯野纖維系統(tǒng)迅速傳播到整個心室，在0.1s的時間內(nèi)激活整個心室，因此使心室肌同步收縮，排出血液。圖12-4一、正常心肌細胞膜電位

1.靜息電位(restingpotential)：心肌在靜息狀態(tài)時，膜內(nèi)電位負于膜外，約為-90mv，處在極化狀態(tài)，這是由于心肌細胞內(nèi)高濃度的K+外流所造成的。2.動作電位〔actionpotential，AP)：心肌細胞興奮時，先后發(fā)生去極化與復(fù)極化而形成動作電位?？旆错懠毎盒呐K工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細胞〔心房肌、心室肌、蒲肯野纖維〕膜電位大，除極速率快，屬“快反響細胞〞，它們的舒張期自動除極由Na+內(nèi)流所啟動。慢反響細胞：竇房結(jié)、房室結(jié)細胞膜電位小，除極速率慢，屬“慢反響細胞〞，它們的舒張期自動除極主要由Ca2+內(nèi)流所致。靜息電位心肌細胞膜電位300-70-90mvAPD0相Na+內(nèi)流1相K+外流Cl-內(nèi)流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相Ca2+或Na+內(nèi)流AP動作電位的時相0相〔除極期〕：Na+快速內(nèi)流1相〔快速復(fù)極初期〕：K+短暫外流和CI-內(nèi)流2相〔緩慢復(fù)極期〕：Ca2+及Na+〔少量〕內(nèi)流，同時有少量K+外流和CI-內(nèi)流3相〔快速復(fù)極末期〕：K+外流4相〔靜息期〕：在非自律細胞細胞膜維持在內(nèi)負外正的的極化狀態(tài)，在自律細胞那么由于Na+或Ca2+緩慢內(nèi)流，發(fā)生自發(fā)性舒張期緩慢除極，當(dāng)?shù)竭_閾電位時，將重新激發(fā)動作電位，引起再一次興奮。0-3相合稱為動作電位時程〔actionpotentialduration，APD〕。0相：Na+內(nèi)流，1相：K+外流，Cl-內(nèi)流，2相：Ca+、Na+內(nèi)流；K+外流、Cl-內(nèi)流，3相：K+外流，4相：Na+、Ca+內(nèi)流。600V/s300-100-75-50mv正?？岫《?、膜反響性〔membraneresponsiveness)膜反響性是指心肌細胞在不同電位水平受到刺激時所表現(xiàn)的去極反響，即刺激所激發(fā)的0相上升最大速率〔Vmax〕與膜電位水平之間的關(guān)系。兩者關(guān)系呈倒S狀曲線，即膜反響曲線?？梢?，Vmax與膜電位水平有關(guān)，靜息電位水平的負值越大，0相上升速度愈快，振幅愈大，沖動傳導(dǎo)速度也快。反之，那么傳導(dǎo)速度慢。如圖，奎尼丁可降低膜反響性。膜反響曲線圖三、有效不應(yīng)期

〔EffectiveRefractoryPeriod，ERP〕在復(fù)極過程中，只有當(dāng)膜電位恢復(fù)到-60mv時，細胞才能對刺激發(fā)生可擴布的興奮，引起又一次動作電位。自除極開始到發(fā)生可擴布的興奮這一段時間間隔即為有效不應(yīng)期。其與動作電位相一致。一般用ERP/APD來反映，比值增大意味著不易發(fā)生快速型心律失常。圖12-7第二節(jié)心律失常發(fā)生機制

很多因素可以促使產(chǎn)生心律失常或使心律失常加劇，心肌缺血缺氧，酸中毒，或堿中毒，電解質(zhì)紊亂，內(nèi)源性或外源性兒茶酚胺增多，藥物中毒等。所有的心律失常均是由于沖動形成異常和沖動傳導(dǎo)異常或兩者兼有所引起的。一、心律失常的形成心律失常發(fā)生的原因可歸納為：1、沖動形成的異常2、沖動傳導(dǎo)的異常，3、二者兼有。1、沖動形成異?！?〕異位節(jié)律點自律性增高〔enhancedautomaticity〕正常情況下，竇房結(jié)自律性最高，控制全心的活動。而心房傳導(dǎo)系統(tǒng)、房室結(jié)、浦肯野纖維雖為自律細胞，但自律性較低，它們?yōu)闈撛谄鸩c。如果竇房結(jié)功能降低，或潛在起搏點的自律性增高，均可導(dǎo)致沖動形成異常，出現(xiàn)心律失常。心房肌、心室肌這些非自律細胞，當(dāng)其靜息電位水平負值減小到-60mV以下時，也可出現(xiàn)自律性，引起心律失常。

閾電位最大舒張電位

1.舒張期除極坡度增大(除極速度加快〕2.閾電位下降〔變深〕3.最大舒張電位上升〔變淺〕決定心臟自律性增高的因素圖12-9最大舒張電位和閾電位與自律性的關(guān)系(2).后除極和觸發(fā)活動后除極：是指在一個動作電位中繼0相去極化以后所發(fā)生的去極。其頻率較快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，一旦這種振蕩性去極化引起可擴布的動作電位，那么產(chǎn)生異常沖動發(fā)放，即所謂的觸發(fā)活動。根據(jù)后除極發(fā)生的時間不同，可將其分為:早后除極(earlyafterdepolarization,EAD)遲后除極(delayedafterdepolarization,DAD).早后除極多發(fā)生在AP的2相和3相，主要是Ca2+內(nèi)流增多所致。復(fù)極化時間過長易于發(fā)生EAD，Ca2

+拮抗劑可以通過阻滯鈣通道，抑制Ca2

+內(nèi)流消除早后除極引起的觸發(fā)活動。DAD發(fā)生在完全復(fù)極的4相中，是細胞內(nèi)Ca2+過多而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致。Ca2+拮抗劑和鈉通道阻滯劑可以抑制遲后除極。2.沖動傳導(dǎo)異常—折返形成單純性傳導(dǎo)障礙：沖動傳導(dǎo)異常包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯，如房室結(jié)傳導(dǎo)或房室束支傳導(dǎo)阻滯。由于房室傳導(dǎo)主要由副交感神經(jīng)控制，因此，一些房室傳導(dǎo)阻滯可采用阿托品糾正。折返〔reentry〕：指一個沖動沿著環(huán)行通路傳導(dǎo)返回到其起源的部位，并可再次沖動而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。浦肯耶纖維末梢1.正常沖動傳導(dǎo)2.

單向阻滯和折返形成

折返形成機制圖12AABBCC

圖12-10

圖12-11圖12-13圖12-14圖12-15形成折返的條件：①心肌組織在解剖上存在環(huán)行通路②在環(huán)行通路的某一點上形成單向傳導(dǎo)阻滯，使該方向的傳導(dǎo)中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續(xù)傳導(dǎo)；③回路傳導(dǎo)的時間要足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區(qū)的不應(yīng)期；④鄰近心肌組織ERP長短不一。沖動的折返途徑可能限定在非常小的心肌組織區(qū)域，如房室結(jié)或鄰近心肌，也可發(fā)生在包括心房或心室壁的大局部區(qū)域。單個折返—早搏；連續(xù)折返—心動過速；多個微型折返—顫抖、撲動。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯〔改善傳導(dǎo)〕或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯〔加強傳導(dǎo)抑制〕以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用預(yù)激綜合癥在房室結(jié)附近假設(shè)有異常側(cè)支返回心房，可形成正向或逆向沖動環(huán)行通路，稱為預(yù)激綜合癥〔preexcitationsyndrome),可發(fā)生頑固性陣發(fā)性心動過速，稱WPW綜合癥〔Wolff-Parkinson-White-Syndrome)心房旁路:由普通工作心肌組成的肌束〔Kent束〕連接心房與心室，使心房沖動提前沖動心室的一局部或全部圖12-12WPW中房室折返環(huán)路的形成二抗心律失常藥的作用機制

藥物的抗心律失常作用主要是通過：降低心肌自律性消除折返減少后除極和觸發(fā)活動1.降低自律性奎尼丁抑制快反響細胞4相Na+內(nèi)流，使4相除極減慢而降低自律性。維拉帕米抑制慢反響細胞4相Ca2+內(nèi)流，而使4相除極減慢，自律性降低。苯妥英鈉促進K+外流而增大最大舒張電位，使MDP與閾電位的距離加大而降低自律性。⑴增強膜反響性，改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，可停止折返沖動。如苯妥英鈉、利多卡因可促進K+外流增加最大靜息電位，使0相除極和傳導(dǎo)速率加快，消除單向阻滯。2.消除折返1.苯妥英鈉改善傳導(dǎo)

抗心律失常藥消除折返原理示意圖1AABCC⑵減弱膜反響性，減慢傳導(dǎo)，使單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯，亦可終止折返沖動。如奎尼丁可抑制Na+內(nèi)流，使0相除極和傳導(dǎo)速率減慢，單向阻滯變雙向阻滯，消除折返?？剐穆墒СＫ幭鄯翟硎疽鈭D12AABBCC苯妥英鈉改善傳導(dǎo)奎尼丁抑制傳導(dǎo)〔3〕改變ERP及APD而減少折返

奎尼丁，普魯卡因胺，胺碘酮能抑制Na+通道，延長ERP。利多卡因，苯妥英鈉能同時縮短APD和ERP，但縮短APD的程度大于縮短ERP的程度，使ERP/APD增大，即相對延長ERP而取消折返。使鄰近細胞不均一的ERP趨向均一的藥物也可阻滯折返的發(fā)生。

ERP和APD與折返的關(guān)系3.減少后除極和觸發(fā)活動鈣拮抗藥阻斷Ca2+內(nèi)流，減少后除極，鈣拮抗藥與鈉通道阻滯藥分別降低細胞內(nèi)Na＋和Ca2+內(nèi)流，減少觸發(fā)活動。三、抗心律失常藥的分類I類：Na+通道阻滯藥Ia類：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因胺等Ib類：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉Ic類：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮II類：β

腎上腺素受體阻斷藥，普奈洛爾等III類：選擇性延長APD的藥：胺碘酮IV類：Ca2+通道阻滯藥，維拉帕米等小結(jié)本節(jié)主要給大家講解了動作電位的5個時相及形成的離子根底，同時介紹了膜反響性和ERP和APD。本節(jié)的重點是心律失常的形成和抗心律失常藥的作用機制。思考題

1.簡述心律失常的形成原因。

2.簡述抗心律失常藥的作用機制。

3.簡述抗心律失常藥的分類及各類

的代表藥物。第3節(jié)常用抗心律失常藥Ia類：奎尼丁(quinidine)藥理作用1、降低自律性：由于阻斷鈉通道，減慢Na+內(nèi)流和抑制K+外流，降低4相除極斜度，從而降低心房、心室和浦氏纖維的自律性。2、減慢傳導(dǎo)速度：能降低心房、心室、浦肯野纖維等的0相上升最大速率和膜反響性，因而減慢傳導(dǎo)速率。使在病理情況下的單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，從而取消折返。3、延長不應(yīng)期：延長心房、心室、浦氏纖維的ERP和APD，其中對ERP的延長更為明顯，因而可取消折返。4、對植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響：有明顯的抗膽堿作用，阻抑迷走神經(jīng)的效應(yīng)。同時還有阻斷α受體的作用使血管舒張，血壓下降?？岫π氖壹幼麟娢?、單極電圖〔中〕及ERP、APD影響的模式圖——為正常情況------為給奎尼丁后情況奎尼丁的臨床應(yīng)用特點：廣譜、作用迅速、療效顯著，但平安范圍小、不良反響多，限制了其應(yīng)用。臨床應(yīng)用：轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防心房顫抖和撲動轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動過速治療頻發(fā)室上性和室性早搏奎尼丁的不良反響胃腸道:惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲金雞納反響：胃腸道反響+CNS病癥(耳鳴、視聽力障礙、暈厥、譫妄等〕過敏反響：血管神經(jīng)性水腫、血小板等心血管反響：低血壓、心衰、心律失常等奎尼丁暈厥或猝死：偶見，嚴(yán)重；病人出現(xiàn)意識喪失、四肢抽搐、呼吸停止、嚴(yán)重心律失常甚至死亡奎尼丁暈厥的處理立即行心肺復(fù)蘇：人工呼吸、胸外心臟按摩、電除顫等。靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品：使心率增快>110bpm補充碳酸氫鈉或乳酸鈉，促進K+進入細胞靜脈補鉀及補鎂：使復(fù)極趨于一致奎尼丁的應(yīng)用本卷須知收縮壓明顯下降〔12kPa〕、心率減慢〔60bpm〕、QRS時限延長25%—50%，均宜停藥觀察。用本藥復(fù)律時病人必須住院。心衰、血壓過低、嚴(yán)重竇房結(jié)病變、高度房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯和妊娠患者禁用藥物相互作用：與藥酶誘導(dǎo)劑合用時可加速其代謝；與地高辛合用時應(yīng)減少地高辛的用量；與普萘洛爾、維拉帕米、西米替丁合用時應(yīng)減少本藥的用量。Ib類：利多卡因、苯妥因鈉、美西律輕度降低0相上升最大速率，略能減慢傳導(dǎo)速度；在特定條件下且能促進傳導(dǎo)。抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性。促進K+外流，縮短復(fù)極過程，且以縮短APD更為顯著。利多卡因(lidocaine)藥理作用降低自律性：蒲氏纖維減慢或加速傳導(dǎo)治療量:細胞外高K+→↓傳導(dǎo)細胞外低K+/損傷→↑傳導(dǎo)心梗缺血→↓傳導(dǎo)高濃度:↓傳導(dǎo)相對延長ERP：⑴↑K+外流→復(fù)極加快--APD↓；⑵↓2相少量Na+內(nèi)流→2相平臺期縮短--ERP↓ERP/APD比值↑〔相對延長〕消除折返臨床應(yīng)用:窄譜，用于室性心律失常，如急性心梗患者的室早搏、室速及室顫，可作為首選藥；此外對各種器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常均可使用。不良反響:發(fā)生率為6%，多在靜注時發(fā)生，主要有神經(jīng)系統(tǒng)病癥。苯妥因鈉(phenytoin),商品名為大侖丁(dilantin)藥理作用與利多卡因相似，且可直接抑制洋地黃中毒所致的觸發(fā)活動，促進房室結(jié)傳導(dǎo)，并與洋地黃競爭Na+-K+-ATP酶。主要用于室性心律失常，尤其是洋地黃中毒所致的更為有效〔首選藥〕；對其它原因引發(fā)的室性心律失常也有效。不良反響：靜脈注射太快可致呼吸、心臟抑制，以及室顫、低血壓等。Ic類：氟卡尼(flecainide)

普羅帕酮(propafenone，商品名為心律平)重度阻滯Na+通道，能明顯降低0相上升最大速率而減慢傳導(dǎo)速度。抑制4相Na+內(nèi)流而降低自律性廣譜，對室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主張作為二線抗心律失常藥使用。II類藥——腎上腺素受體阻斷藥：普奈洛爾(propranolol,心得安)和美托洛爾〔metoprolol〕藥理作用〔阻斷β1受體、Na+通道；〕降低自律性：竇房結(jié)、房室結(jié)減慢傳導(dǎo)速度：較大劑量有膜穩(wěn)定作用，減慢0相上升最大速率。對房室結(jié)ERP有明顯延長作用臨床應(yīng)用室上性心律失常：包括房顫、房撲及陣發(fā)性室上速〔此時常與強心苷合用〕；也用于由焦慮或甲亢等引發(fā)的竇速〔首選〕。室性心律失常：對運動或情緒沖動引發(fā)的效果良好；預(yù)防心梗所致室性心律失常，死亡率↓25%Ⅲ類——延長APD的藥物：胺碘酮(amiodarone,乙胺碘呋酮)藥理作用：阻滯Na+、Ca2+、K+通道，阻斷和受體作用。降低自律性：竇房結(jié)、蒲氏纖維；阻滯Na+、Ca2+通道，阻斷

受體。減慢傳導(dǎo)速度：蒲氏纖維、房室結(jié)；阻滯Na+、Ca2+通道。顯著延長APD、ERP：心房肌、心室肌、蒲氏纖維；阻滯K+及失活態(tài)Na+通道。

胺碘酮的臨床應(yīng)用廣譜、作用強，可用于室上性及室性心律失常陣發(fā)性心房撲動、心房顫抖、室上速：轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律室性心律失常：早搏、室速胺碘酮的不良反響甲狀腺功能亢進或低下角膜黃色微粒沉淀肺間質(zhì)纖維化：0.5-1.5%,預(yù)后嚴(yán)重。皮膚對光敏感心律失常：竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等。IV類藥—Ca2+拮抗藥〔維拉帕米，verapamil)抗心律失常作用降低自律性、減少后除極及觸發(fā)活動：竇房結(jié)、房室結(jié)減慢傳導(dǎo)：竇房結(jié)、房室結(jié)延長有效不應(yīng)期臨床應(yīng)用對陣發(fā)性室上速效好而快〔首選藥〕對房撲和房顫可減慢心室率對大局部室性心律失常無效其他類抗心律失常藥——腺苷藥理作用：降低自律性：與其受體A結(jié)合后激活與G蛋白偶聯(lián)的鉀通道，促進鉀外流，超極化——心房，竇房結(jié)，房室結(jié)減慢傳導(dǎo)